本发明提出了以工业纯2，6，6-三甲基-环己-2-烯-1，4-二酮(4-羰基-异佛尔酮，KIP)制备酯化苯并二氢吡喃化合物的方法，其中酯化中间体不经进一步纯化直接反应得到所需的苯并二氢吡喃化合物。

在这一类化合物中最重要的化合物是维生素E，其商品常采取酯的形式。总之，苯并二氢吡喃化合物被用作重要的药物、动物饲料添加剂和抗氧剂。
以下是制备维生素E乙酸酯的反应；反应表明2，3，5-三甲基对二苯酚二酯是苯并二氢吡喃化合物生产中有价值的中间体。
采用已知方法，如氧气氧化β-异佛尔酮然后蒸馏(US-A 5 874 632)，由此可制备用于三甲基对苯二酚二酯合成的前体KIP。
依赖于所采用的提纯方法，在工业纯产品中存在不等量的次生产物。除少量α-异佛尔酮外，主要为4-羟基-异佛尔酮(HIP)和lanierone。HIP和lanierone在酰化芳构化反应中不是惰性的，而是生成次生产物。因此在TMHQ DA的合成条件下产生多种酰化的芳香族化合物。在该反应条件下的主产物已被确定为2，3，5-三甲基苯酚酯。以下反应式描述了次生产物的形成：羟基-异佛尔酮                2，3，5-三甲基苯酚乙酸酯(HIP)                             (TMP-Ac)β-异佛尔酮氧化的另一种次生产物lanierone只能通过昂贵的蒸馏操作或碱性反应性萃取从KIP中除去，它在芳构化反应条件下反应生成由3，4，5-三甲基邻二苯酚二酯(3，4，5-TMPC二酯)和3，4，6-三甲基邻二苯酚二酯(3，4，6-TMPC二酯)组成的混合物，其中3，4，5-异构体为反应主产物。以下反应式表示在酸催化剂(均相或多相)存在下lanierone与酰化试剂的芳构化反应，其使用与乙酸酐的反应作为例子：1-羟基-3，5，5-三甲基-                     3，4，5-三甲基邻苯二酚     3，4，6-三甲基邻苯二酚3，5-环己二烯-2-酮                         二乙酸酯                   二乙酸酯(lanierone)
在适当催化剂存在下，当对不含任何lanierone的KIP进行芳构化时，除TMHQ二酯外，仅有3，4，5-TMPC二酯作为次生产物生成。
总之，当采用工业级KIP(由β-异佛尔酮或直接由α-异佛尔酮氧化制得)作为反应物合成三甲基对苯二酚酯时，除所需产物外，如上所述所得的反应产物含有多种酚或邻二苯酚的酯。采用这种反应粗产物与异植醇缩合不可能用于合成纯品维生素E的酯。在常规缩合反应条件下所述次生产物并非惰性，而且还可与异植醇反应脱水。按此方法制备的维生素E的酯含有多种次生产物，这些杂质需用昂贵的方法方能得以分离。根据这一情况，在三甲基对苯二酚二酯步骤中分离次生产物是有利的。此前仅采用昂贵的化工操作方能完成次生产物(TMPC酯和TMP酯)的分离，其缺点在以下进行详述。
在酸催化剂和酰化试剂如羧酸酐或酰卤存在下从酮式异佛尔酮(4-羰基-异佛尔酮＝KIP)制备2，3，5-三甲基对苯二酚二酯(TMHQ二酯)是现有技术已知的(如DE-A 2 149 159、EP 808 815 A2、EP 0 850 910A1、EP 0 916 642 A1)。在酸性催化剂或几种强酸的混合物存在下，于适当条件下KIP和酰化试剂反应总能得到TMHQ二酯。先加入催化剂和酰化试剂，然后在中等温度下加入KIP对反应有利。反应完成后得到相应的三甲基对苯二酚二酯、上述基本为芳香化合物的次生产物、过量酰化试剂、催化剂和羧酸的混合物，必须对其进行适当后处理以纯化TMHQ二酯。
