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制备三环衍生物的方法
申请号	CN201410012470.X	申请日	2010-06-29	公开(公告)号	CN103772193B	公开(公告)日	2015-11-18
申请人	第一药品株式会社;			发明人	金明华; 芮仁海; 崔钟熙;
摘要	本发明涉及制备三环衍生物的方法，具体涉及以高产率和高纯度制备三环衍生物中间体的方法，该方法包括：将2-氟间苯二甲酸化合物酯化；对该化合物进行取代反应，引入羟基；引入哌啶基；对该化合物进行还原反应，引入羟基；将所得化合物水解。本发明还涉及由该中间体制备三环衍生物的方法。不同于用柱色谱纯化物质的传统方法，本发明的方法通过重结晶对物质进行纯化，从而以高生产力和高经济可行性以及高产率和高纯度（与传统方法相比）提供三环衍生物及其中间体。此外，不同于使用硼氢化锂（由于其起火风险高而不能在工业上应用）的传统方法，由于本发明的方法使用了起火风险较低的硼氢化钠和氢化铝锂，所以该方法可被有效地用于工业化大规模生产。
权利要求	1.制备化学式2的化合物的方法，如下述反应式2所示，所述方法包括：步骤1：将化学式8的2-氟间苯二甲酸化合物与醇进行酯化；步骤2：通过将所述步骤1中制得的化学式9的化合物水解，制备化学式10的化合物，其中，所述水解使用氢氧化钾或氢氧化钠作为碱而进行；步骤3：使所述步骤2中制得的化学式10的化合物与胺化合物发生酰胺化，制备化学式3的化合物；步骤4：通过将所述步骤3中制得的化学式3的化合物进行还原，制备化学式4的化合物，其中，所述还原使用硼氢化钠或氢化铝锂作为还原剂而进行；以及步骤5：将所述步骤4中制得的化学式4的化合物水解； [反应式2] 其中， 2 R为C1-C8直链或支链烷基；X为C4-C6环氨基，或者为C1-C4直链或支链烷基取代的单烷基氨基或二烷基氨基。 2.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤3的酰胺化使用混合酸酐法。 3.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤3的胺化合物为C4-C6环胺，或者为C1-C4直链或支链烷基取代的单烷基胺或二烷基胺，其中，所述环胺为哌啶或吡咯烷，所述烷基胺为二甲胺或二乙胺。 4.如权利要求1所述的方法，其中，将通过重结晶对所述步骤4中制备的化学式4的化合物进行纯化而得到的化合物用于所述步骤5。 5.如权利要求4所述的方法，其中，所述重结晶使用如下重结晶溶剂，所述重结晶溶剂选自于由乙醚、四氢呋喃和乙酸乙酯所组成的组。 6.下述化学式3的化合物，所述化合物为如权利要求1所述的制备化学式2的化合物过程中产生的中间体： [化学式3] 2 其中，R为C1-C8直链或支链烷基；并且 X为C4-C6环氨基，或者为C1-C4直链或支链烷基取代的单烷基氨基或二烷基氨基。 2 7.如权利要求6所述的化合物，其中，R 为甲基、乙基、丙基或丁基；并且X为哌啶基、吡咯烷基、二甲基氨基或二乙基氨基。 8.下述化学式4的化合物，所述化合物为如权利要求1所述的制备化学式2的化合物过程中产生的中间体： [化学式4] 其中， X与权利要求6的化学式3中的定义相同。 9.制备化学式1的三环衍生物的方法，如下述反应式3所示，所述方法包括：步骤A：将化学式8的2-氟间苯二甲酸化合物与醇进行酯化；步骤B：通过将所述步骤A中制得的化学式9的化合物水解，制备化学式10的化合物；步骤C：通过使所述步骤B中制得的化学式10的化合物与胺化合物发生酰胺化，制备化学式3的化合物；步骤D：通过将所述步骤C中制得的化学式3的化合物进行还原，制备化学式4的化合物；步骤E：将所述步骤D中制得的化学式4的化合物水解；步骤F：通过使化学式5的化合物与所述步骤E中制得的化学式2的化合物发生酰胺化，制备化学式6表示的偶联化合物；步骤G：在碱性条件下，通过对所述步骤F中制得的化学式6的化合物进行取代，引入由-SO2R表示的磺酰基；以及步骤H：通过对所述步骤G中制得的化学式7的化合物进行取代，引入硝基； [反应式3] 其中， 2 R为C1-C8直链或支链烷基； X为C4-C6环氨基，或者为C1-C4直链或支链烷基取代的单烷基氨基或二烷基氨基；并且R为未取代或卤素取代的C1-C4烷基，或者为未取代或C1-C4烷基取代的苯基。
