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羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法
申请号	CN201410056551.X	申请日	2014-02-19	公开(公告)号	CN103992219A	公开(公告)日	2014-08-20
申请人	石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司;			发明人	郑利刚; 杨汉煜; 马玉秀; 杨占坤; 郭明东; 郭晓伟; 李海波; 齐珊;
摘要	本发明公开了羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法。本发明羟戊基苯甲酸钾晶体的粉末X-射线衍射在2θ为：7.0±0.2°、20.9±0.2°处有特征峰。本发明羟戊基苯甲酸钾晶体质量稳定，晶型稳定，更适合于贮存和作为原料药使用。
权利要求	1.羟戊基苯甲酸钾晶体，其特征在于，使用Cu-Kα 辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：7.0±0.2°、20.9±0.2°。 2.如权利要求1所述的羟戊基苯甲酸钾晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射，进一步在以下位置有特征峰：17.4±0.2°、23.2±0.2°、 25.5±0.2°、26.5±0.2°。 3.如权利要求1所述的羟戊基苯甲酸钾晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射，进一步在以下位置有特征峰：7.0±0.2°、15.6±0.2°、 17.4±0.2 °、19.4±0.2 °、20.9±0.2 °、23.2±0.2 °、24.3±0.2 °、25.5±0.2 °、 26.5±0.2°、27.8±0.2°、30.6±0.2°。 4.一种权利要求1所述的羟戊基苯甲酸钾晶体的制备方法，包括如下步骤：将羟戊基苯甲酸钾粗品置于选自乙酸乙酯、异丙醚、或叔甲醚中的一种或两种以上的有机溶剂中进行重结晶，得羟戊基苯甲酸钾晶体。 5.一种药物组合物，包含如权利要求1至3中任一项所述的羟戊基苯甲酸钾晶体及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。 6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其为口服制剂。 7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂为胶囊、片剂、颗粒剂。 8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其为注射制剂。 9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述注射制剂为冻干粉针剂、注射液。 10.如权利要求1至3中任一项所述的羟戊基苯甲酸钾晶体，或权利要求5至9中任一项所述的药物组合物，在制备治疗脑缺血引起的疾病的药物中的应用。
说明书全文	羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法技术领域 [0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法。背景技术 [0002] 脑血管疾病（脑卒中）为脑血管阻塞或破裂引起脑部血流受阻所致病症，分缺血性脑卒中和出血性脑卒中。据报道我国城镇和乡村人群抽样调查结果表明，年发病率分别为219/10万和185/10万，死亡率为116/10万和141.8/10万，且趋年轻化。我国每年新发脑卒中病人约150~200万人，其中缺血性脑卒中约占脑卒中病例的60~80%。1992年我国城乡人口死亡原因中，脑卒中均排在第二位，占死亡总人数的21.13%和16.18%。北京地区缺血性脑卒中的比例1999年达81.6%。我国死于脑血管病多于死于心脏病及癌症，位于三大死因之首。脑卒中不但以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康，而且在存活下来的占 80%的中风患者中，仅有10%左右能完全恢复正常功能，绝大多数患者都留有偏瘫，失语等后遗症，从而对社会及家庭造成极严重的负担。其它国家的状况也大致相似，但目前国内外对脑血管病的防治尚无理想的治疗药物。因此，该类药物的研究一直为药物研究开发的热点和前沿。 [0003] 中国专利申请CN1382682A公开了2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐及其制法和用途。