通常情况下不添加其它溶剂进行反应，但使用乙酸酐和乙酸的混合物(此情况下乙酸酐为酰化试剂)。在此情况下，通常以过量的量使用的乙酸酐作为一种反应性溶剂。
采用多种方法从反应液中提纯并除去次生产物。
DE-A-2 149 159公开了一种方法，其中采用苯萃取反应溶液，经然后乙醚稀释，以便从已烷中结晶得到产物，此方法中产物存在明显损失。这种方法添加至少3种其它溶剂，而且必须采用附加步骤将它们回收。
在将强酸性催化剂中和后，通过添加水或水与溶剂、优选羧酸的混合物将所需TMHQ二酯从反应溶液中沉淀出来也是已知的(EP-A 808 815)。经过这种操作后，反复使用催化剂是成本高的或不可能的。而且由于在这些条件下发生水解，使得未消耗的酰化试剂的回收或循环变得不可能。在任选发生的二酯水解中生成TMHQ，由于它与2，3，5-三甲基对苯二酚二乙酸酯(TMHQ DA)等价，所以可与异植醇缩合制备维生素E的乙酸酯。但当使用TMHQ替代TMHQ DA时，维生素E乙酸酯(主要因贮存稳定维生素E采用这种商品形式)的酰基必须在随后的步骤中引入。因此，TMHQ DA从水性介质中提纯是不理想的而且也不具备经济性。

本发明的目的是简化上述成本高的方法，并因而寻找到一种经济可行的方法。
特别地，本发明的目的是寻找一种方法，其中TMHQ二酯可由工业级KIP制得，并且不用进一步处理方法如纯化或干燥提纯TMHQ二酯，使得适用于苯并二氢吡喃化合物的合成。
本发明提出了一种制备酯化苯并二氢吡喃化合物的方法，其中1.1将工业纯酮式异佛尔酮(KIP)在质子酸存在下与酰化试剂反应制备三甲基对苯二酚酯(TMHQ酯)，然后1.2在卤化锌和产生质子的酸存在下使所述酯与烯丙醇衍生物或烯丙醇反应，其特征在于：1.2.1将反应步骤1.1中制得的溶液冷却至5至40℃之间，
1.2.2结晶出的产物被分离并洗涤，1.2.3将分离和任选洗涤步骤所得的滤液作为溶剂用于下一次的根据反应步骤1.1的反应混合物中，1.2.4任选洗涤的产物未经干燥用于根据1.2的反应中，1.2.5任选地在进一步酰化后提纯所需产物。
反应完成后，在冷却反应溶液的过程中一些TMHQ二酯从KIP和酰化剂反应溶液中析出结晶，其纯度高并且不需添加辅助性物质。
适用的酰化试剂为羧酸酐，其中优选含2至5个碳原子的羧酸酐，特别是乙酸酐。
适用的催化剂为强酸性无机或有机酸、或其混合物。它们在多相(如沸石、Nafions、或强酸性离子交换剂)或均相(如磺酸、硼酸/草酸或发烟硫酸)形式下均有活性。催化剂的选择并不是一个重要指标，但方法的经济性大大依赖于所达到的选择性。不溶性催化剂应易于分离，而可溶性催化剂的类型和用量应完全溶于反应溶液中，此时反应溶液的温度是产物分离的温度。
适于用作本发明方法原料的KIP为工业级，其中含有杂质lanierone和HIP。它们的浓度对反应效果并不重要，但因经济原因其上限应不大于5至10wt％，因为KIP的次生产物消耗酰化试剂从而使产率下降。
优选反应温度主要依赖于所选催化剂，可处于25至150℃或更高的温度范围内。酰化试剂优选采用化学计量量的，即每摩尔KIP使用2摩尔，但也可使用较少或较多用量。因为反应物中未反应的部分以未变的形式几乎完全回到操作中，过少或过多对反应方法并不至关重要。
当使用多相催化剂时，在反应完全后将其分离。其它步骤与采用均相催化剂一样。
