1,3-二氧代茚衍生物、其药学上可接受的盐或光学异构体,其制备方法以及包含其作为抗病毒活性成分的药物组合物 |
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| 申请号 | CN201280029665.4 | 申请日 | 2012-06-18 | 公开(公告)号 | CN103748060B | 公开(公告)日 | 2016-04-13 |
| 申请人 | 韩国化学研究院; 鲁汶大学研究开发部; | 发明人 | 郑永植; 李钟娇; 崔日瑛; 金海洙; 金珌虎; 韩水逢; 奈茨·约翰; 蒂博·昂德里克·杨; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开一种1，3-二 氧 代茚衍 生物 、其药学上可接受的盐或对映体，其制备方法以及包含其作为活性成分用于 预防 或 治疗 病毒性 疾病 的药物组合物。所述1，3-二氧代茚衍生物具有优异的对抗包括柯萨奇病毒、肠病毒、 艾 柯病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒的小核糖核酸病毒的抑制活性，以及表现出低细胞毒性，这使得它们可以用作用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物的活性成分，所述病毒性疾病包括脊髓灰质炎、麻痹、急性出血性结膜炎、病毒性脑膜炎、手足口病、 水 疱病、甲型 肝炎 、肌炎、心肌炎、胰腺炎、糖尿病、流行性肌痛、脑炎、流感、疱疹性咽峡炎、 口 蹄 疫 、哮喘、慢性阻塞性 肺 病、肺炎、鼻窦炎或中 耳 炎。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种式1的化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体： |
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| 说明书全文 | 1,3-二氧代茚衍生物、其药学上可接受的盐或光学异构体,其制备方法以及包含其作为抗病毒活性成分的药物组 合物 技术领域[0002] 小核糖核酸病毒(picornavirus)是具有7.2-8.5Kb长的RNA基因组的未包被的正单链RNA病毒。这些病毒非常小且形状为球形，尺寸为约22～30nm，很久以前被首次鉴别。肠病毒为属于小核糖核酸病毒科的病毒，其包括鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒(coxsackievirus)A、柯萨奇病毒(coxsackievirus)B和艾柯病毒(echovirus)以及甲型肝炎病毒。 [0003] 小核糖核酸病毒引起的疾病是各种各样的，其范围从呼吸系统疾病到消化系统疾病，到循环系统疾病，以及到皮肤病，其例子包括脊髓灰质炎、麻痹、急性出血性结膜炎、病毒性脑膜炎、手足口病、水疱病、甲型肝炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、糖尿病、流行性肌痛、脑炎、流感、疱疹性咽峡炎和口蹄疫。然而，并没有用于治愈这些疾病的治疗方法。大多数在研究的药物为脱壳抑制剂(uncoating inhibitor)。属于小核糖核酸病毒科的病毒引起包括上述呼吸系统疾病的各种疾病，其引发卫生、社会和经济问题。小核糖核酸病毒为水传播疾病的主要病原体。RNA病毒非常稳定且难以被杀灭，其不断地导致相关的疾病。 [0004] 最近，人鼻病毒(hRV)已经与大多数哮喘发作相关联，已知其甚至存在于许多稳定的哮喘病人的支气管组织中。分别来自哮喘和非哮喘病人的支气管粘膜活检样本的比较显示，相比非哮喘病人，哮喘病人的下呼吸道中的人鼻病毒的检出频率明显更高。还有报道称人鼻病毒的存在和哮喘的临床严重程度有相关性。此外，鼻病毒引起慢性阻塞性肺病、肺炎、鼻窦炎、中耳炎和哮喘。 [0005] 鼻病毒是普通感冒的主要原因，而肠病毒诱导的疾病包括脑膜炎、呼吸道感染等。提供对抗脊髓灰质炎病毒的疫苗接种的广泛努力显著降低了 全球范围脊髓灰质炎的发生，但是在尼日尔、尼日利亚、埃及、印度、巴基斯坦和阿富汗还有病例的报道。甲型肝炎病毒现在能够控制到某种程度是归功于甲型肝炎病毒疫苗。然而，到现在为止还没有开发出用于柯萨奇病毒、艾柯病毒或鼻病毒的疫苗。 [0006] 特别是柯萨奇病毒B是心肌炎的主要原因，在严重的情况下，其可以发展成特发性扩张型心肌病，需要心脏移植。 [0007] 恩韦肟(Enviroxime)衍生物被认为是具有广泛抗肠病毒和抗鼻病毒活性的最有希望的候选物。恩韦肟通过结合到病毒复制中形成RNA中间体所需的病毒蛋白3A干扰正链RNA的合成(Heinz B A and Vance L M:J Virol,1995,69(7),4189-97)。然而在临床研究中，观察到化合物的治疗效果不明显或很小，并同时发现药代动力学差和不需要的副作用(Miller FD et al.:Antimicrob Agents Chemother,1985,27(1),102-6)。 [0008] 基于病毒蛋白酶2C的精细结构和功能的知识，已经开发了蛋白酶抑制剂AG7088。在纳摩尔浓度范围的细胞培养物中，AG 7088具有抗48种鼻病毒类型和柯萨奇病毒A21、B3，肠病毒70和艾柯病毒11的效果(Pattick A K et al.:Antimicrobila Agents Chemother,1999,43(10),2444-50). [0009] 由于阐明了病毒衣壳的分子结构，有目的用于衣壳阻断剂的设计的先决条件，即“WIN物质(substance)”已经得到(Diana G D:Curr Med Chem2003,2,1-12)。它们抑制鼻病毒和肠病毒的吸附和/或脱壳。一些WIN物质仅具有对抗小核糖核酸病毒的个别属或病毒类型的高特异性效果。其它衍生物抑制鼻病毒和肠病毒的复制。例如，阿立酮(Arildone)、二噁沙利(disoxaril)和吡罗达韦(pirodavir)属于WIN物质。这些化合物在细胞培养物中显示出非常好的抗病毒效果。然而，溶解性差(阿立酮)、低生物利用度(阿立酮和二噁沙利)、快速代谢和排泄(二噁沙利和WIN 54954)以及副作用，如皮疹(WIN 54954)使其不可能临床应用。 [0010] 一种WIN物质，普来可那利(Pleconaril)，具有非常好的口服生物利用度，在其结合至病毒衣壳中的疏水口袋后，其抑制鼻病毒、艾柯病毒和柯萨奇病毒的侵入(Pevear D C et al.:Antimicrob Agents Chemother 1999,43(9),2109-15；McKinlay M A et al.:Annu Rev Microbiol 1992,46,635-54)。因此，普来可那利对抗广谱病毒性疾病是可能有效的，所述病毒性疾病的范围从普通感冒至病毒性脑膜炎或心肌炎。观察到对鼻病毒、肠病毒71 和柯萨奇病毒B3的抗性(Ledford R M et al.:J Virol 2004,78(7),3663-74；Groarke J M et al.:J Infect Dis 1999,179(6),1538-41)。然而，证明的治疗效果不足以用于将普来可那利(Picovir，Viropharma，美国)在美国注册为用于治疗鼻病毒感染的药物。2002年3月，食品和药物管理局(FDA)拒绝了相应的申请，因为治疗成功率太低且观察到副作用。 [0011] 当采用鼻病毒进行体外和体内评价时，发现BTA-798具有比普来可那利更高的抗病毒活性，其现在正处于临床试验中(Ryan,J.et al.Antiviral Res[18th Intl Conf Antiviral Res(April 11-14,Barcelona)2005]2005,65(3):Abst LB-11)。 [0012] 然而，到目前为止，还没有开发出获准用于治疗肠病毒或鼻病毒的抗病毒药物。 [0013] 集中和深入地研究对抗包括柯萨奇病毒、肠病毒、艾柯病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒的小核糖核酸病毒的有效病毒抑制剂，最终发现了表现出对抗包括柯萨奇病毒、肠病毒、艾柯病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒的小核糖核酸病毒的高抑制活性的新型1,3-二氧代茚衍生物，从而形成了本发明。 [0014] 技术问题 [0015] 因此，本发明的目的是提供1,3-二氧代茚衍生物或其药学上可接受的盐。 [0016] 本发明的另一目的是提供1,3-二氧代茚衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。 [0017] 本发明的再一目的是提供包括1,3-二氧代茚衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物。 [0018] 技术方案 [0019] 根据其一方面，本发明提供由以下化学式1表示的1,3-二氧代茚衍生物、其药学上可接受的盐或对映体： [0020] [化学式1] [0021] [0022] (其中，1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 [0023] A、A、A、A、D、D、D、D、Z、Z、Z、X、Y、E和G分别在申请文件的以下说明中定义。) [0024] 根据其另一方面，本发明提供一种1,3-二氧代茚衍生物、其药学上可接受的盐或对映体的制备方法。 [0025] 根据其再一方面，本发明提供一种包括1,3-二氧代茚衍生物、其药学上可接受的盐或对映体作为活性成分的用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物。 [0026] 有益效果 [0027] 化学式1的1,3-二氧代茚衍生物具有优异的对抗包括柯萨奇病毒、肠病毒、艾柯病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒在内的小核糖核酸病毒的抑制活性，以及表现出低细胞毒性，可以用作用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物的活性成分，所述病毒性疾病包括脊髓灰质炎、麻痹、急性出血性结膜炎、病毒性脑膜炎、手足口病、水疱病、甲型肝炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、糖尿病、流行性肌痛、脑炎、流感、疱疹性咽峡炎、口蹄疫、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺炎、鼻窦炎或中耳炎。 [0028] 最佳实施方案 [0029] 以下对本发明进行详细说明。 [0030] 根据本发明的一个方面，本发明提供一种式1所示的1,3-二氧代茚衍生物、其药学上可接受的盐或其光学异构体。 [0031] [式1] [0032] [0033] 其中，A1、A2、A3和A4独立地或任选地为选自由-H、卤素、-OH、-CN、-N3、C1～C10烷氧基、C1～C10直链或支链烷基、C6～C12芳基、-O(C＝O)R1、-(C＝O)R1、-(C＝O)OR1、-O(C＝O)OR1、-O(C＝O)NR1R2、-NO2、-NR1R2、-NR1(C＝O)R2、-NR1(C＝S)R2、-NR1(C＝O)OR2、-NR1(C＝O)-NR2R3及-NR1(C＝S)-NR2R3组成的组中的任一个，或者A1、A2、A3和A4中的两个或更多个相邻的取代基可一起形成环，其中由D1、D2、D3和D4中的两个或更多个相邻的取代基形成的环可包括一个或多个杂原子，所述杂原子为N、O或S； [0034] G为-H、卤素、-OH、-CN、-N3、C1～C10烷氧基、-O(C＝O)R1、-(C＝O)R1、-(C＝O)1 1 1 2 1 2 1 2 1 2 1 OR、-O(C＝O)OR、-O(C＝O)NRR、-NO2、-NRR、-NR(C＝O)R、-NR(C＝S)R、-NR(C＝ 2 1 2 3 1 2 3 O)OR、-NR(C＝O)-NRR、-NR(C＝S)-NRR或 [0035] D1、D2、D3和D4独立地或任选地为选自由-H、卤素、-OH、-CN、C1～C10烷氧基、C1～1 1 1 C10直链或支链烷基、C6～C12芳基、-(CH2)n-(C＝O)OR、-O(C＝O)R、-(C＝O)R、-(C＝ 1 1 1 2 1 2 1 2 1 2 1 O)OR、-O(C＝O)OR、-O(C＝O)NRR、-NO2、-NRR、-NR(C＝O)R、-NR(C＝S)R、-NR(C 2 1 2 3 1 1 2 3 1 2 ＝O)OR、-NR(C＝O)-NRR、-SR及-NR (C＝S)-NRR组成的组中的任一个，或者D 、D、 3 4 1 2 3 4 D和D 中的两个或更多个相邻的取代基可一起形成环，其中由D 、D、D和D 中的两个或更多个相邻的取代基形成的环可包括一个或多个杂原子，所述杂原子为N、O或S； [0036] E为-H、-OH、-OR1、-O(C＝O)R1、-(C＝O)R1、-(C＝O)OR1、-O(C＝O)OR1、-O(C＝1 2 1 2 1 2 1 1 2 1 2 1 2 3 O)NRR、-NO2、-NRR、-NR(C＝O)R、-SR、-NR(C＝S)R、-NR(C＝O)OR、-NR(C＝O)-NRR 1 2 3 或-NR(C＝S)-NRR； [0037] R1、R2和R3各自独立地为氢、未取代的或苯基取代的C1～C10直链或支链烷基、C1～C10烷氧基、未取代的或苯基取代的C1～C10直链或侧链烯基、 C3～C7环烷基、或未取代的或苯基取代的C6～C12芳基； [0038] X和Y各自独立地为氢、氧、羟基或硫； [0040] n为1～10之间的整数；以及 [0041] 表示单键或双键。 [0042] 在优选的实施例中， [0043] A1、A2、A3和A4独立地或任选地为选自由-H、卤素、C1～C10直链或支链烷基、-NR1R2、-NR1(C＝O)R2组成的组中的任一个，或者A1、A2、A3和A4中的两个或更多个相邻的取代基可一起形成环，其中由D1、D2、D3和D4中的两个或更多个相邻的取代基形成的环可包括一个或多个杂原子，所述杂原子为N、O或S； [0044] G 为 -OH、-O(C ＝ O)R1、-O(C ＝ O)OR1、-NR1(C ＝ O)R2、-NR1(C ＝ O)OR2或[0045] D1、D2、D3和D4独立地或任选地为选自由卤素、C1～C10直链或支链烷基、-NR1(C＝2 1 2 1 2 3 1 2 3 4 O)R、-NR(C＝O)OR及-NR (C＝O)-NRR组成的组中的任一个，或者D 、D、D和D 中的 1 2 3 4 两个或更多个相邻的取代基可一起形成环，其中由D、D、D和D 中的两个或更多个相邻的取代基形成的环可包括一个或多个杂原子，所述杂原子为N、O或S； [0046] E为-H、-OH、-OR1、-O(C＝O)R1、-O(C＝O)OR1、-O(C＝O)NR1R2、-NR1(C＝O)R21 2 或-NR(C＝O)OR； [0047] R1、R2和R3各自独立地为氢、未取代的或苯基取代的C1～C9直链或支链烷基、未取代的或苯基取代的C1～C5直链或侧链烯基或C6～C10芳基； [0048] X和Y各自独立地为氧或羟基； [0049] Z1、Z2和Z3为碳； [0050] n为1～5之间的整数；以及 [0051] 表示单键或双键。 [0052] 在更优选的实施例中， [0053] A1、A2、A3和A4独立地或任选地为选自由-H、卤素及-NR1R2组成的组中的任一个； [0054] G为-OH、-NR1(C＝O)R2或-NR1(C＝O)OR2； [0055] D1、D2、D3和D4独立地或任选地为选自由卤素、C1～C10直链或支链烷 基和-NR1(C＝O)R2组成的组中的任一个； [0056] E为-H、-OH、-OR1、-O(C＝O)R1、-O(C＝O)OR1或-O(C＝O)NR1R2； [0057] R1、R2和R3各自独立地为氢、未取代的或苯基取代的C1～C8直链或支链烷基、未取代的或苯基取代的C1～C4直链或侧链烯基或C6～C10芳基； [0058] X和Y为氧； [0059] Z1、Z2和Z3为碳； [0060] n为1～3之间的整数；以及 [0061] 表示双键。 [0062] 在更优选的实施例中， [0063] A1、A2、A3和A4独立地或任选地为选自由-H和-NR1R2组成的组中的任一个； [0064] G为-NR1(C＝O)R2； [0065] D1、D2、D3和D4为C1～C10直链或支链烷基； [0066] E为-O(C＝O)R1； [0067] R1、R2和R3各自独立地为氢或C1～C7直链或支链烷基； [0068] X和Y为氧； [0069] Z1、Z2和Z3为碳； [0070] n为1～3之间的整数；以及 [0071] 表示双键。 [0072] 化学式1所示的化合物的实例包括： [0073] 1)2-(4-乙酰氧基-3-(2-乙酰氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯； [0074] 2)2-(2-乙酰氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,5-二甲基苯基乙酸酯； [0075] 3)2-(2-乙酰氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-氯苯基乙酸酯； [0076] 4)6-(2-乙酰氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2,3-二氯苯基乙酸酯； [0077] 5)2-(2-乙酰氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,6-二氯苯基乙酸酯； [0078] 6)2-(2-乙酰氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-乙基苯基乙酸酯； [0079] 7)2-(2-乙酰氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4-甲氧基苯基乙酸酯； [0080] 8)4-(2-乙酰氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)联苯-3-基乙酸酯； [0081] 9)2-(2-乙酰氧基-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4-硝基苯基乙酸酯； [0082] 10)3-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)联苯-4-基乙酸酯； [0083] 11)2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4-丙基苯基乙酸酯； [0084] 12)2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4-乙基苯基乙酸酯； [0085] 13)2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4-仲丁基苯基乙酸酯； [0086] 14)2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4-叔丁基苯基乙酸酯； [0087] 15)2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-叔丁基苯基乙酸酯； [0088] 16)2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3，4，5-三甲基苯基乙酸酯； [0089] 17)2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4-叔戊基苯基乙酸酯； [0090] 18)乙酸2-(2，3-二乙酰氧基-5-甲基-苯基)-1，3-二氧代-茚满-2-基酯； [0091] 19)乙酸2-(2-乙酰氧基-4-异丙基-苯基)-1，3-二氧代-茚满-2-基酯； [0092] 20)2-(4-乙酰基-2-羟基-苯基)-2-羟基-茚满-1，3-二酮； [0093] 21)2-(1，3-二氧代-2-(丙酰氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丙酸酯； [0094] 22)2-(2-(丁酰氧基)-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丁酸酯； [0095] 23)2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基苯甲酸酯； [0096] 24)2-(2-苄氧基-4-异丙基-苯基)-2-羟基-茚满-1，3-二酮； [0097] 25)2-(2-苄氧基-4-异丙基-苯基)-2-甲氧基-茚满-1，3-二酮； [0098] 26)2-羟基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-茚满-1，3-二酮； [0099] 27)2-(2-乙酰氧基-4-异丙基苯基)-5-甲氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基乙酸酯； [0100] 28)2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-2-甲氧基-1H-茚-1，3(2H)-二酮； [0101] 29)2-(1,3-二氧代-2-(新戊酰氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基新戊酸酯； [0102] 30)2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基肉桂酸酯； [0103] 31)二甲基-氨基甲酸2-(2-二甲基氨基甲酰氧基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯； [0104] 32)2-(2-(丙烯酰氧基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丙烯酸酯； [0105] 33)二乙基-氨基甲酸2-(2-二乙基氨基甲酰氧基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯； [0106] 34)2-(2-羟基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基二乙基氨基甲酸酯； [0107] 35)2-羟基-2-(4-羟基-2,5-二甲基苯基)-1H-茚-1，3(2H)-二酮； [0108] 36)乙酸2-(2-乙酰氧基-4-异丙基-苯基)-4-氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基酯； [0109] 37)乙酸2-(2-乙酰氧基-4-异丙基-苯基)-4-硝基-1，3-二氧代-茚满-2-基酯； [0110] 38)2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮； [0111] 39)2-氯-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮； [0112] 40)2-叠氮基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮； [0113] 41)4-氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1,3-二酮； [0114] 42)N-(2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-7-硝基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺； [0115] 43)N-(2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-硝基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺； [0116] 44)N-(7-氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺； [0117] 45)N-(5-氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺； [0118] 46)4,7-二氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮； [0119] 47)4,5-二氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮； [0120] 48)2-(4-异丙基-2(甲氧羰氧基)苯基)-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸甲酯； [0121] 49)2-(1，3-二氧代-2-戊酰氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基戊酸酯； [0122] 50)2-(2-异丁基酰氨基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基异丁酸酯； [0123] 51)2-羟基-2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮； [0124] 52)2-叠氮基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮； [0125] 53)2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮； [0126] 54)N-(2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺； [0127] 55)N-(2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苯甲酰胺； [0128] 56)N-(2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)环丙甲酰胺； [0129] 57)2-(2-(甲硫基)苯基)-2H-茚-1，3-二酮； [0130] 