该化合物是在已上市治疗脑卒中药物丁苯酞基础上，利用前药原理开发出来的。由于其以固体形式提供，可大大简化制剂工艺。该申请公开了两种2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐（以下简称为羟戊基苯甲酸钾）的纯化方法，分别为以甲醇-氯仿、甲醇-乙醚进行重结晶，得到白色粒状结晶，熔点151~152℃（本发明中，将以上两种方法得到的羟戊基苯甲酸钾晶体分别命名为晶体Ⅰ和晶体Ⅱ）。上述重结晶溶剂毒性大，如氯仿，或沸点低、危险性高，如乙醚，将不适合规模化生产。另外，中国专利申请CN1523003A记载了由CN1382682A公开方法制备的羟戊基苯甲酸钾引湿性很强，对湿不稳定，在普通环境下放置易分解。因此，对羟戊基苯甲酸钾结晶进行进一步研究，找到性质稳定、结晶条件适合工业化的羟戊基苯甲酸钾结晶是对将该药品推向市场前极为重要的一项工作。发明内容 [0004] 鉴于现有技术存在的问题，本发明人对羟戊基苯甲酸钾结晶进行了大量研究，对多种溶剂系统及结晶条件进行了考察，发现该化合物在多种溶剂系统中如乙醇、异丙醇、丙酮、甲醇-乙酸乙酯、丙酮-氯仿、乙酸乙酯-石油醚（正己烷）、甲苯、乙腈等，均不能成功析晶或不能得到良好结晶。偶然地，发明人得到了一种新的羟戊基苯甲酸钾晶体，并且经稳定性考察，发现该晶体稳定性非常好，无引湿性且性质稳定，本发明中将该晶体命名为晶体Ⅲ。 [0005] 因此，本发明一方面提供一种羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ，其特征在于，使用Cu-Kα 辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：7.0±0.2°、20.9±0.2°。 [0006] 在本发明一优选实施方案中，所提供的羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射只在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特征峰，其它位置均为相对强度小于10%、甚至小于5%的弱峰。 [0007] 在本发明另一优选实施方案中，所提供的羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射处在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特征峰外，可进一步在7.0±0.2°、17.4±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°处有特征峰。 [0008] 在本发明另一优选实施方案中，所提供的羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的粉末X-射线衍射处在7.0±0.2°、20.9±0.2°位置有特征峰外，可进一步在7.0±0.2°、15.6±0.2°、17.4±0.2°、19.4±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、24.3±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°、27.8±0.2°、30.6±0.2°处有特征峰。 [0009] 本发明所述特征峰一般指的是相对强度不低于10%的峰。 [0010] 本发明另一方面还提供一种羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ的制备方法，包括如下步骤：将羟戊基苯甲酸钾粗品置于选自乙酸乙酯、异丙醚、或叔甲醚中的一种或两种以上的有机溶剂中进行重结晶，得羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ。 [0011] 其中：重结晶过程是将羟戊基苯甲酸钾粗品加入到一种有机溶剂或两种以上有机溶剂的混合溶剂中，加热溶解，降温，析晶，得到羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ。所述加热温度优选为 35℃~有机溶剂沸点，更优选为50℃~有机溶剂沸点；析晶温度优选为30℃~-20℃，更优选为20℃~0℃；羟戊基苯甲酸钾与有机溶剂的质量体积比优选为1:1~100，更优选为1:5~20。 [0012] 本发明另一方面还提供一种药物组合物，包含上述羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。 [0013] 当所述药物组合物包含上述羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ及药学上可接受的载体时，可将其制成口服制剂，优选为片剂、胶囊、颗粒剂；也可将其制成注射制剂，优选为冻干粉针剂或注射液，这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂的制备技术制得。 [0014] 所述其它治疗组分能与羟戊基苯甲酸钾产生协同作用，在预防和治疗脑血管病时特别有利。 [0015] 本发明另一方面还提供上述羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ或包含其的药物组合物在制备脑缺血引起的疾病的药物中的应用。 [0016] 本发明羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ所用溶剂为中低毒性溶剂，且沸点适中，将更适合于工业化生产。 [0017] 将本发明所得的羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ，在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下进行稳定性试验考察，试验结果表明，本发明的羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ无引湿性，性质稳定，更适于贮存和作为原料药开发。附图说明 [0018] 粉末X-射线衍射谱附图的检测条件如下：设备名称：D8ADVANCE X-射线衍射仪革巴：Cu-Kα辐射阶跃角：0. 02°º 扫描范围：5~60°。 [0019] 图1：实施例1所得晶体样品的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。 [0020] 图2：实施例1所得晶体样品加速6个月的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。 [0021] 图3：实施例2所得晶体样品的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。 [0022] 图4：实施例2所得晶体样品加速6个月的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。 [0023] 图5：实施例3所得晶体样品的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。 [0024] 图6：实施例3所得晶体样品加速6个月的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。 [0025] 图7：实施例5所得晶体样品的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。 [0026] 图8：实施例6所得晶体样品的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度（cps），横坐标轴表示衍射角（2θ）。具体实施方式 [0027] 制备例：羟戊基苯甲酸钾粗品的制备将1kg丁苯酞溶于5L甲醇中，然后加入5L含有0.3kg氢氧化钾的水溶液，85℃下加热回流至反应完全，将反应液减压浓缩得到泡沫状固体1.3kg，即羟戊基苯甲酸钾粗品。 [0028] 实施例1：羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ的制备将羟戊基苯甲酸钾粗品10g加入到50mL异丙醚中，加热回流溶解，冷却至室温，搅拌析晶1h，过滤、干燥，得到白色晶体9.3g。将所得晶体样品进行粉末X-射线衍射，所得图谱见附图1，图谱数据见表1。 [0029] 实施例2：羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ的制备将羟戊基苯甲酸钾粗品10g加入到100mL乙酸乙酯中，加热溶解，冷却至5℃，搅拌析晶 2h，过滤、干燥，得到白色晶体8.5g。将所得晶体样品进行粉末X-射线衍射，所得图谱见附图3，图谱数据见表1。 [0030] 实施例3：羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ的制备将羟戊基苯甲酸钾粗品10g加入到200mL叔甲醚中，加热回流溶解，冷却至0℃，搅拌析晶2h，过滤、干燥，得到白色晶体8.2g。将所得晶体样品进行粉末X-射线衍射，所得图谱见附图5，图谱数据见表1。 [0031] 表1 实施例1~3晶体样品粉末X-射线衍射特征峰数据。 [0032] 实施例4：其它结晶溶剂系统考察为了得到性质稳定且结晶条件适合工业化的羟戊基苯甲酸钾晶体，除了上述实施例结晶溶剂系统外，本发明人还对其它一些溶剂系统进行了考察，实验结果如下。 [0033] ①乙醇将羟戊基苯甲酸钾粗品10g加入到150mL乙醇中，加热溶解，搅拌降温至室温后，放入冰箱中冷藏析晶24h，未析出固体。将溶液浓缩至80mL，继续放入冰箱中冷藏析晶24h，仍未析出固体。 [0034] ②异丙醇将羟戊基苯甲酸钾粗品10g加入到20mL异丙醇中，加热，固体不能溶解，补加溶剂至总溶剂量为50ml时，固体完全溶解，搅拌降温至室温后，放入冰箱中冷藏析晶24h，未析出固体。 [0035] ③丙酮将羟戊基苯甲酸钾粗品10g加入到100mL丙酮中，加热溶解，搅拌降温至室温后，放入冰箱中冷藏析晶24h，未析出固体。将溶液浓缩至50mL，继续放入冰箱中冷藏析晶24h，仍未析出固体。 [0036] ④甲醇-乙酸乙酯将羟戊基苯甲酸钾粗品10g加入到10ml甲醇中，加热回流溶解，然后加入20ml乙酸乙酯，降至室温，放入冰箱冷藏过夜析晶。将析出固体过滤，固体发粘，特别容易吸潮。取样品进行粉末X-射线衍射测试，为无定形形态。 [0037] ⑤丙酮-氯仿将羟戊基苯甲酸钾粗品10g加入到100mL丙酮中，加热溶解，搅拌降温至0-5℃，滴加氯仿50mL，析出粘稠状黄色固体，不能成功过滤得到块状固体。 [0038] ⑥乙酸乙酯-石油醚（或正己烷）将羟戊基苯甲酸钾粗品10g加入到100mL乙酸乙酯中，加热溶解，搅拌降温至0-5℃，滴加石油醚（或正己烷）50mL，析出粘稠状黄色固体，不能成功过滤得到块状固体。 [0039] 另外，发明人还尝试了甲苯、乙腈等溶剂系统，均不能得到良好结晶。 [0040] 上述实验结果表明，羟戊基苯甲酸钾在多种溶剂系统下并不能成功析晶或不能得到良好结晶。本发明的羟戊基苯甲酸钾晶体Ⅲ是发明人经过大量实验研究得到的。 [0041] 实施例5：羟戊基苯甲酸钾现有晶体Ⅰ的制备将羟戊基苯甲酸钾粗品10g加入到10ml甲醇中，加热回流溶解，然后加入20ml氯仿，降至室温，放入冰箱冷藏过夜析晶。过滤、干燥12h，得白色固体5.2g。将所得晶体样品进行粉末X-射线衍射，所得图谱见附图7，图谱数据见表2。 [0042] 表2 实施例5晶体样品粉末X-射线衍射峰数据。 [0043] 实施例6：羟戊基苯甲酸钾现有晶体Ⅱ的制备10g丁苯酞加入40ml水，搅拌成混浊液，加入2.12g 氢氧化钠，85℃条件下反应完全。于﹣10℃~0℃冷阱降温，恒温后缓慢滴加盐酸，将pH值调节至2-3，反应10min，析出大量白色固体2-（α-羟基戊基）苯甲酸。过滤得到白色固体，用100ml 乙醚溶解，萃取分离产物携带的大量水分，得到2-（α-羟基戊基）苯甲酸乙醚溶液，无水硫酸镁干燥1h，过滤；将预先干燥好的100ml 2-（α-羟基戊基）苯甲酸乙醚溶液用无水乙醚稀释至700ml，置于0℃的冰水混合物中，恒温后，将配置好的140ml 碳酸钾甲醇溶液（3.66g碳酸钾溶于 140ml甲醇）缓慢滴加至2-（α-羟基戊基）苯甲酸乙醚溶液中，搅拌析晶。过滤、干燥，得到白色固体4.2g。所得晶体样品进行粉末X-射线衍射，所得图谱见附图8，图谱数据见表 3。 [0044] 表3 实施例6晶体样品粉末X-射线衍射特征峰数据。 [0045] 从表1~3数据可以看出，本发明所得羟戊基苯甲酸钾晶体与现有晶体不同，为一种新晶型。 [0046] 本发明人对羟戊基苯甲酸钾结晶进行了大量研究，为了获得质量稳定的羟戊基苯甲酸钾新晶型，发明人对本发明所得羟戊基苯甲酸钾晶体进行了稳定性试验。 [0047] 实施例7：稳定性试验各取实施例1~3样品适量，模拟上市包装，在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样，比较外观后测试其它考察指标，结果与0月数据比较。将加速6个月后的样品进行粉末X-射线衍射分析（简称：XRD），观察与0月晶型是否一致，加速试验结果见表4-1、表4-2。 [0048] 表4-1：实施例1~3晶体样品加速试验稳定性结果。 [0049] 加速试验结果表明：本发明羟戊基苯甲酸钾晶体样品在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月，各项检测指标均无显著性变化，性质稳定。 [0050] 表4-2 实施例1~3晶体样品加速6个月后粉末X-射线衍射特征峰数据。 [0051] 粉末X-射线衍射分析结果表明：本发明羟戊基苯甲酸钾晶体加速6个月后的粉末X-射线衍射图谱与0月图谱基本一致，表明本发明的晶型在加速条件放置6个月，稳定性良好；而中国专利申请CN1523003A记载了由CN1382682A方法制备得到的羟戊基苯甲酸钾（即晶体Ⅰ和晶体Ⅱ）引湿性很强，对湿不稳定，在普通环境下放置易分解。 [0052] 以上结果表明：本发明羟戊基苯甲酸钾晶体质量稳定、晶型稳定，更适合于贮存和作为原料药使用。

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