将包含TMHQ二酯、羧酸、未反应反应物、上述次生产物和任选的催化剂的所得反应溶液冷却至5至40℃，优选为10至30℃。此温度范围内TMHQ二酯可溶于反应溶液中，仅有少部分产物结晶。固体分离后，在过滤温度下所得滤液是TMHQ二酯在反应生成的羧酸中的饱和溶液。它还含有未反应反应物、次生产物和任选的催化剂。这种滤液被用作下一次反应混合物，优选作为溶剂或反应的一部分。此时KIP和酰化试剂优选以摩尔比1∶2使用。
反应完成后，新生成的羧酸或其一部分被蒸除。所蒸除的量优选使滤液体积保持恒定。在反应溶液冷却的过程中，TMHQ二酯结晶出来。将其分离并用所蒸出的羧酸或是TMHQ二酯在羧酸中的饱和溶液洗涤。
洗涤液体的用量应使粘附晶体的所有反应溶液被置换，并依赖于过滤系统的效率。所得滤液被循环使用。
任选地，在TMHQ二酯从滤液中结晶和分离后，羧酸也可被蒸除。
本方法优选重复几次。在每次循环中，回收溶液中的次生产物浓度升高。为避免次生产物的富集使得它们与TMHQ二酯一同结晶或被包涵于晶体中，反回到循环中的次生产物的浓度必须低于某最大值。以滤液中两种邻苯二酚二酯计，这一数值约为20wt％。将一些滤液从循环中除去可达到这一目的。其数量应使得溶解在其中的次生产物量与循环中新生成的次生产物量相同。一旦一些滤液不再循环使用，酰化试剂以及任选的催化剂比例必须作补偿。降低羧酸的蒸除量，使得循环中滤液量保持恒定。
这一方法可连续或分批或两者结合进行操作。
此方法所得滤饼可不经进一步处理如重结晶、水解或干燥等，而用于苯并二氢吡喃衍生物、尤其是维生素E乙酸酯的合成。
滤饼优选包含或者由相应于酰化试剂的羧酸、该羧酸TMHQ二酯、邻苯二酚二酯异构体的混合物以及以三甲基酚酯、催化剂和所用酰化试剂构成的混合物组成。羧酸的比例可大于50％而不导致任何负作用，因为在苯并二氢吡喃衍生物、特别是α-维生素E的酯的合成中，有可能使用在步骤1.1中作为次生产物生成的羧酸作为辅助溶剂。而且蒸馏滤液所得的羧酸也可用于此。
当使用乙酸酐时，按上述方法所得的滤饼主要含TMHQ DA和乙酸，其可不经任何进一步预处理而用于随后的缩合反应中。通常先加入这种含醋酸的TMHQ DA并将固体悬浮或溶于适当溶剂中。然后加入卤化锌和相应的，优选为水性的质子酸作为催化剂组分。
如果布朗斯特酸不以含水性形式存在，则必须将更多水加到初始引入的混合物中。添加组分的顺序并不致关重要，可以进行变动。
特别地，根据本发明制备通式(I)α-生育酚的酯、其衍生物或类似物。
在此方法中，对苯二酚单酯或双酯、特别是符合通式(II)的双酯
其中，R1、R2为枝链或直链饱和或不饱和C1-C5烷基，特别为乙基，R3、R4、R5为H或C1-C3烷基，特别是甲基，可以相同或不同，与通式(III)的烯丙醇衍生物其中，n为0至5的整数，L代表羟基、卤素、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，或与通式(IV)的烯丙醇在卤化锌和质子酸存在下于25至100℃下反应，其中，n代表上述相同的数字，L代表羟基、卤素或乙酰氧基。
优选通过一适当的计量装置将异植醇加到混合物中。存在于反应混合物中的水以及作为一反应物存在于反应混合物中并在二酯缩合中生成的乙酸保留在反应混合物中并且不被除去。反应发生后，初始组分TMHQDA和异植醇几乎完全被转化，而催化剂系统不被消耗，或仅极少量被消耗。按此方式所制得的苯并二氢吡喃衍生物、特别是非酯化的维生素E，在反应后采用已知方法任选地转化成所需的酯类产品，特别是维生素E乙酸酯。此时，例如可在缩合反应后采用乙酸酐和适当催化剂直接酯化混合物，或首先将酸性催化剂萃取出来然后再将产品酯化。