58)2-(4-(甲硫基)苯基)-2H-茚-1，3-二酮； [0131] 59)2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸甲酯； [0132] 60)1-乙 基-3-(2，3-二 氢-2-(4-异 丙 基-2-甲 氧 基 苯基 )-1，3-二 氧代-1H-茚-2-基)脲； [0133] 61)1-(2，3-二氢-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)脲； [0134] 62)2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸异丙酯； [0135] 63)1-(2-(4- 异 丙 基 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-1，3- 二 氧 代 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-3-甲氧基脲； [0136] 64)2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯； [0137] 65)N-(2-溴 -2-(4- 异 丙 基 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-1，3- 二 氧 代 -2，3- 二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺； [0138] 66)N-(2-氨 基-2-(4-异 丙 基-2-甲 氧 基苯 基)-1，3- 二氧 代-2，3- 二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺； [0139] 67)N，N′-(2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2，4-二基)二乙酰胺； [0140] 68)2-(1，3-二氧代-2-丙酰氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丙酸酯； [0141] 69)2-(1，3-二氧代-2-戊酰氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基戊酸酯； [0142] 70)2-(2-苯甲酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基苯甲酸酯； [0143] 71)2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-甲基吡啶-3-基乙 酸酯； [0144] 72)2-羟基-2-(4-羟基-5-甲基吡啶-3-基)-1H-茚-1，3(2H)-二酮； [0145] 73)2-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-2-羟基-1H-茚-1，3(2H)-二酮； [0146] 74)2-2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基； [0147] 75)2-羟基-2-(6-羟基喹啉-7-基)-1H-茚-1，3(2H)-二酮； [0148] 76)丁酸2-(2-丁酰氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯； [0149] 77)辛酸7-异丙基-9b-辛酰氨基-10-氧代-9b,10-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-4b-基酯； [0150] 78)己酸2-(2-己酰氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯； [0151] 79)庚酸2-(2-庚酰氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯； [0152] 80)2,2--二甲基-丙酸2-(1，3-二氧代-2-戊酰氨基-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯； [0153] 81)2-(4-氨基-1，3-二氧代-2-戊酰氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基戊酸酯； [0154] 82)2-(4-氨基-2-己酰氨基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基己酸酯； [0155] 83)2-(4-氨基-2-庚酰氨基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基庚酸酯； [0156] 84)2-(4-氨基-1，3-二氧代-2-丙酰氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丙酸酯； [0157] 85)2-(4-氨基-2-丁酰氨基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丁酸酯； [0158] 86)N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,5-二甲基苯基)乙酰胺； [0159] 87)N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,5-二甲基苯基)丙酰胺； [0160] 88)N-(5-乙基-2-(2-羟基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)苯基)乙酰胺； [0161] 89)N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,5-二甲基苯基)丁酰胺； [0162] 90)N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,5-二甲基苯基)异丁酰胺； [0163] 91)2-(4-氨基-2-辛酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯 基辛酸酯； [0164] 92)2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基甲基碳酸酯； [0165] 93)2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基戊酸酯； [0166] 94)N-(2-(4- 乙 酰 氨 基 -2- 羟 基 -7- 硝 基 -1，3- 二 氧 代 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-4，5-二甲基苯基)异丁酰胺； [0167] 95)N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基)异丁酰胺； [0168] 96)2-(2-乙酰氨基-4-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丁基碳酸酯2-(2-乙酰氨基-4-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丁基碳酸酯； [0169] 97)2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基甲基氨基甲酸酯； [0170] 98)二甲基-氨基甲酸2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯； [0171] 99)碳酸2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯苯基酯； [0172] 100)2-(2-乙酰氨基-4-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基二甲基氨基甲酸酯； [0173] 101)2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基乙基碳酸酯； [0174] 102)乙酰基(2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯； [0175] 103)2-(2-乙酰氨基-4-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基乙基氨基甲酸酯； [0176] 104)2-(3-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮； [0177] 105)(6-(2-((乙氧基羰基)氧)-4-异丙基苯基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-6-基)碳酸乙酯； [0178] 106)N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4，5-二甲氧基苯基)异丁酰胺； [0179] 107)N-[2-(4-氨基-2-羟基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-异丁酰胺；以及 [0180] 108)N-[2-(2-羟基-5,6-二甲氧基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-4,5-二甲氧基-苯基]-异丁酰胺。 [0181] 化学式1所示的1，3-二氧代茚衍生物的优选实施例如下： [0182] 化合物27)、36)～48)、53)～56)、59)～70)及76)～108)。 [0183] 化学式1所示的1，3-二氧代茚衍生物的更优选实施例如下： [0184] 化合物6)、19)、21)～23)、30)、32)、36)、48)、49)、68)～70)、76)、78)～85)、92)～97)及99)～103)。 [0185] 根据本发明的化学式1所示的1，3-二氧代茚衍生物可以以药学上可接受的盐的形式使用。有用的盐为与药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。这里使用的术语“药学上可接受的盐”指任何不表现出副作用的化学式1的碱性化合物的有机或无机盐，其中当化学式1的碱性化合物以不导致体内毒性和伤害的浓度存在时，其有益活性不降低。游离酸可以是无机的或有机的。有用的无机游离酸的例子包括盐酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸和磷酸。作为有机酸，可以使用柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、甲磺酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、扑酸(embonic acid)、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、(D)-或(L)-苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、4-甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或丙二酸。药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(钙盐、镁盐等)。用于本发明的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐／碳酸盐、硫酸氢盐／硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐／氯化物、氢溴酸盐／溴化物、氢碘酸盐／碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐／磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、阿拉明叔胺(alamine)盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐，其中盐酸盐或三氟乙酸盐是优选的。根据本发明的加成盐可以通过常规方法制备。例如，它们可以通过将化学式1的化合物溶解在有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈中，加入过量的有机酸或过量的无机酸水溶液以便使盐沉淀或结晶来制备。这些加成盐可以通过沉淀或结晶，或者通过蒸 发溶剂或过量的酸并干燥或抽滤沉淀的盐来获得。 [0186] 而且，与碱形成的药学上可接受的金属盐落入本发明的化合物的药学上可接受的盐的范围内。用于本发明的金属盐的例子包括碱金属盐和碱土金属盐。例如，本发明的化合物可以溶解于水中的过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物中，过滤溶液除去不溶解的化合物的盐之后，干燥滤液得到本发明的化合物的药学上可接受的盐。钠盐、钾盐或钙盐适合用于制药。相应的银盐可以通过碱金属盐或碱土金属盐与适合的银盐(例如，硝酸银)反应得到。 [0187] 不仅化学式1的1，3-二氧代茚衍生物化合物及其药学上可接受的盐，而且由其制备的溶剂化物、水合物和异构体如果具有相同的效果，也在本发明的范围内。 [0188] 而且，本发明涉及根据本发明的1，3-二氧代茚衍生物的制备方法。在一个实施方案中，该方法包括：如以下反应流程1所示的，将化学式2的化合物与碱在溶剂中酰化或烷基化，得到化学式1a的化合物(步骤1)： [0189] [反应流程1] [0190] [0191] 其中， [0192] 化学式1a的化合物为化学式1的化合物的衍生物、其药学上可接受的盐或其对映体， [0193] A1、A2、A3、A4、D1、D2、D3、D4、Z1、Z2和Z3分别如化学式1中所定义，[0194] J和L独立地或任选地与A1、A2、A3、A4、D1、D2、D3或D4相同。 [0195] 作为用于反应流程1的溶剂，可以使用二异丙基醚、二乙醚、二氧六环、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(MC)、氯苯、甲苯或苯。 [0196] 该反应中使用的碱可以是吡啶(PPT)、4-二甲氨基吡啶、三甲胺或乙胺。 [0197] 在另一实施方案中，该方法包括： [0198] 如以下反应流程2所示的，使化学式2的化合物与亚硫酰氯或草酰氯在溶剂中在碱存在下反应，然后与氨反应得到化学式3的化合物(步骤1)；以及使化学式3的化合物在溶剂中在碱存在下酰化或烷基化，得到化学式1b的化合物(步骤2)： [0199] [反应流程2] [0200] [0201] 其中， [0202] 化学式1b的化合物为化学式1的化合物的衍生物、其药学上可接受的盐或其对映体，1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 [0203] A、A、A、A、D、D、D、D、Z、Z和Z 分别如化学式1中所定义，1 2 3 4 1 2 3 4 [0204] J和L独立地或任选地与A、A、A、A、D、D、D或D 相同。 [0205] 该方法的反应流程2的步骤1和2中使用的溶剂可以独立地选自由二异丙基醚、二乙醚、二氧六环、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(MC)、氯苯、甲苯和苯组成的组。 [0206] 作为用于该方法中酰化或烷基化反应的碱，可以使用吡啶(PPT)、三甲胺、乙胺或三光气。 [0207] 本发明的一个方面还考虑了预防或治疗病毒性疾病的药物组合物，其包含化学式1所示的1，3-二氧代茚衍生物、其药学上可接受的盐或其光学异构体作为活性成分。 [0208] 本发明的药物组合物所针对的病毒性疾病是包括柯萨奇病毒、肠病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒的小核糖核酸病毒引起的疾病。所述病毒性疾病的例子包括脊髓灰质炎、麻痹、急性出血性结膜炎、病毒性脑膜炎、手足口病、水疱病、甲型肝炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、流行性肌痛、脑炎、流感、疱疹性咽峡炎及口蹄疫。 [0209] 化学式1的1，3-二氧代茚衍生物具有优异的对抗小核糖核酸病毒，如柯萨奇病毒、肠病毒、艾柯病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒的抗病毒活性，以及表现出低细胞毒性，可以用作用于预防或治疗各种病毒性疾病的药物组合物的活性成分，所述病毒性疾病包括脊髓灰质炎、麻痹、急性出血性结膜炎、病毒性脑膜炎、手足口病、水疱病、甲型肝炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、糖尿病、流行性肌痛、脑炎、流感、疱疹性咽峡炎、口蹄疫、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。 [0211] 用于本发明的化合物口服给药的固体制剂可以采用片剂、丸剂、粉末、颗粒、胶囊、含片(troche)等形式。这些固体制剂与至少一种赋形剂，如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶一起制剂。除了简单的赋形剂，还可以加入润滑剂，如硬脂酸镁、滑石等。用于口服给药的液体制剂包括悬浮液、内用溶液、乳剂、糖浆等。除了简单的稀释剂，如水或液体石蜡，各种赋形剂，如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等可以包含在用于本发明的化合物口服给药的液体制剂中。 [0212] 而且，本发明的化合物可以为胃肠道外剂型，如灭菌的水溶液、无水溶剂、悬浮液、乳液、冻干产物、栓剂等。丙二醇、聚乙二醇、植物油，如橄榄油，以及酯，如油酸乙酯适合用于无水溶剂和悬浮液。栓剂的基质材料包括Witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可脂、甘油三月桂酸酯和甘油明胶(glycerogelatin)。 [0213] 本发明的化合物以治疗有效量给药。本发明的化合物的有效剂量根据病人的年龄、体重、性别和健康状况、给药方式以及疾病的严重程度变化。一般地，本发明的化合物可以以每日剂量为0.001至100mg／kg，优选以每日剂量为0.01至35mg／kg给药。对于体重为70kg的成人，本发明的化合物的一般剂量范围为0.07至7,000mg／天，优选为0.7至2,500mg／天。该化合物 的制剂可以以单剂量给药或可以根据负责监测或观察药物给药的医生或药剂师的说明分成规定时间间隔的多剂量。 具体实施方式[0214] 通过以下描述的实施例将更好地理解本发明，但这些实施例并不构成对本发明的限制。 [0215] <实 施 例1>2-(4-乙 酰 氧 基-3-(2-乙 酰 氧 基 -1，3-二 氧 代-2,3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯 [0216] 将2-(4b，9b-二羟基-6-甲氧基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]呋喃-8-基)乙酸乙酯(0.50克，1.4毫摩尔)完全溶解于无水二氯甲烷(30ml)中。 向该溶液中加入无水乙酸(0.37毫升，3.9毫摩尔)、吡啶(0.11毫升，1.4毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.05克)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1：2)进行纯化，得到标题化合物(0.03克，4％)。 [0217] mp：102-107℃。 [0218] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，J=7.2Hz，3H，CH3)1.98(s，3H，OAc)2.19(s，3H，OAc)3.60(s，2H，CH2)3.73(s，3H OCH3)4.12-4.19(q，J=7.2，14.4Hz，2H，CH2)6.93(s，1H，ArH)7.23(s，1H，ArH)7.85-8.00(m，4H，ArH).MS(EI)：454。 [0219] <实施例2>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,5-二甲基苯基乙酸酯 [0220] 将4b，9b-二羟基-7,8-二甲基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]呋喃-10(9bH)-酮(1.00克，3.5毫摩尔)溶解于无水THF(50毫升)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.67毫升，7.1毫摩尔)、吡啶(0.30毫升，3.5毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.1克)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)进行纯化，得到标题化合物(0.55克，42％)。 [0221] mp：206-207℃。 [0222] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H，CH3)2.19(s，3H，OAc)2.23(s，3H，OAc)6.74(s，1H，ArH)7.44(s，1H，ArH)7.83-8.00(m，4H，ArH).MS(EI)：366。 [0223] <实施例3>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-氯苯基乙酸酯 [0224] 将7-氯-4b，9b-二羟基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(2.00克， 6.9毫摩尔)完全溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(1.41毫升，13.8毫摩尔)、吡啶(0.55毫升，6.9毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.2克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶3)进行纯化，得到标题化合物(0.51克，19％)。 [0225] mp：148-150℃。 [0226] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.04(s，3H，OAc)2.20(s，3H，OAc)7.04(d，J=2.1Hz，1H，ArH)7.30(d，J=1.8Hz，1H，ArH)7.68(d，J=9.0Hz，1H，ArH)7.89-7.93(m，2H，ArH)7.99-8.03(m，2H，ArH).MS(EI)：372。 [0227] <实施例4>6-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，3-二氯苯基乙酸酯 [0228] 将2-(3,4-二氯-2-羟基苯基)-2-羟基-1H-茚-1，3(2H)-二酮(2.00克，6.9毫摩尔)完全溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(1.41毫升，13.8毫摩尔)、吡啶(0.55毫升，6.9毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.2克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2.5)进行纯化，得到标题化合物(0.037克，1.5％)。 [0229] mp：129-136℃。 [0230] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.07(s，3H，OAc)2.19(s，3H，OAc)7.42(d，J=8.8Hz，1H，ArH)7.64(d，J=8.7Hz，1H，ArH)7.89-8.03(m，4H，ArH).MS(EI)：407。 [0231] <实施例5>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4，6-二氯苯基乙酸酯 [0232] 将2-(3，5-二氯-2-羟基苯基)-2-羟基-1H-茚-1，3(2H)-二酮(1.50克，4.6毫摩尔)完全溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.95毫升，9.28毫摩尔)、吡啶(0.37毫升，4.6毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.15克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)进行纯化，得到标题化合物(80克，4.2％)。 [0233] mp：178-180℃。 [0234] 1H-NMR(200MHz，CDGl3)δ2.07(s，3H，OAc)2.20(s，3H，OAc)7.48(d，J=3.6Hz，1H，ArH)7.72(d，J=3.3Hz，1H，ArH)7.92-8.08(m，4H，ArH).MS(EI)： 407。 [0235] <实施例6>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-乙基苯基乙酸酯 [0236] 将7-乙基-4b，9b-二羟基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(2.00克，7.0毫摩尔)完全溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(1.44毫升，14.1毫摩尔)、吡啶(0.56毫升，7.0毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.2克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)进行纯化，得到标题化合物(2.28克，88％)。 [0237] mp：136-137℃。 [0238] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，J=7.6Hz，3H，CH3)2.08(s，3H，OAc)2.19(s，3H，OAc)2.57-2.64(q，J=15.3Hz，J=7.8Hz，2H，CH2)6.81(s，1H，ArH)7.11(d，J=9.0Hz，1H，ArH)7.59(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.86-7.90(m，2H，ArH)7.97-8.01(m，2H，ArH).MS(EI)：366。 [0239] <实施例7>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-甲氧基苯基乙酸酯 [0240] 将4b，9b-二羟基-8-甲基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(3.03克，10.6毫摩尔)溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(2.01克，21.3毫摩尔)、吡啶(0.84毫升，10.6毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.3克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶3至1∶2.5)进行纯化，得到标题化合物(0.44克，11％)。 [0241] mp：184-186℃. [0242] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.15(s，3H，OAc)2.17(s，3H，OAc)3.78(s，3H，OCH3)6.78(d，J=8.7Hz，1H，ArH)6.91(dd，J=2.7，9.0Hz，1H，ArH)7.12(d，J=2.7Hz，1H，ArH)7.60(t，J=7.5Hz，1H，ArH)7.76-7.85(m，2H，ArH)8.14(d，J=7.8Hz，1H，ArH).MS(EI)：368。 [0243] <实施例8>4-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)联苯-3-基乙酸酯 [0244] 将4b，9b-二羟基-7-苯基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(2.00克，6.0毫摩尔)溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(1.24毫升，12.1毫摩尔)、吡啶(0.48毫升，6.0毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.2 克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)进行纯化，得到标题化合物(0.41克，11％)。 [0245] mp：165-167℃。 [0246] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H，OAc)2.22(s，3H，OAc)7.20(s，1H，ArH)7.33-7.43(m，3H，ArH)7.51(d，J=6.0Hz，3H，ArH)7.78(dd，J=8.4Hz，J=1.8Hz，1H，ArH)7.88-7.92(m，2H，ArH)8.01-8.05(m，2H，ArH).MS(EI)：414。 [0247] <实施例9>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-硝基苯基乙酸酯 [0248] 将4b，9b-二羟基-8-硝基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(0.80克，2.6毫摩尔)溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.54毫升，5.3毫摩尔)、吡啶(0.21毫升，2.6毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.08克)，并在室温下搅拌30小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(0.44克，11％)。 [0249] mp：163-167℃。 [0250] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.92(s，3H，OAc)2.24(s，3H，OAc)7.22(d，J=9.0Hz，1H，ArH)7.93-7.97(m，2H，ArH)8.03-8.08(m，2H，ArH)8.24(dd，J=8.4Hz，J=3.0Hz，1H，ArH)8.72(d，J=2.7Hz，1H，ArH).MS(EI)：383。 [0251] <实施例10>3-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)联苯-4-基乙酸酯 [0252] 将4b，9b-二羟基-8-苯基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(1.00克，3.0毫摩尔)溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.62毫升，6.0毫摩尔)、吡啶(0.25毫升，3.0毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.1克)，并在室温下搅拌30小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)进行纯化，得到标题化合物(0.12g，6％)。 [0253] mp：196-198℃。 [0254] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.08(s，3H，OAc)2.22(s，3H，OAc)7.06(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.35-7.48(m，3H，ArH)7.54-7.58(m，3H，ArH)7.88-7.92(m，3H，ArH)8.00-8.04(m，2H，ArH).MS(EI)：414。 [0255] <实施例11>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-丙基苯 基乙酸酯 [0256] 将4b，9b-二羟基-8-丙基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(0.80克，2.70毫摩尔)溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.55毫升，5.40毫摩尔)、吡啶(0.21毫升，2.7毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.08克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)进行纯化，得到标题化合物(0.85克，56％)。 [0257] mp：108-111℃。 [0258] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(t，J=8.0Hz，3H，CH3)1.55-1.70(m，2H，CH2)2.08(s，3H，OAc)2.24(s，3H，OAc)2.61(t，J=8.4Hz，2H，CH2)6.92(d，J=8.2Hz，1H，ArH)7.28(s，1H，ArH)7.55(m，1H，ArH)7.78-8.07(m，4H，ArH).MS(EI)：380。 [0259] <实施例12>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-乙基苯基乙酸酯 [0260] 将8-乙基-4b，9b-二羟基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(0.80克，2.70毫摩尔)完全溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.57毫升，5.66毫摩尔)、吡啶(0.22毫升，2.83毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.08克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(0.56克，27％)。 [0261] mp：153-154℃。 [0262] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，J=7.2Hz，3H，CH3)2.16(s，3H，OAc)2.20(s，3H，OAc)2.61-2.69(q，J=15.0，7.5Hz，2H，CH2)6.89(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.20(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.53(s，1H，ArH)7.86-7.90(m，2H，ArH)7.98-8.02(m，2H，ArH).MS(EI)：366。 [0263] <实施例13>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-仲丁基苯基乙酸酯 [0264] 将8-仲丁基-4b，9b-二羟基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(0.58克，1.8毫摩尔)完全溶解于无水THF(10毫升)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.39毫升，3.7毫摩尔)、吡啶(0.15毫升，1.8毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.06克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2) 进行纯化，得到标题化合物(0.70克，48％)。 [0265] mp：118-120℃。 [0266] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(t，J=9.0Hz，3H，CH3)1.21(d，J=6.9Hz，3H，CH3)1.52-1.61(m，2H，CH2)2.06(s，3H，OAc)2.21(s，3H，OAc)2.59-2.66(m，1H，CH)6.90(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.20(dd，J=2.1，8.4Hz，1H，ArH)7.50(d，J=1.8Hz，1H，ArH)7.87-7.91(m，2H，ArH)7.98-8.03(m，2H，ArH).MS(EI)：394。 [0267] <实施例14>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-叔丁基苯基乙酸酯 [0268] 将8-叔丁基-4b，9b-二羟基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(0.50克，1.6毫摩尔)完全溶解于无水THF(10毫升)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.32毫升，3.7毫摩尔)、吡啶(0.13毫升，1.8毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.05克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(0.44克，36％)。 [0269] mp：195-196℃。 [0270] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(s，9H，CH3)2.14(s，3H，OAc)2.18(s，3H，OAc)6.80(d，J=8.7Hz，1H，ArH)7.37-7.40(dd，J=2.1，8.7Hz，1H，ArH)7.52-7.61(m，2H，ArH)7.75-7.85(m，2H，ArH)8.16(d，J=8.1Hz，1H，ArH).MS(EI)：394。 [0271] <实施例15>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-叔丁基苯基乙酸酯 [0272] 将7-仲丁基-4b，9b-二羟基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(0.52克，1.67毫摩尔)完全溶解于无水THF(20毫升)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.34克，3.3毫摩尔)、吡啶(0.13克，1.6毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.05克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(0.53克，42％)。 [0273] mp：119-120℃。 [0274] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(s，9H，CH3)2.04(s，3H，OAc)2.10(s，3H，OAc)6.95(d，J=2.1Hz，1H，ArH)7.29(dd，J=8.4，2.1Hz，1H，ArH)7.60(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.84-7.90(m，2H，ArH)7.97-8.02(m，2H，ArH).MS(EI)：394。 [0275] <实施例16>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3，4，5-三 甲基苯基乙酸酯 [0276] 将4b，9b-二羟基-8-丙基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(0.69克，2.33毫摩尔)溶解于无水THF(20毫升)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.48毫升，4.66毫摩尔)、吡啶(0.18克，2.33毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.07克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶1)进行纯化，得到标题化合物(0.016克，2％)。 [0277] mp：238-242℃。 [0278] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(s，6H，CH3)2.22(s，6H，OAc)2.59(s，3H，CH3)6.54(s，1H，ArH)7.56(t，J=7.5Hz，1H，ArH)7.78(t，J=7.5Hz，2H，ArH)7.94(d，J=6.6Hz，1H，ArH).MS(EI)：380。 [0279] <实施例17>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-叔戊基苯基乙酸酯 [0280] 将4b，9b-二羟基-8-叔戊基-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]-呋喃-10(9bH)-酮(0.80克，2.46毫摩尔)溶解于无水THF(20毫升)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.50克，4.93毫摩尔)、吡啶(0.19毫升，2.46毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.08克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶3)进行纯化，得到标题化合物(0.71克，38％)。 [0281] mp：146-151℃。 [0282] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.68(t，J=7.5Hz，3H，CH3)1.26(s，6H，CH3)1.56-1.66(m，2H，CH2)2.06(s，3H，OAc)2.20(s，3H，OAc)6.90(d，J=8.7Hz，1H，ArH)7.31(dd，J=8.7Hz， 2.7Hz，1H，ArH)7.64(d，J=2.4Hz，1H，ArH)7.86-7.91(m，2H，ArH)7.98-8.02(m，2H，ArH).MS(EI)=408。 [0283] <实施例18>乙酸2-(2，3-二乙酰氧基-5-甲基-苯基)-1，3-二氧代-茚满-2-基酯 [0284] 将4b，6，9b-三羟基-8-甲基-4b，9b-二氢-5-氧杂-茚并[1，2-a]-茚-10-酮(0.50克，1.70毫摩尔)溶解于无水THF(20毫升)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.36克，3.5毫摩尔)、吡啶(0.14毫升，1.7毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.05克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)进行纯化，得到标题化合物(0.47克，65％)。 [0285] mp：192-194℃。 [0286] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.08(s，3H，OAc)2.17(s，3H，OAc)2.19(s，3H，0Ac)2.35(s，3H，CH3)7.06(s，1H，ArH)7.35(s，1H，ArH)7.86-7.89(m，2H，ArH)7.98-8.01(m， 2H，ArH).MS(EI)：410。 [0287] <实施例19>乙酸2-(2-乙酰氧基-4-异丙基-苯基)-1，3-二氧代-茚满-2-基酯 [0288] 将4b，9b-二羟基-7-异丙基-4b，9b-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]-茚-10-酮(0.80克，2.70毫摩尔)溶解于无水THF(100毫升)中。向该溶液中加入无水乙酸(11.46克，121.4毫摩尔)、吡啶(4.9克，60.7毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(1.8克)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取后，将有机层浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)进行纯化，得到标题化合物(19.0克，82％)。 [0289] mp：136-137℃。 [0290] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.09(s，3H，OAc)2.20(s，3H，OAc)2.83-2.88(q，J=6.9Hz，1H，CH)6.83(d，J=1.6Hz，1H，ArH)7.14(dd，J=8.4Hz，J=1.8Hz，lH，ArH)7.59(d，J=8.4Hz，lH，ArH)7.77-7.88(m，2H，ArH)7.97-8.01(m，2H，ArH).MS(EI)：380。 [0291] <实施例20>2-(4-乙酰基-2-羟基-苯基)-2-羟基-茚满-1，3-二酮 [0292] 向在乙酸(20ml)中的茚三酮(1.00克，5.61毫摩尔)的溶液中加入1-(3-羟基-苯基)-乙酮(0.76克，5.61毫摩尔)，然后在110℃加热3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N NaOH水溶液萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(白色，1.32克，79％)。 [0293] mp：177-180℃。 [0294] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H，CH3)7.07(d，J=7.0Hz，1H，ArH)7.32(d，J=7.9Hz，1H，ArH)7.43(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.91-7.94(q，J=5.7，3.0Hz，2H，ArH)8.06-8.08(q，J=5.7，3.0Hz，2H，ArH).MS(EI)：296。 [0295] <实施例21>2-(1，3-二氧代-2-(丙酰氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丙酸酯 [0296] 将2-羟基-2-(2-羟基-4-异丙基-苯基)-茚满-1，3-二酮(1.00克，3.37毫摩尔)完全溶解于无水THF(20ml)中。向该溶液中加入丙酰氯(0.62克，6.74毫摩尔)和三乙胺(0.41克，4.04毫摩尔)，然后回流加热12小时。将反应 混合物浓缩后，用二氯甲烷萃取，将有机层浓缩并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)进行纯化，得到标题化合物(白色，0.23克，17％)。 [0297] mp：123-125℃。 [0298] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10-1.19(m，12H，CH3)2.31-2.39(q，J=15.0，7.5Hz，2H，CH2)2.46-2.54(q，J=15.0，7.5Hz，2H，CH2)2.80-2.89(m，1H，CH)6.82(s，1H，ArH)7.14(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.61(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.83-7.86(m，2H，ArH)7.95-7.99(m，2H，ArH).MS(EI)＝408。 [0299] <实施例22>2-(2-(丁酰氧基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丁酸酯 [0300] 将2-羟基-2-(2-羟基-4-异丙基-苯基)-茚满-1，3-二酮(1.00克，3.37毫摩尔)完全溶解于无水二氯甲烷(20ml)中。向该溶液中加入丁酰氯(0.72克，6.74毫摩尔)和三乙胺(0.41克，4.04毫摩尔)，然后回流加热24小时。将反应混合物浓缩后，用二氯甲烷萃取，将有机层浓缩并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)进行纯化，得到标题化合物(白色，0.20克，14％)。 [0301] mp：98-102℃。 [0302] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94-1.02(m，6H，CH3)1.17(s，3H，CH3)1.20(s，3H，CH3)1.59-1.73(m，4H，CH2)2.29(t，J=7.2Hz，2H，CH2)2.45(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.81-2.90(m，1H，CH)6.80(s，1H，ArH)7.13(dd，J=8.4Hz，1.4H，1H，ArH)7.60(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.85-7.89(m，2H，ArH)7.96-8.01(m，2H，ArH).MS(EI)：436。 [0303] <实施例23>2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基苯甲酸酯 [0304] 将2-羟基-2-(2-羟基-4-异丙基-苯基)-茚满-1，3-二酮(1.00克，3.37毫摩尔)完全溶解于无水二氯甲烷(20ml)中。向该溶液中加入苯甲酰氯(0.94克，6.74毫摩尔)、三乙胺(0.41克，4.04毫摩尔)和DMPA(0.01克)，然后回流加热24小时。将反应混合物浓缩后，用二氯甲烷萃取，将有机层浓缩并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)进行纯化，得到标题化合物(0.81克，14％)。 [0305] mp：117-119℃。 [0306] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.28(m，6H，CH3)2.84-2.97(m，1H，CH)6.91-8.09(m，12H，ArH).MS(EI)：400。 [0307] <实施例24>2-(2-苄氧基-4-异丙基-苯基)-2-羟基-茚满-1，3-二酮 [0308] 将4b，9b-二羟基-7-异丙基-4b，9b-二羟基-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(0.50克，1.68毫摩尔)完全溶解于无水DMF(10ml)中。向该溶液中加入碳酸钾(0.46克，3.26毫摩尔)和苄基溴(0.26克，1.51毫摩尔)，并在室温下搅拌13小时。将反应混合物用1N的NaOH洗涤，用二氯甲烷萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(O.40克，61％)。 [0309] mp：197-199℃。 [0310] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.83-2.93(m，1H，CH)3.04(s，1H，OH)4.67(s，2H，OCH2)6.69(s，1H，ArH)6.91(d，J=7.5Hz，2H，ArH)6.99(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.11-7.23(m，3H，ArH)7.57-7.60(m，2H，ArH)7.61-7.71(m，3H，ArH).MS(EI)：386。 [0311] <实施例25>2-(2-苄氧基-4-异丙基-苯基)-2-甲氧基-茚满-1，3-二酮 [0312] 将2-(2-苄氧基-4-异丙基-苯基)-2-羟基-茚满-1，3-二酮(0.10克，0.25毫摩尔)完全溶解于无水DMF(2毫升)中。向该溶液中加入氢化钠(0.007克，0.31毫摩尔)和甲基碘(0.04克，0.28毫摩尔)，并在室温下搅拌13小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(12mg，12％)。 [0313] mp：140-144℃。 [0314] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.82-2.92(m，1H，CH)3.44(s，1H，OCH3)4.63(s，2H，OCH2)6.68(s，1H，ArH)6.88(d，J=7.8Hz，2H，ArH)6.99(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.09-7.21(m，3H，ArH)7.54-7.58(m，2H，ArH)7.63-7.70(m，3H，ArH).MS(EI)：400。 [0315] <实施例26>2-羟基-2-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-茚满-1，3-二酮 [0316] 将茚三酮(1.00克，5.61毫摩尔)溶解于乙酸(15毫升)中，并将该溶液加热13小时。将反应混合物浓缩，并用二氯甲烷萃取，然后使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.31g，20％)。 [0317] mp：210-213℃。 [0318] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16(s，6H，CH3)3.27(s，1H，OH)4.81(s，1H，OH)7.02(s，2H，ArH)7.90-7.92(m，2H，ArH)8.04-8.07(m，2H，ArH).MS(EI)：282。 [0319] <实施例27>2-(2-乙酰氧基-4-异丙基苯基)-5-甲氧基-1，3-二氧代-2，3-二 氢-1H-茚-2-基乙酸酯 [0320] 将4b，9b-二羟基-7-异丙基-2-甲氧基-4bH-苯并[d]吲哚并[1，2-b]呋喃-10(9bH)-酮(0.30克，0.91毫摩尔)完全溶解于无水THF(10ml)中。向该溶液中加入无水乙酸(0.18克，1.82毫摩尔)、吡啶(0.07克，0.91毫摩尔)和DMAP(0.03克)，并在室温下搅拌。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶3)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.19克，51％)。 [0321] mp：146-148℃。 [0322] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(dd，J=2.1，6.9Hz，6H，CH3)2.13(s，3H，OAc)2.18(s，3H，OAc)2.81-2.90(m，1H，CH)3.93(s，3H，OCH3)6.84(s，1H，ArH)7.13(d，J=1.2Hz，8.4Hz， 1H，ArH)7.33-7.36(m，2H，ArH)7.57(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.91(d，J=6.0Hz，1H，ArH).MS(EI)：410。 [0323] <实施例28>2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-2-甲氧基-1H-茚-1，3(2H)-二酮 [0324] 将2-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)-4-异丙基苯基)-2-甲氧基-1H-茚-1，3(2H)-二酮(0.2克，0.47毫摩尔)完全溶解于无水THF(10ml)中。向该溶液中加入氟化季铵(0.27克，1.04毫摩尔)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(38mg，27％)。 [0325] mp：272-274℃。 [0326] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(d，J=7.2Hz，6H，CH3)2.82-2.91(m，1H，CH)3.36(s，3H，OCH3)3.47(s，1H，OH)6.59(s，1H，ArH)6.94(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.62(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.87-8.05(m，4H，ArH).MS(EI)＝310。 [0327] <实施例29>2-(1，3-二氧代-2-(新戊酰氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基新戊酸酯 [0328] 向在无水THF中的4b，9b-二羟基-7-异丙基-4b，9H-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(1.00克，3.3毫摩尔)的溶液中加入2，2-二甲基-丙酰氯(0.81克，6.7毫摩尔)、三甲胺(0.40克，4.0毫摩尔)和DMAP(0.1克)，然后回流加热24小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯萃取。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶6)对萃取的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.38g，24％)。 [0329] mp：121-124℃。 [0330] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，J=8.7Hz，6H，CH3)1.26(s，9H，CH3) 1.35(s，9H，CH3)6.67(s，1H，ArH)7.07(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.42(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.79-7.83(m，2H，ArH)7.93-7.97(m，2H，ArH).MS(EI)：464。 [0331] <实施例30>2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基肉桂酸酯 [0332] 向在无水THF(10毫升)中的4b，9b-二羟基-7-异丙基-4b，9H-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(1.00克，3.1毫摩尔)的溶液中加入3-苯基-丙烯酰氯(1.12克，6.7毫摩尔)、三甲胺(0.40克，4.0毫摩尔)和DMAP(0.1克)，然后回流加热24小时。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶8至1∶4)对萃取的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.05克，3.5％)。 [0333] mp：95-97℃。 [0334] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(dd，J=2.7Hz，6.8Hz，6H，CH3)2.86-2.91(m，1H，CH)4.20(m，1H，OH)6.24(d，J=16.0Hz，1H，CH)6.49(d，J=16.0Hz，1H，CH)6.93(s，1H，ArH)7.20(d，J=8.3Hz，1H，ArH)7.35-7.59(m，6H，ArH)7.67-7.76(m，3H，ArH)7.67-7.98(m，1H，ArH).MS(EI)＝426。 [0335] <实施例31>二甲基-氨基甲酸2-(2-二甲基氨基甲酰氧基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯 [0336] 向在无水THF(10毫升)中的4b，9b-二羟基-7-异丙基-4b，9H-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(1.00克，3.3毫摩尔)的溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(0.72克，6.7毫摩尔)、三甲胺(0.41克，4.0毫摩尔)和DMAP(0.1克)，然后回流加热24小时。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)对萃取的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.20克，13％)。 [0337] mp：203-205℃。 [0338] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(d，J=6.8Hz，6H，CH3)2.73(s，3H，NCH3)2.83(s，3H，NCH3)2.93(s，3H，NCH3)3.08(s，3H，NCH3)6.78(s，1H，ArH)7.12(d，J=8.0Hz，1H，ArH)7.59(d，J=8.0Hz，1H，ArH)7.79-7.82(m，2H，ArH)7.95-7.98(m，2H，ArH).MS(EI)：438。 [0339] <实施例32>2-(2-(丙烯酰氧基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丙烯酸酯 [0340] 向在无水THF(10毫升)中的4b，9b-二羟基-7-异丙基-4b，9H-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(1.00克，3.37毫摩尔)的溶液中加入丙烯酰氯(0.61 克，6.74毫摩尔)、三甲胺(0.41克，4.0毫摩尔)和DMAP(0.1克)，然后回流加热24小时。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2至1∶1)对萃取的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.26克，19％)。 [0341] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，J=2.1Hz，7.2Hz，6H，CH3)2.81-2.87(m，1H，CH)5.94-6.24(m，4H，CH2)6.44-6.47(m，2H，CH)6.87(s，1H，ArH)7.15(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.58(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.83-7.86(m，2H，ArH)7.96-7.99(m，2H，ArH).MS(EI)：404。 [0342] <实施例33>二乙基-氨基甲酸2-(2-二乙基氨基甲酰氧基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯 [0343] 向在无水THF中的4b，9b-二羟基-7-异丙基-4b，9H-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(1.00克，3.3毫摩尔)的溶液中加入三甲胺(0.40克，4.0毫摩尔)、二乙基氨基甲酰氯(0.91克，6.7毫摩尔)和DMAP(0.1克)，然后回流加热24小时。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)对萃取的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.54克，32％)。 [0344] mp：103-105℃。 [0345] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02-1.28(m，18H，CH3)2.82-2.86(m，1H，CH)3.10-3.26(m，6H，NCH2)3.40(q，J=14.2Hz，7.1Hz，2H，NCH2)6.73(s，1H，ArH)7.10(d，J=8.3Hz，1H，ArH)7.60(d，J=83Hz，1H，ArH)7.76-7.79(m，2H，ArH)7.93-7.96(m，2H，ArH).MS(EI)：494。 [0346] <实施例34>2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基二乙基氨基甲酸酯 [0347] 向在无水THF中的4b，9b-二羟基-7-异丙基-4b，9H-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(1.00克，3.3毫摩尔)的溶液中加入三甲胺(0.40克，4.0毫摩尔)、二乙基氨基甲酰氯(0.91克，6.7毫摩尔)和DMAP(0.1克)，然后回流加热24小时。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)对萃取的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.06克，5％)。 [0348] mp：103-106℃。 [0349] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94-1.04(m，6H，CH3)1.20(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.81-2.89(m，3H，CH，NCH2)3.08(q，J=14.2Hz，7.1Hz，2H，NCH2)4.03(s， 1H，OH)6.74(s，1H，ArH)7.14(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.70(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.84-7.89(m，2H，ArH)7.99-8.03(m，2H，ArH).MS(EI)：395。 [0350] <实施例35>2-羟基-2-(4-羟基-2，5-二甲基苯基)-1H-茚-1，3(2H)-二酮[0351] 向在冰醋酸(20毫升)中的茚三酮(1.00克，5.6毫摩尔)的溶液中加入2，5-二甲基苯酚(0.68克，5.6毫摩尔)，然后回流加热24小时。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶6至1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.13g，8％)。 [0352] mp：228-230℃。 [0353] 1H-NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ2.12(s，3H，CH3)2.24(s，3H，CH3)3.39(s，1H，OH)5.59(s，1H，OH)6.54(s，1H，ArH)7.02(s，1H，ArH)7.90-7.93(m，2H，ArH)8.03-8.06(m，2H，ArH).MS(EI)＝282。 [0354] <实施例36>乙酸2-(2-乙酰氧基-4-异丙基-苯基)-4-氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基酯 [0355] 室温下将三乙胺(0.10克，0.6毫摩尔)加入到在二氯甲烷(5ml)中的的1-氨基-4b，9b-二羟基-7-异丙基-4b，9b-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(0.20克，0.6毫摩尔)的溶液中。在0℃下向该反应混合物中缓慢加入在二氯甲烷中的10％乙酰氯(1毫升)稀释液，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(100mg，40％)。 [0356] mp：148-151℃。 [0357] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.07(s，3H，OAc)2.18(s，3H，OAc)2.83-2.88(m，1H，CH)5.67(s，2H，NH2)6.83(d，J=1.8Hz，1H，ArH)6.88(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.14(dd，J=8.4Hz，2.1Hz，1H，ArH)7.22(d，J=7.2Hz，1H，ArH)7.53(t，J=7.2Hz， 1H，ArH)7.59(d，J=8.4Hz，1H，ArH).13C-NMR(300MHz，DMSO)δ19.86，20.83，23.98，34.89， 82.49，111.47，122.19，122.52，123.17，123.91，125.54，130.59，138.55，141.87，148.87， 149.94，153.17，17.077，171.10，195.88，196.68.MS(EI)：395。 [0358] <实施例37>乙酸2-(2-乙酰氧基-4-异丙基-苯基)-4-硝基-1，3-二氧代-茚满-2-基酯 [0359] 室温下将三乙胺(0.11克，1.16毫摩尔)加入到在无水氯仿(10ml)中的4b，9b-二羟基-7-异丙基-1-硝基-4b，9b-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(0.20克，0.58毫摩尔)的溶液中。在0℃下向该反应混合物中缓慢加入乙 酰氯(1毫升)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(30mg，12％)。 [0360] mp：94-98℃。 [0361] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(dd，J=6.9Hz，6H，CH3)2.19(s，3H，OAc)2.27(s，3H，OAc)2.83-2.92(m，1H，CH)6.91(s，1H，ArH)7.15(dd，J=8.2Hz，1.7Hz，1H，ArH)7.53(d，J=8.2Hz，1H，ArH)7.99(t，J=7.8Hz，1H，ArH)8.23(dd，J ＝ 3.0Hz，7.8Hz，2H， 13 ArH). C-NMR(300MHz，CDCl3)δ19.72，20.92，23.45，33.71，82.07，119.57，12.83，125.03， 127.88，129.86，130.24，131.48，136.49，141.09，145.18，148.77，153.02，168.90，169.92， 187.91，190.47.MS(EI)：425。 [0362] <实施例38>2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮[0363] 向在1,4-二恶烷(40ml)和冰醋酸(4ml)中的4-硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(4.00克，20.9毫摩尔)的溶液中加入二氧化硒(5.10克，46.03毫摩尔)，并回流3小时。高温过滤后，将滤液浓缩，得到2,2-二羟基-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮(4.67克，100％)。 向在TFA(10毫升)中的2,2-二羟基-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮(4.67克，20.9毫摩尔)的溶液中加入异丙基苯甲醚(3.14g克，20.9毫摩尔)，然后在60℃下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩，并用碳酸氢钠的水溶液和乙酸乙酯萃取。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(1.19毫克，16％)。 [0364] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.82-2.92(m，H，CH)3.05(s，3H，OCH3)3.75(s，3H，OH)6.60(s，1H，ArH)6.96(dd，J=7.8Hz，1H，ArH)7.65(d，J=8.1Hz，1H，ArH)8.01(t，J=7.8Hz，1H，ArH)8.20-8.26(m，2H，ArH).MS(EI)：355.3。 [0365] <实施例39>2-氯-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮[0366] 将2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮(1.00克，2.8毫摩尔)溶解于过量的亚硫酰氯(10毫升)中，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并用碳酸氢钠的水溶液和乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，得到标题化合物(1.05g，77％)。 [0367] mp：81-84℃。 [0368] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.87-2.96(m，1H，CH)3.44(s，3H，OCH3)6.65(s，1H，ArH)7.02(dd，J=1.2Hz，7.8Hz，1H，ArH) 8.05-8.12(m，1H，ArH)8.22(dd，J=1.2Hz，7.8Hz，1H，ArH)8.28-8.35(m，2H，ArH).MS(EI)：373。 [0369] <实施例40>2-叠氮基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮 [0370] 将2-氯-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮(1.23克，3.2毫摩尔)完全溶解于丙酮(30毫升)中。向该溶液中加入叠氮化钠(0.47克，7.2毫摩尔)、碘化钠(0.59克，3.9毫摩尔)和水(6毫升)，然后回流加热12小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(褐色糖浆，600毫克，48％)。 [0371] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.28-2.94(m，1H，CH)3.40(s，3H，OCH3)6.63(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.01(dd，J=1.5Hz，8.1Hz，1H，ArH)7.56-7.60(m，2H，ArH)7.78-7.90(m，2H，ArH).MS(EI)：380。 [0372] <实施例41>4-氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮[0373] 将2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-4-硝基-2H-茚-1，3-二酮(52毫克，1.4毫摩尔)完全溶解于无水乙醇(10毫升)中。向该溶液中加入铁(0.59克，10.6毫摩尔)、浓盐酸(0.01毫升)和水(1毫升)。将反应混合物回流加热3小时。高温过滤以除去铁后，将滤液真空浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)进行纯化，得到标题化合物(0.32g，68％)。 [0374] mp：219-220℃。 [0375] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.82-2.91(m，1H，CH)3.41-3.45(s，3H，OCH3)6.60(d，J=1.2Hz，1H，ArH)6.89-6.98(m，2H，ArH)7.21-7.27(m，1H，ArH)7.56-7.66(m，2H，ArH).MS(EI)：325。 [0376] <实施例42>N-(2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-7-硝基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺 [0377] 将N-(2，2-二羟基-7-硝基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(1.50克，6.4毫摩尔)完全溶解于无水二恶烷(15毫升)中。向该溶液中加入氧化硒(1.56克，14.0毫摩尔)和AcOH(1.5毫升)。将反应混合物回流加热12小时。高温过滤后，将滤液浓缩，得到1.79克(100％)。将所得产物用乙酸乙酯萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.52克，20％)。 [0378] mp：110-115℃。 [0379] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.29(s，3H，CH3)，2.84-2.93(m，1H，CH)3.57(s，3H，OCH3)，3.78(s，1H，OH)，6.63(s，1H，ArH)7.00(dd，J=1.5，8.1Hz，1H，ArH)7.68(d，J=8.1Hz，1H，ArH)8.28(d，J=8.7Hz，1H，ArH)9.04(d，J=2.4，9.0Hz，1H，ArH)10.54(s，1H，NH).MS(EI)：412.39。 [0380] <实施例43>N-(2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺 [0381] 将N-(2，2-二羟基-5-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(2.60克，11.1毫摩尔)完全溶解于无水二恶烷(20毫升)中。向该溶液中加入氧化硒(2.70克，24.4毫摩尔)和AcOH(1.5毫升)。将反应混合物回流加热7小时。高温过滤后，将滤液浓缩，得到1.79克(100％)。在所得产物的三氟乙酸溶液中加入异丙基-3-甲氧基苯(1.66克，11.1毫摩尔)，接着搅拌12小时。将剩余物用乙酸乙酯萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯 100％)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.64克，14％)。 [0382] mp：199-201℃。 [0383] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.28(s，3H，CH3)，2.84-2.91(m，1H，CH)3.42(s，3H，OCH3)，3.77(s，1H，OH)，6.65(s，1H，ArH)7.00(dd，J=1.4，7.9Hz，1H，ArH)7.63(d，J=7.9Hz，1H，ArH)7.85(d，J=8.1Hz，1H，ArH)8.35(d，J=8.1Hz，1H，ArH)9.79(s， 1H，NH).MS(EI)：412。 [0384] <实施例44>N-(7-氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺 [0385] 将N-(2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-7-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(0.10克，0.24毫摩尔)完全溶解于无水乙醇(3ml)中。向该溶液中加入铁(0.098克)、浓盐酸(0.05毫升)和水(0.3ml)。将反应混合物回流加热2小时。高温过滤以除去铁后，将滤液真空浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)进行纯化，得到标题化合物(65mg，71％)。 [0386] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(s，6H，CH3)2.20(s，3H，CH3)2.83-2.92(m，1H，CH)3.50(s，3H，OCH3)3.78(s，1H，OH)5.54(s，2H，NH2)6.66(d，J=2.7Hz，1H，ArH)6.91-7.07(m，2H，ArH)7.56(d，J=7.8Hz，1H，ArH)8.76(d，J=3.3，9.0Hz，1H，ArH)9.81(s，1H，NH).MS(EI)：382。 [0387] <实施例45>N-(5-氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺 [0388] 将N-(2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-5-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(0.10克，0.24毫摩尔)完全溶解于无水乙醇(3ml)中。向该溶液中加入铁(0.098克)、浓盐酸(0.05毫升)和水(0.3ml)。将反应混合物回流加热2小时。高温过滤以除去铁后，将滤液真空浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯100％)进行纯化，得到标题化合物(90mg，98％)。 [0389] mp：124-131℃。 [0390] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.30(s，3H，CH3)2.83-2.92(m，CH)3.46(s，3H，OCH3)3.78(s，1H，OH)5.36(s，2H，NH2)6.62(s，1H，ArH)6.93(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.14(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.56(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.70(d，J=8.1Hz，1H，ArH)9.56(s，1H，NH).MS(EI)：382。 [0391] <实施例46>4，7-二氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮 [0392] 将N-(7-氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(45毫克，0.10毫摩尔)完全溶解于6M盐酸(1.4毫升)和甲醇(0.1毫升)中，然后在80℃加热90分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N的NaOH水溶液萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(80毫克，200％)。 [0393] mp：243-247℃。 [0394] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.84-2.88(m，1H，CH)3.55(s，3H，OCH3)3.78(s，1H，OH)5.20(s，2H，NH2)6.64(s，1H，ArH)6.90(s，3H，ArH)7.52(d，J=7.8Hz， 1H，ArH).MS(EI)：340。 [0395] <实施例47>4，5-二氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮 [0396] 将N-(5-氨基-2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(85毫克，0.19毫摩尔)完全溶解于6M盐酸(1.4毫升)和甲醇(0.1毫升)中，然后在80℃加热40分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N的NaOH水溶液萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(30mg，44％)。 [0397] mp：272-274℃。 [0398] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.83-2.92(m，1H，CH)3.33(s，3H，OCH3)3.76(s，1H，OH)4.13(s，2H，NH2)6.63(s，1H，ArH)6.96(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.68(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.83(d，J=8.1Hz，1H，ArH) 8.08(d，J=8.4Hz，1H，ArH).MS(EI)：340。 [0399] <实施例48>2-(4-异丙基-2(甲氧羰氧基)苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸甲酯 [0400] 将9b-氨基-4b-羟基-7-异丙基-4b，9b-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(0.30克，1.01毫摩尔)完全溶解于THF(10毫升)中。向该溶液中加入三乙胺(0.17毫升，1.21毫摩尔)和氯甲酸甲酯(0.07毫升，1.01毫摩尔)，然后在室温下加热3小时，将反应混合物真空浓缩后，用水和二氯甲烷萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)进行纯化，得到标题化合物(0.30克，72％)。 [0401] mp：105-107℃。 [0402] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，2.85(q，J=7.1Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.89(s，3H)，5.97(s，1H)，6.91(s，1H)，7.14(d，J=8.4Hz，1H)，7.51(d，J=8.4Hz，1H)， 7.82-7.87(m，2H)，7.97-8.03(m，2H)。 [0403] <实施例49>2-(1，3-二氧代-2-戊酰氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基戊酸酯 [0404] 将9b-氨基-4b-羟基-7-异丙基-4b,9b-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(0.30克，1.01毫摩尔)溶解于THF(10ml)中。向该溶液中加入戊酰氯(0.12毫升，1.01毫摩尔)，然后在室温下加热1小时。将反应混合物真空浓缩后，用水和二氯甲烷萃取，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)进行纯化，得到标题化合物(0.10克，20％)。 [0405] mp：117-118℃。 [0406] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J=7.8Hz，3H)，1.00(t，J=8.1Hz，3H)，1.17(d，J=6.8Hz，6H)，1.29-1.40(m，2H)，1.42-1.62(m，4H)，1.77(q，J=8.8Hz，2H)，2.24(t，J=8.3Hz，2H)，2.65(t，J=9.4Hz，2H)，2.84(q，J=7.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.85(s，1H)，7.05(dd，J=1.4Hz，8.3Hz，1H)，7.34(d，J=8.1Hz，1H)，7.79-7.84(m，2H)，7.93-7.99(m，2H)。 [0407] <实施例50>2-(2-异丁基酰氨基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基异丁酸酯 [0408] 将9b-氨基-4b-氢-7-异丙基-4b，9b-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]-茚-10-酮(0.30克，1.01毫摩尔)溶解于THF(10毫升)中。向该溶液中加入三乙胺(0.17毫升，1.21毫摩尔)、异丁酰氯(0.10毫升，1.01毫摩尔)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并用水和二氯甲烷萃取。使用柱色谱(乙 酸乙酯∶己烷=1∶2)对萃取的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.10克，23％)。 [0409] mp：195-197℃。 [0410] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15(d，J=6.9Hz，6H)，1.17(d，J=6.9Hz，6H)，1.38(d，J=7.0Hz，6H)，2.45(q，J=7.3Hz，1H)，2.77-3.00(m，2H)，6.70(s，1H)，6.82(d，J=1.7Hz，1H)，7.04(dd，J=1.7Hz，8.2Hz，1H)，7.29(d，J=8.2Hz，1H)，7.77-7.84(m，2H)，7.93-7.99(m，2H)。 [0411] <实施例51>2-羟基-2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮 [0412] 向在二甘醇(10ml)中的4b，9b-二羟基-7-异丙基-4bH-苯并[d]吲哚并[1，2-b]呋喃-10(9bH)-酮(1.0克，3.3毫摩尔)的溶液中加入水合肼(80％，0.36克，9.6毫摩尔)，然后在150℃下搅拌15分钟。向反应混合物中加入氢氧化钾(360毫克，6.4毫摩尔)，并在165-170℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，并使用柱色谱(在己烷中的20％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(60克，6.5％)。 [0413] mp：144-146℃。 [0414] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，J=7Hz，6H，CH3)2.75-2.79(septet，1H，CH)3.52-3.69(m，2H，CH2)6.57(d，J=8.0Hz，1H，ArH)6.70(d，J=8.0Hz，1H，ArH)6.79(s，1H，ArH)7.41(t，J=6.8Hz，2H，ArH)7.65(t，J=7.1Hz，1H，ArH)7.82(d，J=7.7Hz，1H，ArH).MS(EI)：282。 [0415] <实施例52>2-叠氮基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮 [0416] 向在丙酮(5毫升)中的2-氯-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-茚-1，3(2H)-二酮(0.10克，0.3毫摩尔)的溶液中加入碘化钠(54毫克，0.36毫摩尔)、叠氮化钠(50毫克，0.76毫摩尔)和蒸馏水(1ml)，然后在80℃下搅拌6小时。向反应混合物中加入水，用乙醚萃取，并依次用水和盐水洗涤。将洗涤后的有机层浓缩，得到标题化合物(100克，98％)。 [0417] mp：175-177℃。 [0418] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.89(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.43(s，3H，OCH3)6.62(d，J=1.2Hz，1H，ArH)7.02(dd，J=7.8Hz，J=1.2Hz，1H，ArH)7.61(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.89-7.95(m，2H，ArH)8.03-8.09(m，2H，ArH).MS(EI)：335。 [0419] <实施例53>2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮 [0420] 向在甲醇(10ml)中的2-叠氮基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3- 二酮(50毫克，0.15毫摩尔)的溶液中加入三苯基膦(47毫克，0.18毫摩尔)，然后在60℃下搅拌4小时。使用硅胶柱色谱(在己烷中的25％乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，得到标题化合物(25克，54％)。 [0421] mp：164-166℃。 [0422] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.88(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.30(s，3H，OCH3)6.57(d，J=1.2Hz，1H，ArH)6.97(dd，J=7.8Hz，J=1.5Hz，1H，ArH)7.60(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.86-7.90(m，2H，ArH)8.00-8.04(m，2H，ArH).MS(EI)：309。 [0423] <实施 例54>N-(2-(4-异丙 基-2-甲氧 基苯基)-1，3- 二氧代-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺 [0424] 将2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮(0.10克，0.32毫摩尔)溶解于二氯甲烷(4毫升)中。向该溶液中加入乙酰氯(0.05毫升，0.70毫摩尔)，然后在室温下搅拌15分钟，并加入三乙胺(0.12毫升，0.86毫摩尔)，搅拌6小时。用二氯甲烷(50毫升×3)萃取反应混合物后，使用柱色谱(在己烷中的45％乙酸乙酯)对有机层进行纯化，得到标题化合物(70克，62％)。 [0425] mp：222-224℃。 [0426] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.95(s，3H，OAc)2.82(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.51(s，3H，OCH3)6.63(d，J=1.5Hz，1H，ArH)6.85-6.90(m，2H，NH，ArH)7.41(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.76-7.82(m，2H，ArH)7.93-7.97(m，2H，ArH).MS(EI)：351。 [0427] <实施 例55>N-(2-(4-异丙 基-2-甲氧 基苯基)-1，3- 二氧代-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)苯甲酰胺 [0428] 室温下将在二氯甲烷(10毫升)中的2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮(200毫克，0.60毫摩尔)的溶液与苯甲酰氯(0.09毫升，0.77毫摩尔)和三乙胺(0.27毫升，1.9毫摩尔)一起搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷萃取，并使用硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(250mg，97％)。 [0429] mp：106-108℃。 [0430] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.86(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.64(s，3H，OCH3)6.72(s，1H，ArH)6.90(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.40-7.45(m，3H，ArH)7.50-7.55(m，2H，ArH)7.80-7.87(m，4H，ArH) 8.01-8.06(m，2H，ArH).MS(EI)：413。 [0431] <实施 例56>N-(2-(4-异丙 基-2-甲氧 基苯基)-1，3- 二氧代-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)环丙甲酰胺 [0432] 室温下将在二氯甲烷(10毫升)中的2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮(200毫克，0.60毫摩尔)的溶液与环丙基碳酰氯(0.07毫升，0.77毫摩尔)和三乙胺(0.27毫升，1.9毫摩尔)一起搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷萃取，并通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(235毫克， 96％)。 [0433] mp：145-147℃。 [0434] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.88(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.30(s，3H，OCH3)6.57(d，J=1.2Hz，1H，ArH)6.97(dd，J=7.8Hz，J=1.5Hz，1H，ArH)7.60(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.86-7.90(m，2H，ArH)8.00-8.04(m，2H，ArH).MS(EI)：377。 [0435] <实施例57>2-(2-(甲硫基)苯基)-2H-茚-1，3-二酮 [0436] 将茚三酮(0.10克，0.56毫摩尔)和苯硫基甲烷(0.07毫升，0.56毫摩尔)溶解于三氟乙酸(3mL)中，并在室温下搅拌90分钟。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，并通过硅胶柱色谱进行纯化，得到标题化合物(20mg，13％)。 [0437] mp：191-193℃。 [0438] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.11(s，3H，SMe)3.70(b，1H，OH)7.34-7.42(m，3H，ArH)7.82(m，1H，ArH)7.87-7.96(m，2H，ArH)8.01-8.05(m，2H，ArH).MS(EI)：284。 [0439] <实施例58>2-(4-(甲硫基)苯基)-2H-茚-1，3-二酮 [0440] 采用与实施例70中描述的相似的方式获得标题化合物(115毫克，77％)。 [0441] mp：153-155℃。 [0442] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H，SMe)3.74(b，1H，OH)7.13-7.17(m，2H，ArH)7.26-7.31(m，2H，ArH)7.90-7.95(m，2H，ArH)8.03-8.06(m，2H，ArH).MS(EI)：284。 [0443] <实施例59>2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸甲酯 [0444] 向在无水THF(10ml)中的2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮(0.50克，1.62毫摩尔)的溶液中加入三光气(0.21克，0.71毫摩尔)， 并搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并溶解于甲醇(6毫升)中，搅拌2小时，并进行浓缩，得到标题化合物(220mg，93％)。 [0445] mp：153-155℃。 [0446] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.83(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.50(s，3H，OCH3)3.65(s，3H，OCH3)5.94(br，1H，NH)6.63(d，J=1.5Hz，1H，ArH)6.89(dd，J=8.1Hz，J=1.5Hz，1H，ArH)7.44(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.79-7.85(m，2H，ArH)7.97-8.03(m，2H，ArH).MS(EI)：367。 [0447] <实施例60>1-乙基-3-(2，3-二氢-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)脲 [0448] 向在无水THF(10ml)中的2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮(0.50克，1.62毫摩尔)的溶液中加入三光气(0.52克，1.77毫摩尔)，并搅拌15分钟。将反应混合物浓缩并溶解于无水THF(10ml)中，加入乙胺(2.0M于甲醇中，2毫升，400毫摩尔)，并搅拌2小时。在浓缩后的反应混合物中加入二氯甲烷，得到标题化合物(450毫克， 74％)。 [0449] mp：267-269℃。 [0450] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17.1.23(m，9H，CH3)2.72(br，1H，NH)2.89(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.30-3.44(m，4H，CH3and CH2)3.50-3.62(m，1H，CH2)5.33(s，1H，NH)6.70(s，1H，ArH)6.96(dd，J=8.1Hz，J=1.2Hz，1H，ArH)7.51(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.59-7.64(m，1H，ArH)7.75-7.83(m，2H，ArH)7.94(d，J=7.8Hz，1H，ArH).MS(EI)：380。 [0451] <实施 例61>1-(2，3-二氢-2-(4-异 丙基-2-甲 氧基 苯基)-1，3-二 氧代-1H-茚-2-基)脲 [0452] 向在无水THF(10ml)中的2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮(0.50克，1.62毫摩尔)的溶液中加入三光气(0.52克，1.77毫摩尔)，并搅拌15分钟。将反应混合物浓缩并溶解于无水THF(10ml)中，并加入氨(2.0M于IPA中，1.6毫升， 3.23毫摩尔)，搅拌2小时，将反应混合物浓缩并使用硅胶柱色谱进行纯化，得到标题化合物(150mg，29％)。 [0453] mp：272-274℃。 [0454] 1H-NMR(300MHz，Acetone-D6)δ1.24(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.84-2.96(m，3H，CH，NH2)3.30(s，3H，OMe)6.81(d，J=1.5Hz，1H，ArH)6.91-6.95(m，1.7H，ArH and NH)7.18(br，0.63H，NH)7.51(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.59-7.64(m，1H，ArH)7.79-7.86(m，3H，ArH).MS(EI)： 352。 [0455] <实施例62>2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸异丙酯 [0456] 采用与实施例75中描述的相似的方式获得标题化合物(150毫克，23％)。 [0457] mp：159-161℃。 [0458] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10-1.17(m，12H，CH3)2.82(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.48(s，3H，OMe)4.76(m，1H，CH)5.83(s，1H，NH)6.62(d，J=1.5Hz，1H，ArH)6.88-6.93(m，1H，ArH)7.45-7.49(m，1H，ArH)7.80-7.84(m，2H，ArH)7.97-8.01(m，2H，ArH).MS(EI)：395。 [0459] <实施 例63>1-(2-(4-异丙 基-2-甲氧 基苯基)-1，3- 二氧代-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-3-甲氧基脲 [0460] 向在无水THF(20ml)中的2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮(0.50克，1.61毫摩尔)的溶液中加入三光气(0.528克，1.77毫摩尔)，并搅拌15分钟。将反应混合物浓缩并溶解于无水THF(20ml)中，并加入盐酸羟胺(0.28克，4.04毫摩尔)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并使用硅胶柱色谱(1∶1= 乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得到标题化合物(420毫克，69％)。 [0461] mp：153-155℃。 [0462] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(dd，J=1.5Hz，J=6.9Hz，6H，CH3)2.91(septet，J=6.9Hz，1H，CH)2.97(s，1H，NH)3.45(s，3H，OCH3)4.02(s，3H，OCH3)5.51(br，1H，NH)6.76(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.00(dd，J=1.5Hz，J=7.8Hz，1H，ArH)7.47(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.60-7.65(m，1H，ArH)7.76-7.81(m，1H，ArH)7.89-7.95(t，J=8.4Hz，2H，ArH).MS(EI)：382。 [0463] <实施例64>2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯 [0464] 向在无水THF(20ml)中的2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮(0.80克，2.58毫摩尔)的溶液中加入三光气(0.84克，2.84毫摩尔)，并搅拌15分钟。将反应混合物浓缩并溶解于乙醇(20毫升)中，并在室温下搅拌2小时，得到标题化合物(0.95克，96％)。 [0465] mp：149-150℃。 [0466] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17-1.24(m，9H，CH3)2.83(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.49(s，3H，OCH3)4.02(q，2H，CH2)5.89(br，1H，NH)6.62(s，1H，ArH)6.89(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.46(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.80-7.83(m，2H，ArH) 7.98-8.01(m，2H，ArH).MS(EI)：381。 [0467] <实施例65>N-(2-溴-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺 [0468] 向在二氯甲烷(10毫升)中的N-(2-羟基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(0.25克，0.68毫摩尔)的溶液中加入亚硫酰溴(0.08毫升，1.02毫摩尔)和DMF(2滴)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取，并使用硅胶柱色谱(在己烷中的20％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(0.22g，75％)。 [0469] mp：143-145℃。 [0470] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.63(s，3H，NAc)2.91(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.41(s，3H，OCH3)6.61(d，J=1.2Hz，1H，ArH)6.98(dd，J=8.1Hz，J=1.2Hz，1H，ArH)7.70(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.81(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.86-7.91(m，1H，ArH)9.00(d，J=8.4Hz，1H，ArH)10.31(br，1H，NH).MS(EI)：430.2。 [0471] <实施例66>N-(2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺 [0472] 向在甲醇(5毫升)中的N-(2-叠氮基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(115毫克，0.29毫摩尔)的溶液中加入三苯基膦(92毫克，0.35毫摩尔)和水(1mL)，在50℃下搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩，并使用硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯；1％的三乙胺)进行纯化，得到标题化合物(75mg，70％)。 [0473] mp：183-185℃。 [0474] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.99(br，2H，NH2)2.24(s，3H，NAc)2.88(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.35(s，3H，OCH3)6.59(d，J=1.5Hz，1H，ArH)6.98(dd，J=7.8Hz，J=1.5Hz，1H，ArH)7.60(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.66(d，J=7.2Hz，1H，ArH)7.84(t，J=7.8Hz，1H，ArH)8.93(d，J=8.1Hz，1H，ArH)10.2(br，1H，NH).MS(EI)：366。 [0475] <实施例67>N，N′-(2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2，4-二基)二乙酰胺 [0476] 向在二氯甲烷(10mL)中的N-(2-氨基-2-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-1，3-二氧代-2，3-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(0.20克，0.54毫摩尔)的溶液中加入三乙胺(0.23毫升，1.6毫摩尔)，然后搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲 烷萃取，并使用硅胶柱色谱(在己烷中的50％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(210mg，95％)。 [0477] mp：241-243℃。 [0478] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.05(s，3H，NAc)2.23(s，3H，NAc)2.85(septet，J=6.9Hz，1H，CH)3.55(s，3H，OCH3)6.65-6.74(m，2H，ArH and NH)6.91(dd，J=8.1Hz，J=1.5Hz，1H，ArH)7.39(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.62(d，J=7.5Hz，1H，ArH)7.78(t，J=8.1Hz，1H，ArH)8.86(d，J=8.4Hz，1H，ArH)10.1(br，1H，NH).MS(EI)：408。 [0479] <实施例68>2-(1，3-二氧代-2-丙酰氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丙酸酯 [0480] 0℃下，向在二氯甲烷(5ml)中的9b-氨基-4b-羟基-7-异丙基-4bH-苯并[d]吲哚并[1，2-b]呋喃-10(9bH)-酮(0.10克，0.34毫摩尔)的溶液中加入三乙胺(0.14毫升，1.02毫摩尔)和丙酰氯(32.5微升，0.37毫摩尔)，然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取，并使用硅胶柱色谱(在己烷中的40％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(116毫克，85％)。 [0481] mp：173-175℃。 [0482] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07-1.19(m，9H，CH3)1.23-1.33(m，3H，CH3)2.27(q，J=7.5Hz，2H，CH2)2.68(q，J=7.5Hz，2H，CH2)2.84(septet，J=6.9Hz，1H，CH)6.69(s，1H，NH)6.86(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.06(dd，J=1.5Hz，J=8.1Hz，1H，ArH)7.35(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.80-7.83(m，2H，ArH)7.95-7.98(m，2H，ArH).MS(EI)：407。 [0483] <实施例69>2-(1，3-二氧代-2-戊酰氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基戊酸酯 [0484] 0℃下，向在二氯甲烷(5ml)中的9b-氨基-4b-羟基-7-异丙基-4bH-苯并[d]吲哚并[1，2-b]呋喃-10(9bH)-酮(0.15克，0.50毫摩尔)的溶液中加入三乙胺(0.21毫升，1.52毫摩尔)和戊酰氯(74微升，0.61毫摩尔)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷萃取，并使用硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(150mg，68％)。 [0485] mp：128-130℃。 [0486] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J=7.2Hz，3H，CH3)0.99(t，J=7.2Hz，3H，CH3)1.18(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.23-1.40(m，2H，CH2)1.42-1.62(m，4H，CH2)1.72-1.82(m，2H，CH2)2.43(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.65(t，J=7.8Hz，2H，CH2) 2.84(septet，J=6.9Hz，1H，CH)6.67(s，1H，NH)6.85(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.06(dd，J=1.5Hz，J=8.4Hz，1H，ArH)7.34(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.79-7.84(m，2H，ArH)7.93-7.97(m，2H，ArH).MS(EI)：463。 [0487] <实施例70>2-(2-苯甲酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基苯甲酸酯 [0488] 0℃下，向在二氯甲烷(15毫升)中的9b-氨基-4b-羟基-7-异丙基-4bH-苯并[d]吲哚并[1，2-b]呋喃-10(9bH)-酮(0.25克，0.85毫摩尔)的溶液中加入二异丙基乙胺(0.73毫升，4.22毫摩尔)和苯甲酰氯(0.29毫升，2.54毫摩尔)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷萃取，并使用硅胶柱色谱(在己烷中的20％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(280mg，66％)。 [0489] mp：138-140℃。 [0490] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.90(septet，J=6.9Hz，1H，CH)7.00(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.16(dd，J=1.5Hz，J=8.1Hz，1H，ArH)7.34-7.61(m，9H，ArH)7.73-7.76(m，4H，ArH)7.77-7.86(m，2H，ArH)8.10-8.12(m，2H，ArH).MS(EI)：503。 [0491] <实施例71>2-(2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-甲基吡啶-3-基乙酸酯 [0492] 采用与实施例2中描述的相似的方式获得标题化合物。 [0493] 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.33(d，J=7.7Hz，1H)，7.80(t，J=7.7Hz，1H)，7.61(t，J=7.6Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.26(d，J=8.0Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)。 [0494] <实施例72>2-羟基-2-(4-羟基-5-甲基吡啶-3-基)-1H-茚-1，3(2H)-二酮[0495] 采用与实施例24中描述的相似的方式获得标题化合物。 [0496] 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)，8.15(d，J=8.0Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.65(m，2H)，7.52(d，J=8.5Hz，1H)，7.38(d，J=8.6Hz，1H)，2.51(s，3H)。 [0497] <实施例73>2-(5-氯-3-羟基吡啶-2-基)-2-羟基-1H-茚-1，3(2H)-二酮 [0498] 采用与实施例24中描述的相似的方式获得标题化合物。 [0499] 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.32(d，J=7.9Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.89(td，J=8.2，1.2Hz，1H)，7.65(t，J=7.0Hz，1H)，7.42(d，J=2.0Hz，1H)，7.32(d，J=1.4Hz，1H)。 [0500] <实施例74>2-2-乙酰氧基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基 [0501] 向在无水二氯甲烷(50毫升)中的4b，9b-二羟基-7-甲基-4bH-苯并[d]吲哚并[1，2-b]呋喃-10(9bH)-酮(0.25克，0.85毫摩尔)的溶液中加入无水乙酸(0.7毫升，7.4毫摩尔)、吡啶(0.4毫升，3.7毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(0.1克)，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取，使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶8)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(1.1g，84％)。 [0502] m.p：145-147℃。 [0503] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.07(s，3H，OAc)，2.19(s，3H，OAc)，2.31(s，3H，CH3)，6.80(s，1H，ArH)，7.08(d，J=8.1Hz，1H，ArH)，7.57(d，J=8.1Hz，1H，ArH)，7.86-8.02(m，4H，ArH).MS(EI)：352。 [0504] <实施例75>2-羟基-2-(6-羟基喹啉-7-基)-1H-茚-1，3(2H)-二酮 [0505] 采用与实施例24中描述的相似的方式获得标题化合物。 [0506] 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.86(d，J=8.5Hz，1H)，8.75(m，1H)，8.35(s，1H)，8.05-7.88(m，3H)，7.75-7.55(m，3H)，7.36(d，J=9.1Hz，1H)，6.87(s，1H)。 [0507] <实施例76>丁酸2-(2-丁酰氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯 [0508] 室温下向在无水二氯甲烷(10ml)中的9b-氨基-4b-羟基-7-异丙基-4b，9b-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(0.20克，0.67毫摩尔)的溶液中加入三乙胺(0.20克，2.01毫摩尔)和丁酰氯(0.18克，1.69毫摩尔)，然后搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，并用水洗涤几次。将有机层干燥，过滤，并使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(230mg，79％)。 [0509] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，J=7.5Hz，3H，CH3)1.08(t，J=7.5Hz，3H，CH3)1.18(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.57-1.67(m，2H，CH2)1.78-1.86(m，2H，CH2)2.23(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.64(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.82-2.86(m，1H，CH)6.61(s，1H，NH)6.85(d，J=1.5Hz， 1H，ArH)7.06(dd，J=1.5，8.1Hz，1H，ArH)7.33(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.80-7.85(m，2H，ArH)7.94-7.98(m，2H，ArH)。 [0510] <实施例77>辛酸7-异丙基-9b-辛酰氨基-10-氧代-9b，10-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-4b-基酯 [0511] 向在无水二氯甲烷(10ml)中的9b-氨基-4b-羟基-7-异丙基-4b，9b-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(0.20克，0.67毫摩尔)的溶液中加入三乙胺(0.20克，2.01毫摩尔)和辛酰氯(0.27克，1.67毫摩尔)，然后搅拌28小时。将 反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶6至1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到作为糖浆的标题化合物(55毫克，15％)。 [0512] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J=7.5Hz，3H，CH3)1.18(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.26-1.45(m，12H，CH2)1.54-1.65(m，4H，CH2)1.73-1.83(m，2H，CH2)2.24(t，J=7.8Hz，2H，CH2)2.34(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.65(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.80-2.89(m，1H，CH)6.61(s， 1H，NH)6.85(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.06(dd，J=1.8，8.4Hz，1H，ArH)7.33(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.79-7.84(m，2H，ArH)7.94-7.99(m，2H，ArH)。 [0513] <实施例78>己酸2-(2-己酰氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯 [0514] 向在无水二氯甲烷(10ml)中的9b-氨基-4b-羟基-7-异丙基-4b，9b-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(0.20克，0.67毫摩尔)的溶液中加入三乙胺(0.20克，2.01毫摩尔)和己酰氯(0.22克，1.69毫摩尔)，然后搅拌5小时。将反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶6至1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到作为糖浆的标题化合物(0.14克，46％)。 [0515] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J=6.9Hz，3H，CH3)0.95(t，J=6.9Hz，3H，CH3)1.18(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.25-1.37(m，6H，CH2)1.40-1.47(m，2H，CH2)1.55-1.65(m，2H，CH2)1.74-1.84(m，2H，CH2)2.24(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.65(t，J=7.5Hz，2H，CH2)280-2.89(m，1H，CH)6.60(s，1H，NH)6.85(d，J=1.8Hz，1H，ArH)7.05(dd，J=1.8，8.1Hz，1H，ArH)7.33(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.80-7.84(m，2H，ArH)7.93-7.98(m，2H，ArH)。 [0516] <实施例79>庚酸2-(2-庚酰氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯 [0517] 向在无水二氯甲烷(10ml)中的9b-氨基-4b-羟基-7-异丙基-4b，9b-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-10-酮(0.20克，0.67毫摩尔)的溶液中加入三乙胺(0.20克，2.01毫摩尔)和庚酰氯(0.25克，1.69毫摩尔)，然后搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶6至1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到作为糖浆的标题化合物(0.21克，60％)。 [0518] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，6H，CH3)1.18(d，J=7.2Hz，6H， CH3)1.25-1.37(m，10H，CH2)1.54-1.63(m，4H，CH2)1.73-1.80(m，2H，CH2)2.24(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.65(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.82-2.86(m，1H，CH)6.60(s，1H，NH)6.85(d，J=1.5Hz， 1H，ArH)7.05(dd，J=1.5，8.4Hz，1H，ArH)7.33(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.80-7.83(m，2H，ArH)7.95-7.98(m，2H，ArH)。 [0519] <实施例80>2，2-二甲基-丙酸2-(1，3-二氧代-2-戊酰氨基-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯 [0520] 向在无水二氯甲烷(10毫升)中的戊酸[2-(2-羟基-4-异丙基-苯基)-1，3-二氧代-茚满-2-基]酰胺(0.10克，0.26毫摩尔)的溶液中加入三乙胺(0.03克，0.31毫摩尔)和特戊酰氯(0.047克，0.39毫摩尔)，然后搅拌2小、时。将反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯萃取。使用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(0.1l克，91％)。 [0521] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(t，J=7.2Hz，3H，CH3)1.17(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.44-1.25(m，2H，CH2)1.50(s，9H，CH3)1.53-1.61(m，2H，CH2)2.23(t，J=7.2Hz，2H，ArH)2.78-2.88(m，1H，CH)6.77-6.79(m，2H，NH，ArH)6.97(d，J=1.2，8.1Hz，1H，ArH)7.08(d，J=1.2，8.1Hz，1H，ArH)7.79-7.82(m，2H，ArH)7.95-7.98(m，2H，ArH)。 [0522] < 实 施 例 81>2-(4- 氨 基 -1，3- 二 氧 代 -2- 戊 酰 氨 基 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基戊酸酯 [0523] 向在乙醇(5毫升)中的5-异丙基-2-(4-硝基-1，3-二氧代-2-戊酰氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苯基戊酸酯(43毫克，0.08毫摩尔)的溶液中依次加入铁粉(0.03克，0.6毫摩尔)、浓盐酸(0.05毫升)和水(0.5毫升)。将反应混合物回流加热1小时。将反应混合物趁热过滤，将滤液真空浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(22mg，55％)。 [0524] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(t，J=7.2Hz，3H，CH3)0.98(t，J=7.2Hz，3H，CH3)1.16-1.61(m，12H，CH2，CH3)1.73(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.25(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.63(t，J=8.1Hz，2H，CH2)2.80-2.89(m，1H，CH)5.69(s，2H，NH2)6.62(s，1H，NH)6.77(d，J=8.1Hz，1H，ArH)6.85(s，1H，ArH)7.05(d，J=6.9Hz，1H，ArH)7.13(d，J=6.9Hz，1H，ArH)7.30(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.40(t，J=7.8Hz，1H，ArH)。 [0525] < 实 施 例 82>2-(4- 氨 基 -2- 己 酰 氨 基 -1，3- 二 氧 代 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基己酸酯 [0526] 向在乙醇(5毫升)中的2-(2-己酰氨基-4-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H- 茚-2-基)-5-异丙基苯基己酸酯(40毫克，0.07毫摩尔)的溶液中依次加入铁粉(0.03克，0.5毫摩尔)、浓盐酸(0.05毫升)和水(0.5毫升)。将反应混合物回流加热1小时。将反应混合物趁热过滤，将滤液真空浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(21mg，57％)。 [0527] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79-0.96(m，6H，CH3)1.18(dd，J=6.9Hz，6H，CH3)1.22-1.32(m，6H，CH3)1.36-1.41(m，2H，CH2)1.47-1.63(m，3H，CH2)1.73-1.82(m，1H，CH2)2.24(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.65(t，J=7.8Hz，2H，CH2)2.80-2.89(m，1H，CH)5.66(s，2H，NH2)6.59(s，1H，NH)6.80(d，J=8.1Hz，1H，ArH)6.86(d，J=1.8Hz，1H，ArH)7.05(dd，J=1.8，8.1Hz，1H，ArH)7.15(d，J=7.2Hz，1H，ArH)7.30(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.44(d，J=7.8Hz，1H，ArH)。 [0528] < 实 施 例 83>2-(4- 氨 基 -2- 庚 酰 氨 基 -1，3- 二 氧 代 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基庚酸酯 [0529] 向在乙醇(5毫升)中的2-(2-庚酰氨基-4-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基庚酸酯(60毫克，0.10毫摩尔)的溶液中依次加入铁粉(0.03克，0.5毫摩尔)、浓盐酸(0.05毫升)和水(0.5毫升)。将反应混合物回流加热1小时。将反应混合物趁热过滤，将滤液真空浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶6至 1∶4)进行纯化，得到标题化合物(20mg，36％)。 [0530] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79-0.97(m，6H，CH3)1.18(dd，J=6.9Hz，6H，CH3)1.25-1.49(m，12H，CH2)1.58(t，J=7.2Hz，2H，CH2)1.82(t，J=7.2Hz，2H，CH2)2.22(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.65(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.80-2.89(m，1H，CH)5.66(s，2H，NH2)6.59(s，1H，NH)6.79(d，J=8.1Hz，1H，ArH)6.85(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.05(dd，J=1.8，8.4Hz，1H，ArH)7.15(d，J=7.2Hz，1H，ArH)7.29(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.42(t，J=8.1Hz，1H，ArH)。 [0531] < 实 施 例 84>2-(4- 氨 基 -1，3- 二 氧 代 -2- 丙 酰 氨 基 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丙酸酯 [0532] 向在乙醇(5毫升)中的5-异丙基-2-(4-硝基-1，3-二氧代-2-丙酰氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苯基丙酸酯(40毫克，0.08毫摩尔)的溶液中依次加入铁粉(0.03克，0.5毫摩尔)、浓盐酸(0.05毫升)和水(0.5毫升)。将反应混合物回流加热1小时。将反应混合物趁热过滤，将滤液真空浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(28mg，75％)。 [0533] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(dd，J=6.9Hz，6H，CH3)1.27(dd，J=3.3，7.5Hz，6H，CH3)2.29(q，J=7.5Hz，2H，CH2)2.70(q，J=7.5Hz，2H，CH2) 2.80-2.89(m，1H，CH)5.67(s，2H，NH2)6.60(s，1H，NH)6.80(d，J=8.1Hz，1H，ArH)6.87(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.06(dd，J=1.5，6.9Hz，1H，ArH)7.16(d，J=7.2Hz，1H，ArH)7.32(t，J=8.1Hz，1H，ArH)7.43(t，J=7.5Hz，1H，ArH)。 [0534] < 实 施 例 85>2-(4- 氨 基 -2- 丁 酰 氨 基 -1，3- 二 氧 代 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丁酸酯 [0535] 向在乙醇(5毫升)中的2-(2-丁酰氨基-4-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丁酸酯(90毫克，0.18毫摩尔)的溶液中依次加入铁粉(0.07克，1.3毫摩尔)、浓盐酸(0.05毫升)和水(1毫升)。将反应混合物回流加热1小时。高温过滤后，将滤液真空浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶2)进行纯化，得到标题化合物(70mg，83％)。 [0536] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，J=7.5Hz，3H，CH3)1.07(t，J=7.5Hz，3H，CH3)1.18(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.64(q，J=7.5，14.7Hz，2H，CH2)1.80(q，J=7.5，14.7Hz，2H，CH2)2.23(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.64(t，J=7.5Hz，2H，CH2)2.80-2.89(m，1H，CH)5.70(s，2H，NH2)6.62(s，1H，NH)6.74(d，J=8.4Hz，1H，ArH)6.86(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.05(dd，J=1.5，8.4Hz，1H，ArH)7.12(d，J=7.2Hz，1H，ArH)7.28(t，J=7.5Hz，1H，ArH)7.38(t，J=7.5Hz，1H，ArH)。 [0537] <实施例86>N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4，5-二甲基苯基)乙酰胺 [0538] 将N-(3，4-二甲基苯基)乙酰胺(915毫克，5.62毫摩尔)和茚三酮(1.00克，5.62毫摩尔)溶解于浓硫酸(20mL)中，并在室温下搅拌1.5小时。通过将溶液缓慢倾至150g冰中及搅拌使反应停止。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，用盐水洗涤。将洗涤后的有机层通过硫酸钠干燥，并进行真空浓缩，并通过柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(黄色固体，800毫克，44％)。 [0539] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.02(s，3H，NAc)2.20(s，3H，CH3)2.22(s，3H，CH3)6.11(s，1H，ArH)7.03(s，1H，ArH)7.99-8.02(m，2H，ArH)8.13-8.16(m，2H，ArH)。 [0540] <实施例87>N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4，5-二甲基苯基)丙酰胺 [0541] 将N-(3，4-二甲基苯基)丙酰胺(500毫克，2.82毫摩尔)和茚三酮(500毫克，2.82毫摩尔)溶解于浓硫酸(10mL)中，并在室温下搅拌1.5小时。通过将溶液缓慢倾至 150g冰中及搅拌使反应停止。将反应混合物用乙酸乙 酯和水萃取，用盐水洗涤。将洗涤后的有机层通过硫酸钠干燥，并进行真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(黄色固体，430毫克，45％)。 [0542] 1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.26(t，J=7.5Hz，3H，CH3)2.14(s，6H，CH3)3.06-3.58(m，2H，CH2)6.84(s，1H，ArH/OH)7.16(s，1H，ArH／OH)7.48(s，1H，ArH／OH)7.56-7.61(m，1H，ArH)7.70(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.80-7.86(m，2H，ArH)7.95-8.01(m，1H，ArH)。 [0543] <实施例88>N-(5-乙基-2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苯基)乙酰胺 [0544] 将N-(3-乙基苯基)乙酰胺(500毫克，3.06毫摩尔)和茚三酮(546毫克，3.06毫摩尔)溶解于浓硫酸(10mL)中，并在室温下搅拌3小时。通过将溶液缓慢倾至150g冰中及搅拌使反应停止。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，用盐水洗涤。将洗涤后的有机层通过硫酸钠干燥，并进行真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(90mg，9％)。 [0545] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(t，J=7.5Hz，3H，CH3)2.45(s，3H，NAc)2.57(q，J=7.5Hz，2H，CH2)6.30(d，J=7.5Hz，1H，ArH)6.81(dd，J=7.5Hz，J=1.5Hz，1H，ArH)7.09(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.98-8.03(m，2H，ArH)8.11-8.15(m，2H，ArH)。 [0546] <实施例89>N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4，5-二甲基苯基)丁酰胺 [0547] 将N-(3，4-二甲基苯基)丁酰胺(1.00毫克，5.61毫摩尔)和茚三酮(1.07毫克，5.61毫摩尔)溶解于浓硫酸(15mL)中，并在室温下搅拌5小时。通过将溶液缓慢倾至150g冰中及搅拌使反应停止。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，用盐水洗涤。将洗涤后的有机层通过硫酸钠干燥，并进行真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(黄色固体，1.10克，56％)。 [0548] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.028(t，J=7.5Hz，3H，CH3)1.69-1.79(m，2H，CH2)2.01(s，3H，CH3)2.17(s，3H，CH3)2.43(t，J=7.5Hz，2H，CH2)6.11(s，1H，ArH)7.05(s，1H，ArH)7.99-8.03(m，2H，ArH)8.11-8.16(m，2H，ArH)。 [0549] <实施例90>N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4，5-二甲基苯基)异丁酰胺 [0550] 将N-(3，4-二甲基苯基)异丁酰胺(1.00毫克，5.61毫摩尔)和茚三酮(1.07毫克，5.61毫摩尔)溶解于浓硫酸(15mL)中，并在室温下搅拌5小时。通过将溶液缓慢倾至200g冰中及搅拌使反应停止。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，用盐水洗涤。将洗涤后的有机层通过硫酸钠干燥，并进行真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(黄色固体，1.85克，94％)。 [0551] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.01(s，3H，CH3)2.18(s，3H，CH3)2.68(sept，J=6.9Hz，1H，CH)6.11(s，1H，ArH)7.08(s，1H，ArH)7.99-8.03(m，2H，ArH)8.11-8.16(m，2H，ArH)。 [0552] < 实 施 例 91>2-(4- 氨 基 -2- 辛 酰 氨 基 -1，3- 二 氧 代 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基辛酸酯 [0553] 向在乙醇∶水(9∶1，7毫升)溶液中的5-异丙基-2-(4-硝基-2-辛酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)苯基辛酸酯(80毫克，0.14毫摩尔)的溶液中依次加入铁粉(58毫克，1.03毫摩尔)和浓盐酸(3滴)。将反应混合物回流加热3小时。高温下过滤后，将滤液真空浓缩，并使用硅胶柱色谱(在己烷中的20％乙酸乙酯；1％三乙胺)进行纯化，得到标题化合物(45mg，59％)。 [0554] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.88(m，6H，CH3)1.16-1.28(m，16H+6H，CH2+CH3)1.51-1.64(m，4H，CH2)2.10-2.46(m，4H，CH2)2.85(sept，J=6.9Hz，1H，CH)4.40(br，2H，NH2)5.98(s，1H，ArH／NH)6.72(s，1H，ArH／NH)6.89-6.96(m，2H，ArH)7.22-7.34(m， 2H，ArH)7.40-7.43(m，1H，ArH)。 [0555] <实施例92>2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基甲基碳酸酯 [0556] 向在THF(5ml)中的N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]呋喃-9b-基)乙酰胺(0.50克，1.48毫摩尔)的溶液中加入三乙胺(0.24毫升，1.77毫摩尔)和氯甲酸甲酯(0.11毫升，1.48毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并进行真空浓缩以除去溶剂。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)进行纯化，得到标题化合物(0.10克，14％)。 [0557] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，J=6.8Hz，6H)，1.89(s，3H)，2.84(q，J=7.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，6.90(s，1H)，7.01(s，1H)，7.10(d，J=7.7Hz，1H)，7.44(d，J=8.2Hz，1H)， 7.77-7.83(m，2H)，7.92-7.96(m，2H)。 [0558] <实施例93>2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基戊酸酯 [0559] 向在THF(10毫升)中的N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]呋喃-9b-基)乙酰胺(0.50克，1.48毫摩尔)的溶液中加入三乙胺(0.24毫升，1.77毫摩尔)和戊酰氯(0.18毫升，1.48毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并进行真空浓缩以除去溶剂。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)进行纯化，得到标题化合物(0.20克，32％)。 [0560] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，J=8.9Hz，3H)，1.17(d，J=7.0Hz，6H)，1.44-1.52(m，2H)，1.75(q，J=8.3Hz，2H)，2.62(t，J=8.9Hz，2H)，2.83(q，J=7.7Hz，1H)， 6.81-6.87(m，2H)，7.06(dd，J=1.3Hz，8.3Hz，1H)，7.38(d，J=7.7Hz，1H)，7.79-7.85(m，2H)， 7.92-7.98(m，2H)。 [0561] <实施例94>N-(2-(4-乙酰氨基-2-羟基-7-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4,5-二甲基苯基)异丁酰胺 [0562] 将N-(2，2-二羟基-7-硝基-1，3-二氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(0.20克，0.71毫摩尔)和N-(3，4-二甲基苯基)异丁酰胺(136毫克，0.71毫摩尔)溶解于浓硫酸(5mL)中，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯和冰-水萃取，用盐水洗涤。将洗涤后的有机层通过硫酸钠干燥，并进行真空浓缩，通过硅胶柱色谱(在己烷中的30％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(30mg，10％)。 [0563] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.08(s，3H，NAc)2.19(s，6H，CH3)2.69(sept，J=6.9Hz，1H，CH)6.30(s，1H，ArH)，7.02(d，J=9Hz，1H，ArH)7.08(s，1H，ArH)8.22(d，J=9Hz，1H，ArH)。 [0564] <实施例95>N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基)异丁酰胺 [0565] 将茚三酮(0.5克，2.80毫摩尔)和N-(4-异丙基苯基)乙酰胺(575毫克，2.80毫摩尔)溶解于浓硫酸(5-6毫升)中，并在室温下搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯和冰-水萃取，用盐水洗涤。将洗涤后的有机层通过硫酸钠干燥，并进行真空浓缩，通过硅胶柱色谱(在己烷中的20％乙酸乙酯)进行纯化，得到标题化合物(320毫克，31％)。 [0566] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.29(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.71(sept，J=6.9Hz，1H，CH)2.81(sept，J=6.9Hz，1H，CH)6.31(d， J=7.8Hz，1H，ArH)6.83(dd，J=1.5Hz，J=7.8Hz，1H，ArH)7.17(d，J=1.5Hz，1H，ArH)7.98-8.02(m，2H，ArH)8.11-8.15(m，2H，ArH)。 [0567] < 实 施 例 96>2-(2- 乙 酰 氨 基 -4- 氨 基 -1，3- 二 氧 代 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丁基碳酸酯2-(2-乙酰氨基-4-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基丁基碳酸酯 [0568] 将9b-乙酰氨基-7-异丙基-1-硝基-10-氧代-9b，10-二氢-4bH-苯并[d]茚并[1，2-b]呋喃-4b-基丁基碳酸酯(0.11克，0.22毫摩尔)完全溶解于无水乙醇(5毫升)中。向该溶液中加入铁(0.09克，1.66毫摩尔)、浓盐酸(0.05毫升)和水(0.5毫升)。将反应混合物回流加热1.5小时。高温下过滤以除去铁后，将滤液真空浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)进行纯化，得到标题化合物(50mg，50％)。 [0569] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，J=7.2Hz，3H，CH3)1.22(dd，J=7.2Hz，16.8Hz，6H，CH3)1.33-1.44(m，2H，CH2)1.59-1.73(m，2H，CH2)1.95(s，3H，CH3)2.04-2.90(m， 1H，CH)4.07-4.46(m，2H，OCH2)5.59(s，1H，NH)6.10(s，1H，ArH)6.60(d，J=8.1Hz， 1H，ArH)6.75(s，1H，ArH)6.91(dd，J=1.5，7.8Hz，1H，ArH)7.12(d，J=7.2Hz，1H，ArH)7.39-7.48(m，1H，ArH)。 [0570] <实施例97>2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基甲基氨基甲酸酯 [0571] 将9b-氯-4b-羟基-7-异丙基-1-硝基-4bH-苯并[d]吲哚并[1，2-b]呋喃-10(9bH)-酮(0.50克，1.48毫摩尔)溶解于无水THF(15毫升)中。向该溶液中加入异氰酸甲酯(0.12克，2.22毫摩尔)、三甲胺(0.18克，1.77毫摩尔)。将反应混合物回流加热5小时。真空浓缩以除去THF后，将剩余物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤多次。干燥及过滤后，使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)对有机层进行纯化，得到标题化合物(0.25g， 44％)。 [0572] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.01(s，3H，CH3)2.79-2.91(m，4H，CH，CH3)5.22(s，1H，NH)6.86(s，1H，NH)6.95(s，1H，ArH)7.04(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.32(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.80-7.83(m，2H，ArH)7.94-7.97(m，2H，ArH)。 [0573] <实施例98>二甲基-氨基甲酸2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯 [0574] 将N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-4b，10-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-9b-基)-乙酰胺(0.50克，1.48毫摩尔)溶解于无水THF(15ml)中。向该溶液 中加入二甲基-氨基甲酰氯(0.23克，2.22毫摩尔)、三甲胺(0.17克，1.77毫摩尔)。将反应混合物回流加热24小时。真空浓缩以除去THF后，将剩余物用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠水溶液洗涤多次。干燥及过滤后，使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)对有机层进行纯化，得到标题化合物(0.26克，43％)。 [0575] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.98(s，3H，CH3)2.80-2.88(sept，1H，CH)3.04(s，3H，CH3)3.23(s，3H，CH3)6.88(s，1H，ArH)7.01(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.16(s，1H，ArH)7.23(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.79-7.82(m，2H，ArH)7.94-7.97(m，2H，ArH)。 [0576] <实施例99>碳酸2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-5-异丙基-苯基酯苯基酯 [0577] 将N-(4b-羟基-7-异丙基-10-氧代-4b，10-二氢-5-氧杂-茚并[2，1-a]茚-9b-基)-乙酰胺(0.50克，1.48毫摩尔)溶解于无水THF(15ml)中。向该溶液中加入氯甲酸苯酯(0.35克，2.22毫摩尔)、三甲胺(0.18克，1.77毫摩尔)。将反应混合物回流加热24小时。真空浓缩以除去THF后，将剩余物用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠水溶液洗涤多次，干燥及过滤后，使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)对有机层进行纯化，得到标题化合物(0.18克，26％)。 [0578] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.04(s，3H，CH3)2.82-2.91(sept，1H，CH)6.67(s，1H，NH)7.03(s，1H，ArH)7.15(d，J=8.4Hz，1H，ArH)7.30-7.34(m，1H，ArH)7.45-7.47(m，5H，ArH)7.81-7.84(m，2H，ArH)8.00-8.02(m，2H，ArH)。 [0579] < 实 施 例 100>2-(2- 乙 酰 氨 基 -4- 氨 基 -1，3- 二 氧 代 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基二甲基氨基甲酸酯 [0580] 将2-(2-乙酰氨基-4-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基二甲基氨基甲酸酯(0.20克，0.4毫摩尔)溶解于无水乙醇(10毫升)和水(1毫升)中。向该溶液中加入铁(0.18克，3.2毫摩尔)和浓盐酸(0.03毫升)。将反应混合物回流加热2小时。过滤及用MeOH洗涤后，将剩余物真空浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)进行纯化，得到标题化合物(90mg，50％)。 [0581] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.98(s，3H，CH3)2.97(s，3H，CH3)2.79-2.89(m，1H，CH)3.05(s，3H，CH3)3.23(s，3H，CH3)5.67(s，2H，NH2)6.81(d，J=8.1Hz，1H，ArH)6.85(s，1H，NH)7.01(d，J=8.4Hz， 1H，ArH)7.08(s，1H，ArH)7.13—7.21(m，2H，ArH)7.44(t，J=8.1Hz，1H，ArH)。 [0582] <实施例101>2-(2-乙酰氨基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基乙基碳酸酯 [0583] 将9b-氯-4b-羟基-7-异丙基-1-硝基-4bH-苯并[d]吲哚并[1，2-b]呋喃-10(9bH)-酮(0.70克，2.07毫摩尔)溶解于无水THF(15毫升)中。向该溶液中加入氯甲酸乙酯(0.32克，3.11毫摩尔)和三甲胺(0.25克，2.48毫摩尔)。将反应混合物搅拌4小时。真空浓缩以除去THF后，将剩余物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤多次。干燥及过滤后，使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对有机层进行纯化，得到标题化合物(30mg， 3.6％)。 [0584] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.28(m，9H，CH3)2.33(s，3H，CH3)2.79-2.88(m，1H，CH)4.02-4.15(m，2H，OCH2)5.90(s，1H，NH)6.68(s，1H，ArH)7.07(dd，J=1.5，8.3Hz，1H，ArH)7.42(d，J=8.3Hz，1H，ArH)7.81-7.90(m，2H，ArH)7.96-8.02(m，2H，ArH)。 [0585] <实施例102>乙酰基(2-(2-羟基-4-异丙基苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯 [0586] 将9b-氯-4b-羟基-7-异丙基-1-硝基-4bH-苯并[d]吲哚并[1，2-b]呋喃-10(9bH)-酮(0.70克，2.07毫摩尔)溶解于无水THF(15毫升)中。向该溶液中加入氯甲酸乙酯(0.32克，3.11毫摩尔)和三甲胺(0.25克，2.48毫摩尔)。将反应混合物搅拌 4小时。真空浓缩以除去THF后，将剩余物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤多次。干燥及过滤后，使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对有机层进行纯化，得到标题化合物(0.64克， 71％)。 [0587] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.46(t，J=7.1Hz，3H，CH3)2.03(s，3H，CH3)2.83-2.88(m，1H，CH)4.31-4.38(q，J=7.1Hz，2H，OCH2)6.67(s，1H，NH)6.92(s，1H，ArH)7.12(dd，J=1.2，8.2Hz，1H，ArH)7.43(d，J=8.2Hz，1H，ArH)7.81-7.84(m，2H，ArH)7.96-7.99(m，2H，ArH)。 [0588] < 实 施 例 103>2-(2- 乙 酰 氨 基 -4- 氨 基 -1，3- 二 氧 代 -2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基乙基氨基甲酸酯 [0589] 将2-(2-乙酰氨基-4-硝基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-异丙基苯基乙基氨基甲酸酯(0.27克，0.59毫摩尔)溶解于乙醇(10mL)和水(1毫升)中。向该溶液中加入铁(0.24克，4.3毫摩尔)和浓盐酸(0.03毫升)。将反应混合物回流加热2小时。过滤及用MeOH洗涤后，将剩余物真空浓缩，并使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)进行纯化，得到标题化合物(90mg，36％)。 [0590] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11-1.92(d，J=6.9Hz，6H，CH3)1.95(s，3H，CH3)2.79-2.88(m，1H，CH)3.10-3.26(m，2H，CH3)5.24(s，1H，NCH)5.56(s，2H，NH2)6.21(s，1H，NH)6.60(d，J=8.4Hz，1H，ArH)6.71(s，1H，ArH)6.88(d，J=7.8Hz，1H，ArH)7.06(d，J=7.5Hz，1H，ArH)7.42(t，J=7.8Hz，2H，ArH)。 [0591] <实施例104>2-(3-甲氧基苯基)-2H-茚-1，3-二酮 [0592] 将钠(1.1克)溶于无水乙醇(90毫升)中。向该溶液中加入苯酞(4.43克，33.04毫摩尔)和间-甲氧基苯甲醛(3.00克，22.03毫摩尔)。将反应混合物回流加热3小时。将反应混合物真空浓缩。通过加入浓盐酸得到白色固体。然后将白色固体在乙酸乙酯∶己烷=1∶2的溶液中重结晶，得到标题化合物(2.45克，44％)。 [0593] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.78(s，3H，OCH3)6.73-6.76(m，2H，ArH)6.85(d，J=7.2Hz，1H，ArH)7.26(t，J=7.8Hz，1H，ArH)7.89-7.93(m，2H，ArH)8.06-8.09(m，2H，ArH)。 [0594] <实施例105>(6-(2-((乙氧基羰基)氧)-4-异丙基苯基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-6-基)碳酸乙酯 [0595] 将4b，9b-二羟基-7-异丙基-4bH-苯并呋喃并[2′，3′：3，4]环戊并[1，2-b]吡啶-10(9bH)-酮(0.50克，1.68毫摩尔)溶解于THF(10毫升)和Et3N(0.70毫升，5.04毫摩尔)中。向该溶液中加入氯甲酸乙酯(0.40毫升，4.20毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时。真空浓缩后，使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)对剩余物进行纯化，得到标题化合物(0.20克，27％)。 [0596] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(d，J=6.8Hz，6H)，1.28(t，J=7.2Hz，3H)，1.32(t，J=7.6Hz，3H)，2.87(q，J=7.1Hz，1H)，4.10-4.18(m，4H)，6.92(s，1H)，6.20(dd，J=1.1Hz，8.4Hz，1H)，7.73-7.79(m，2H)，8.33(d，J=7.9Hz，1H)，9.16(d，J=4.7Hz，1H)。 [0597] <实施例106>N-(2-(2-羟基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4，5-二甲氧基苯基)异丁酰胺 [0598] 0℃下将茚三酮(1.00克，5.6毫摩尔)溶解于浓H2SO4(10毫升)中。向该溶液中加入N-(3，4-二甲氧基苯基)异丁酰胺(1.25克，5.62毫摩尔)，并在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入冰水，然后用冰水和乙酸乙酯进行洗涤。干燥及过滤后，使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对乙酸乙酯层进行纯化，得到标题化合物(1.37克，63％)。 [0599] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(d，J=6.9Hz，6H，CH3)2.63-2.72(m，1H， CH)3.56(s，3H，OCH3)3.86(s，3H，OCH3)5.84(s，1H，ArH)6.87(s，1H，ArH)7.99-8.04(m，2H，ArH)8.13-8.18(m，2H，ArH)。 [0600] <实施例107>N-[2-(4-氨基-2-羟基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-异丁酰胺 [0601] 将N-[2-(2-羟基-4-硝基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-异丁酰胺(150毫克，0.35毫摩尔)溶解于乙醇(3毫升)和水(0.3ml)中。向该溶液中加入铁(Fe)(0.14克，2.55毫摩尔)和浓盐酸(0.03毫升)，然后回流加热3小时。将反应混合物通过硅藻土盘过滤，其中采用MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(17mg，12％)。 [0602] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(d，J=6.9Hz，3H，CH3)1.19(d，J=6.9Hz，3H，CH3)2.01-2.10(m，1H，CH)，3.91(s，3H，OMe)4.07(s，3H，OMe)5.36(s，2H，NH2)6.49(d，J=7.2Hz，1H，ArH)6.74(d，J=8.1Hz，1H，ArH)7.15(s，1H，ArH)7.37(t，J=7.5Hz，1H，ArH)8.35(s，1H，ArH)。 [0603] <实施例108>N-[2-(2-羟基-5，6-二甲氧基-1，3-二氧代-茚满-2-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-异丁酰胺 [0604] 将5，6-二甲氧基-茚满-1-酮(3.0克，15.6毫摩尔)溶解于无水二恶烷(30毫升)中。向该溶液中加入二氧化硒(3.81克，34.3毫摩尔)和乙酸(3毫升)，然后回流加热5小时。将反应混合物通过硅藻土盘过滤，其中采用MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩以除去溶剂。将剩余物(2.13克，8.95毫摩尔)溶解于浓H2SO4(20毫升)中，加入异丁酰胺(3.50克，15.6毫摩尔)，然后在室温下搅拌2小时。搅拌后，将反应混合物用乙酸乙酯和水洗涤多次。将得到的有机层干燥，过滤，并进行真空浓缩。使用柱色谱(乙酸乙酯∶己烷=1∶4)对浓缩的有机层进行纯化，得到标题化合物(218毫克，3％)。 [0605] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(d，J=6.6Hz，6H，CH3)2.67-2.76(m，1H，CH)3.63(s，3H，OMe)3.85(s，3H，OMe)4.06(s，6H，OMe)6.24(s，1H，ArH)7.15(s，1H，ArH)7.99(s，1H，ArH)9.70(s，1H，ArH)。 [0606] 表1中示出了实施例1至108的化合物的化学式。 [0607] 表1 [0608] [0609] [0610] [0611] [0612] [0613] [0614] [0615] [0616] [0617] [0618] [0619] [0620] <实验例1>针对抗小核糖核酸病毒的抗病毒活性的细胞病变效应(CPE)抑制试验[0621] 在试验中，使用HeLa细胞(人宫颈癌细胞)，MRC-5细胞(人胚胎肺成纤维细胞)和RD细胞(获自人横纹肌肉瘤)。为了进行比较，采用利巴韦林(Riv)、普可那利(pleco)和BTA-798(BTA)作为对照。将试剂以10～40mg／ml的浓度溶解于100％的二甲基亚砜(DMSO)中。水溶性试剂溶解于PBS(-)溶液中并在-20℃下储存。在实验当天，试剂以3x至5x的浓度使用以使各孔中二甲基亚砜的浓度为0.5％至1％。 [0622] 利用病毒诱导的细胞病变效应(CPE)抑制试验确定药效。在这方面，在适于病毒的细胞在96孔板中生长后，将补加有2％FBS(DME／2％FBS)的DME或补加有2％FBS(MEM／2％FBS)的MEM中的病毒稀释液以100μl的量(其浓度对应于100CCID50(50％的细胞培养物感染剂量))接种到板的各孔中，并在33℃或37℃下培养30分钟至1小时，以使病毒吸附至细胞。在将各种浓度的等份药稀释液以100μl的量加入各孔之前去除培养基。当HRV在33℃下生长时，将其他病毒在37℃的CO2培养箱中培养2～3天。或者，向细胞加入50μl具有2倍较高浓度的各种药物稀释液，然后加入50μl病毒稀释液后，在不去除培养基的情况下培养细胞2～3天。 [0623] 以下表2中总结了各病毒的测试条件。 [0624] 表2 [0625] [0626] 对于HeLa细胞，采用MTT试验测试药物的EC50(50％最大有效浓度)，EC50为诱导基线和最大值之间的响应至一半的药物浓度。关于RD和MRC-5细胞，使用FDA(荧光素二乙酸酯)确定CPE。为使药物效力的评价结果反映该药物的毒性作用，以相同的方式处理模拟感染的细胞，通过向细胞加入无病毒的培养基制备模拟感染的细胞。也就是说，培养一小时后除去培养基，再次加入药物的培养基稀释液。培养2～3天后，在显微镜下观察细胞，并使用MTT试验确定药物的CC50(50％的细胞毒性浓度)，MTT试验中，将包含药物的模拟感染的孔中的活细胞计数与不包含药物的对照孔中的活细胞计数比较。在FDA水解试验中，除去培养基后将FDA加入各孔中，并在使用荧光分光计测定荧光强度之前培养20～30分钟，以与MTT中相同的方式确定CPE。 [0627] 使用以下数学式1计算模拟感染的细胞的存活率(％存活)： [0628] [数学式1] [0629] [0630] 100％的细胞存活率意味着药物无细胞毒性，而0％的细胞存活率反映了最高的细胞毒性。50％的细胞毒性浓度(CC50)被定义为与未处理的对照相比细胞数降低50％所需的浓度。较高的CC50值意味着较低的细胞毒性。 [0631] 此外，可以使用以下数学式2计算抗病毒效果： [0632] [数学式2] [0633] [0634] 100％的存活率意味着最好的抗病毒效果(100％)，而存活率为0％的药物被认为缺乏抗病毒效果。记录病毒细胞病变效应(CPE)，50％的有效浓度(EC50)被定义为与未处理的对照相比病毒CPE减少50％所需的化合物浓度。较低的EC50值意味着较高的抗病毒活性。 [0635] 表3和表4分别给出了说明细胞毒性和抗小核糖核酸病毒的抗病毒活性的化合物的CC50和EC50值。 [0636] 表3 [0637] [0638] [0639] 表4 [0640] [0641] [0642] 从表3和表4的数据可知，大多数本发明的1，3-二氧代茚衍生物表现出低细胞毒性，因为它们具有高CC50值。此外，发现大多数本发明的1，3-二氧代茚衍生物对柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、鼻病毒和肠病毒具有强抑制性，因为它们的EC50值为0.01μg／mL或更低。 [0643] 相应地，根据本发明的化学式1所示的1，3-二氧代茚衍生物表现出低细胞毒性和对抗广谱小核糖核酸病毒的高抑制活性，因此可以有效地应用于用于预防或治疗小核糖核酸病毒引起的疾病的药物组合物。 [0644] <实验例2>针对抗小核糖核酸病毒的抗病毒效果的多循环细胞病变效应(CPE)减少试验 [0645] 通过多循环细胞病变效应(CPE)减少试验评价测试化合物的抗小核糖核酸病毒活性。首先使用基于MTS[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑]的CPE减少试验确定抗病毒活性。 [0646] 在这一方面，将生长至覆盖96孔板的细胞用10050％的细胞培养物病毒感染剂量(CCID50)感染。在37℃下2小时的吸附时间后，除去病毒并加入化合物的系列稀释液。将培养物在37℃下再培养3天，直到在感染的和未处理的病毒对照(VC)中观察到完全的CPE。除去培养基后，向各孔加入90μl培养基和10μl的MTS-吩嗪硫酸甲酯(普洛麦格(Promega)，莱顿(Leiden)，荷兰)。在37℃下2小时的孵育期后，用酶标仪在498nm下读出各孔的光密度(OD)。 [0647] 使用以下数学式3计算用于评价抗病毒活性的CPE值： [0648] [数学式3] [0649] [0650] 使用以下数学式4计算用于评价细胞毒性的CPE值： [0651] [数学式4] [0652] [0653] 在式3和4中， [0654] ODcc对应于未感染的和未处理的背景细胞培养物的OD， [0655] ODVC表示感染的和未处理的对照细胞培养物的OD， [0656] OD病毒+化合物表示用给定浓度的化合物处理的病毒感染的细胞培养物的OD，以及[0657] OD空白表示单独加入细胞培养基的孔的OD。 [0658] 50％有效浓度(EC50)和50％细胞毒性浓度(CC50)被分别定义为提供50％对抗病毒诱导的CPE的保护以及杀死50％的细胞的化合物浓度，采用对数内插法计算。 [0659] 以下表5中给出了一些化合物对抗各种病毒的CC50和EC50。 [0660] 表5 [0661] [0662] 在表5中，上标c表示在37℃下在Vero细胞中培养，上标d表示在37℃下在MRC-5细胞中培养，上标e表示在37℃下在RD细胞中培养，上标f表示在37℃下在BGM细胞中培养，上标g表示在37℃下在HeLa细胞中培养，以及上标i表示以0.078μM或更高浓度的化合物100％抑制病毒复制。 [0663] 从表5可以看出，根据本发明的1，3-二氧代茚衍生物具有低的细胞毒性，因为测定它们的CC50为50μM或更高，尤其实施例19和74的化合物具有低的细胞毒性，因为测定它们的CC50为100μM或更高。此外，观察到1，3-二氧代茚衍生物针对柯萨奇病毒B3、A16、A9和A21的EC50为26μM或更低。特别地，检测到实施例19和36的化合物具有高的抗病毒活性，其EC50低至0.01μM。 [0664] 对于肠病毒71，根据本发明的1，3-二氧代茚衍生物显示出3.3μM或更低的EC50。检测到实施例36的化合物具有特别高的抗病毒活性，其EC50低至0.0067μM。 [0665] 针对艾柯病毒9和艾柯病毒11，根据本发明的1，3-二氧代茚衍生物显示出0.70μM或更低的EC50，而如0.0082μM的EC50所证实的，在实施例36的化合物中检测到最高的抗病毒活性。 [0666] 在脊髓灰质炎病毒1、2和3的情况下，测定的根据本发明的1，3-二氧代茚衍生物的EC50值为20μM或更低。在实施例36的化合物中检测到特别高的抗病毒活性，其EC50低至0.01μM。 [0667] 而且，根据本发明的1，3-二氧代茚衍生物强烈抑制鼻病毒。就实施例而言，针对鼻病毒2、9、15、29、39、41、45、59、63、85、89、14、42、70、72和86检测到50μM或更高的EC50。在实施例36的化合物中检测到特别高的抗病毒活性，其针对鼻病毒45和70的EC50为0.078μM或更低。 [0668] 因此，本发明的1，3-二氧代茚衍生物具有低细胞毒性并表现出优异的对抗包括柯萨奇病毒、肠病毒、艾柯病毒、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒在内的小核糖核酸病毒的抗病毒活性，这样本发明的1，3-二氧代茚衍生物可以有效地应用于预防或治疗小核糖核酸病毒引起的呼吸系统、心血管系统和神经系统疾病，包括脊髓灰质炎、麻痹、急性出血性结膜炎、病毒性脑膜炎、手足口病、水疱病、甲型肝炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、糖尿病、流行性肌痛、脑炎、流感、疱疹性因峡炎、口蹄疫、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。 [0669] <制剂实施例1>药物制剂的制备 [0670] <1-1>粉末的制备 [0671] 1，3-二氧代茚衍生物： 2克 [0672] 乳糖： 1克 [0673] 将上述成分混合并装入密封的囊以生产粉末剂。 [0674] <1-2>片剂的制备 [0675] [0676] 将这些成分混合并使用普通的压片方法制成片剂。 [0677] <1-3>胶囊的制备 [0678] [0679] 将这些成分混合并根据普通方法将其装入明胶胶囊制成胶囊。 |
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