尽管存在事实上可促进皂化的水和酸性介质，在缩合过程中除未酯化维生素E之外，可直接以高产率得到所需酯(维生素E乙酸酯)。以TMHQDA计，经证明将反应混合物中水浓度调至10-2至200mol％是特别有利的。可通过添加含水质子酸或直接向反应混合物中加入水进行这种调整。当使用卤化锌时，使用相应氢卤酸是一种可能的方法。采用氯化锌/HCl或溴化锌/HBr混合物催化反应有利；但使用混合催化剂系统，如ZnBr2/HCl也是适用的。以下方式也是适用的，质子酸(布朗斯特酸)：硫酸，硫酸/不同SO3浓度的SO3混合物，H0≤-11.9的相应超强酸，如三氟甲磺酸、卤代磺酸、全卤代磺酸、硼酸/硫酸混合物，以及含二-(三氟甲磺酰)胺或通式Me[N(SO3CF3)2]n胺的相应金属盐的催化剂，其中Me代表金属，n与相应金属的价数相等。其它适用的质子酸特别是硼酸和草酸的混合物，其摩尔比为1∶1至1∶5，特别是1∶2。以所用TMHQ DA计，质子酸浓度在10-2至100mol％之间，而路易斯酸的浓度在10至100mol％之间。较大量的催化剂对反应的进行也是适宜的，但增加催化剂用量并不能进一步改进反应的经济性。
虽然对溶剂的使用量没有特别的限制，以所用TMHQ DA计，溶剂的优选用量为0.05至100g/g TMHQ DA，其中0.1至10g/g TMHQ DA特别优选。反应适用的溶剂为EP-A-0 924 208中已知的碳酸酯，包括碳酸酯，例如碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，碳酸二丙酯，碳酸甲基乙基酯，碳酸乙二酯和碳酸丙二酯，或碳酸的酯，例如乙酸正丙酯，
乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，乙酸特丁酯，乙酸正戊酯，乙酸异戊酯[CH3COOCH2CH2CH(CH3)2]，乙酸仲戊酯[CH3COOCH(CH3)CH2CH2CH3]，乙酸叔戊酯[CH3COOC(CH3)2CH2CH3]，2，2-二甲基丙基乙酸酯[CH3COOCH2C(CH3)3]，2-甲基丁基乙酸酯[CH3COOCH2CH(CH3)CH2CH3]，丙酸甲酯，丙酸正丁酯，丁酸乙酯，丁酸异丙酯，异丁酸甲酯，异丁酸乙酯，异丁酸异丁酯，戊酸甲酯，戊酸乙酯，异戊酸甲酯，异戊酸乙酯，其中乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，乙酸正丁酯，乙酸异丁酯，丙酸正丁酯，丁酸乙酯，丁酸异丙酯，异丁酸甲酯，异丁酸乙酯和戊酸甲酯特别优选；或非极性溶剂，例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，轻石油，石油醚，环已烷，苯，甲苯和二甲苯；或脂肪醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，特丁醇，正戊醇(1-戊醇)，2-戊醇(1-甲基-1-丁醇)，3-戊醇(1-乙基-1-丙醇)，异戊醇(3-甲基-1-丁醇)，特戊醇(1，1-二甲基-1-丙醇)，2，2-二甲基-1-丙醇，1，2-二甲基-1-丙醇，2-甲基-1-丁醇，3-甲基-2-丁醇。
特别优选为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、特丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、异戊醇和特戊醇、以及上述溶剂的混合物。在混合物中，其中一种溶剂作为辅助溶剂。
已发现使用环状碳酸酯对反应选择性特别有用，所述酯例如是碳酸乙二酯或丙二酯，乙酸的开链酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯。
本发明制备TMHQ DA中所用的酰化试剂相应的羧酸，最简单情况下为乙酸(使用乙酸酐与KIP反应)，可作为辅助溶剂使用。
反应可连续或分批进行。
使用含乙酸和次生产物的TMHQ DA大大简化了常规操作模式。含在反应物中的乙酸也可在乙酰化生成维生素乙酸酯时生成，因此，此时必须将其从产物中除去。这具体地意味着，通过简化最终反应物生产的化工流程可大大简化维生素E乙酸酯的合成，包括由KIP制备工业中间体TMHQ DA。
以下用实施例解释本发明方法，但实施例不起任何界定作用。

实施例1将1升上一次反应所得的滤液置于2升带搅拌的烧瓶中。滤液含：TMHQ二乙酸酯                      32.6％3，4，5-TMPC二乙酸酯              16.9％3，4，6-TMPC二乙酸酯              1.9％2，3，5-三甲基苯酚乙酸酯          1.3％三氟甲磺酸                        0.9％乙酸                              37.7％乙酸酐                            8.4％加入215g乙酸酐和450mg三氟甲磺酸。在50至55℃下将156.2g纯度为97.3％的KIP在20分钟内加入到反应中。继续将温度保持在此范围内2小时。将棕色反应液转移至蒸馏装置中，然后在35mbar下蒸去110g乙酸。残余溶液冷却至20℃，此间产物结晶析出。结晶发生后，将悬浮液搅拌1小时，然后抽滤分离晶体。挤压晶体并用90g TMHQ二乙酸酯在乙酸中饱和溶液洗涤。除去55g滤液，其余用于下一次实验。
滤饼重301g，其组成如下：TMHQ二乙酸酯                  77.2％乙酸                          22.4％乙酸酐                        0.07％3，4，5-TMPC二乙酸酯          0.18％3，4，6-TMPC二乙酸酯          0.02％2，3，5-三甲基苯酚乙酸酯      0.01％三氟甲磺酸                    0.01％扣除洗涤操作中添加的TMHQ二乙酸酯后，纯产率为87％。不经任何处理滤饼可在制取维生素E乙酸酯的反应中。
实施例2将实施例1中所得的含乙酸的TMHQ DA与异植醇反应制备维生素E的乙酸酯，其中TMHQ DA中含所述邻苯二酚二酯和苯酚酯。
将77.6g实施例1中的TMHQ DA滤饼(含59.5g＝250mmol TMHQDA、17.7g乙酸+次生产物)悬浮于90ml甲苯中。向此悬浮液中加入40mo1％ZnBr2和18mol％的浓氢溴酸。将反应混合物加热至60℃，然后通过适当的泵在4小时内加入105mol％异植醇。加完后继续搅拌2小时。中止反应，将反应混合物冷至室温，此时反应混合物分为两相。分出主要含催化剂、水和乙酸的下层，上层含维生素E和维生素E乙酸酯，其比例为34∶66(含量用HPLC测定)。将有机相加热至40℃并将130mol％的乙酸酐(以维生素E浓度计)加至溶液中，将游离维生素E转化成维生素E乙酸酯。
反应2小时后将反应混合物冷至室温。将200ml甲苯加到所得反应溶液中，溶液用水(2×30m1)和30m1饱和NaHCO3洗涤。分出有机相，用硫酸镁干燥，滤去硫酸盐后用旋转蒸发器除去溶剂。以TMHQ DA计，HPLC定量分析表明维生素E乙酸酯的产率为95.6％(以异植醇计产率为91.0％)。