说明书全文	制备三环衍生物的方法 [0001] 本申请是申请日为2010年6月29日、发明名称为“制备三环衍生物的方法”的申请号为201080037686.1的专利申请的分案申请。技术领域 [0002] 本发明涉及以高产率和高纯度制备三环衍生物中间体的方法，并涉及由所述中间体制备三环衍生物的方法。背景技术 [0003] 众所周知，三环衍生物具有以下特点：对癌细胞系具有非常强的细胞毒性；在动物毒性测试中，比秋水仙碱或紫杉醇注射剂的毒性显著降低；显著降低肿瘤的大小和重量；并强烈抑制HUVEC细胞的血管生成；因此，三环衍生物可有效地用作抗癌药物、抗增殖剂和血管生成抑制剂。 [0004] 韩国专利登记号0667464公开了合成由下述化学式2代表的化合物的方法，该化合物是合成由下述化学式1代表的三环衍生物化合物的重要中间体。 [0005] [化学式1] [0006] [0007] [化学式2] [0008] [0009] 如下述反应式4所示，通过化学式5的化合物和甲醇的酯化合成化学式6的化合物，然后使用硼氢化锂(LiBH4)作为还原剂，通过还原化学式6的化合物中的一个酯基，合成化学式11的化合物，再经水解合成化学式2的中间体化合物。 [0010] [反应式4] [0011] [0012] 然而，因为反应式4的制备方法以硼氢化锂(LiBH4)作为还原剂(硼氢化锂与水剧烈反应产生出有害气体和易燃气体，并存在着火的危险)，所以此方法不适合应用于工业生产。此外，在使用更易掌控的硼氢化钠(NaBH4)或氢化铝锂(LiAlH4)作为还原剂的情况下，由于存在选择性降低的限制，从而使化学式6化合物的全部两个酯基都被还原。此外，反应式4的制备方法还存在如下限制：使用柱色谱纯化化学式11的化合物，其产率低达58％；且当用重结晶来纯化化学式11的化合物时，不能完全去除杂质，并且化学式1的三环衍生物化合物(最终的目标化合物)的纯度低。 [0013] 此外，[European Journal of Organic Chemistry，15，2508(2002)]公开了合成化学式2的中间体化合物的方法：在-78℃下，将仲丁基锂和N，N，N′，N″，N″-五甲基二亚乙基三胺加入到化学式13的2-氟苄醇(羟基已保护)中制得溶液，然后将该溶液加入到干冰中合成化学式14的中间体，最后通过脱保护反应得到化学式2的中间体化合物(如下述反应式5所示)： [0014] [反应式5] [0015]1 [0016] (其中，R为甲氧基甲基或三异丙基甲硅烷基)。 [0017] 然而，反应式5的制备方法在工业方面并不优选，这是因为：当用甲氧基甲基保护化学式12中的羟基时，产率非常低(36％)；而当用三异丙基甲硅烷基保护羟基时，产率提高至61％，但是需要将具有很强的毒性和腐蚀性且起火风险高的三氟化硼乙醚用于脱保护反应。此外，使用存在着火风险的仲丁基锂的方法也不适于工业生产。而且，尚不清楚维持-78℃的反应温度进行反应的方法以及将-75℃的溶液滴加至干冰中的方法在工业上是否适用。 [0018] 现有专利(韩国专利登记号0667464)中公开了由化学式2的中间体化合物制备化学式1的三环衍生物化合物的方法。然而，这一传统方法提供了柱色谱法作为将化学式2的中间体化合物、各步得到的中间体以及化学式1的三环衍生物化合物(终产物)进行纯化的方法。根据该方法，当纯化量小时，可得到高纯度的化合物；然而，该方法不能纯化大量的化合物，因此柱色谱在工业上不适用。此外，柱色谱使用了过量的昂贵硅胶，导致产生额外的工业废料，所以柱色谱并不经济。 [0019] 因此，当本发明人对制备化学式1的三环衍生物的方法进行研究以解决传统技术的问题时，本发明人发现了一种高产率制备方法用于由化学式2的中间体化合物合成并纯化得到具有高纯度的化学式1的化合物，所述化学式2的化合物通过使用新方法制备的中间体合成；本发明人最终完成了本发明。发明内容 [0020] 技术问题 [0021] 本发明的一个目的是提供以高生产力和高经济可行性制备新的三环衍生物的方法。 [0022] 本发明的另一目的是提供以高产率和高纯度制备化学式2的化合物的方法。 [0023] 本发明的另一目的是以高产率和高纯度提供在制备化学式2的化合物的过程中产生的中间体化合物。 [0024] 技术方案 [0025] 为实现上述目的，本发明提供了以高生产力和高经济可行性制备三环衍生物的方法。 [0026] 此外，本发明提供了以高产率和高纯度制备化学式2的化合物的方法，该方法包括：通过2-氟间苯二甲酸化合物的酯化和取代引入羟基；引入哌啶基；通过还原反应引入羟基；然后水解所得到的化合物。 [0027] 此外，本发明提供了在制备化学式2的化合物的过程中产生的中间体化合物。 [0028] 有益效果 [0029] 根据本发明所述的方法，通过使用重结晶而非使用柱色谱的通常方法对化合物进行纯化，可以以高生产力和高经济可行性以及高纯度和高产率提供三环衍生物及其中间体。此外，不同于使用硼氢化锂(由于起火风险高而不能在工业上应用)的通常方法，由于本发明的方法使用了起火风险低的硼氢化钠或者氢化铝锂，所以该方法能有效地用于工业化大规模生产。具体实施方式 [0030] 下面，将对本发明进行更详细的说明。 [0031] 如下述反应式1所示，本发明提供了制备化学式1的三环衍生物的方法，所述方法包括： [0032] (步骤a)通过使化学式2的化合物与化学式5的化合物发生酰胺化，制备化学式6表示的偶联化合物(coupling compound)； [0033] (步骤b)在碱性条件下，通过用磺酰卤化物(RSO2Y)对步骤a中制备的化学式6的化合物进行取代，引入磺酰基(-SO2R)；以及 [0034] (步骤c)通过对步骤b中制备的化学式7的化合物进行取代，引入硝基。 [0035] [反应式1] [0036] [0037] 下面，将更加具体地描述本发明所述制备方法的各个步骤。 [0038] 首先，步骤a为通过使化学式2的化合物与化学式5的化合物发生酰胺化，制备化学式6表示的偶联化合物。 [0039] 该酰胺化可在偶联剂(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和1，3-二环己基碳二亚胺(DCC))存在的情况下进行。该反应可在不使用碱的情况下进行；但该反应通常在可用于酰胺化的碱(如吡啶、三乙胺、二乙基异丙基胺和N-甲基吗啉等)存在的情况下，通过使用对酰胺化无负面作用的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲苯和二甲基甲酰胺等)来进行。该反应通常可在低温至高温下进行，而无具体限制。该反应优选在室温下进行。 [0040] 接下来，步骤b为通过在碱性条件下用磺酰卤化合物(RSO2Y)对步骤a中制备的化学式6的化合物进行取代，从而引入磺酰基(-SO2R)。 [0041] 上述取代可通过如下反应引入磺酰基(-SO2R)：使用叔胺(如三乙胺、三丁胺、二异丁基乙基胺和吡啶等)作为碱溶解化学式6的化合物，然后将所得溶液与磺酰卤化合物(RSO2Y)进行反应。此处，磺酰卤化合物(RSO2Y)的R为未取代或卤素取代的C1-C4烷基、或者未取代或C1-C4烷基取代的苯基，并且磺酰卤化合物(RSO2Y)的Y为氟或氯。磺酰卤化合物(RSO2Y)优选的实例可包括：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和三氟甲磺酰氯等。可通过取代反应引入甲磺酰基、对甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基等。可使用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和乙醚等作为溶剂。该反应通常可在低温至高温下进行，而无具体限制。该反应优选在低温或室温下进行。 [0042] 接下来，步骤c为通过对步骤b中制备的化学式7的化合物进行取代，从而引入硝基。 [0043] 该取代可在对反应无负面作用的溶剂(例如氯仿、乙腈水溶液或二氯甲烷等)存在的情况下，通过使用硝酸银(AgNO3)和四丁基硝酸铵(Bu4NNO3)等进行。该反应通常可在低温至高温下进行，而无具体限制。该反应可优选在40℃-60℃下进行。 [0044] 该制备方法可进一步包括通过重结晶对各步骤中制备的化合物进行纯化。通过用重结晶对化合物进行纯化，本发明所述的制备方法使得化合物的产率和纯度以及生产力和经济可行性均得以提高，这有别于硅胶柱色谱的通常方法。此处，重结晶温度优选为0℃-25℃。各步骤中重结晶所使用的溶剂如下所述。 [0045] 通过重结晶对化学式6的化合物(步骤a中制得)进行纯化而得到的化合物可用于步骤b。对于重结晶而言，可使用甲醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或它们的混合物作为重结晶溶剂，优选使用乙腈和乙酸乙酯的溶剂混合物。 [0046] 另外，通过重结晶对化学式7的化合物(步骤b中制得)进行纯化而得到的化合物可用于步骤c。对于重结晶而言，可使用乙腈、乙酸乙酯和甲苯等作为重结晶溶剂，优选使用乙腈。 [0047] 而且，可用重结晶对步骤c中制备的化学式1的化合物进行纯化。对于重结晶而言，可使用甲醇和乙醇的溶剂混合物作为重结晶溶剂。 [0048] 此外，如下述的反应式2所示，本发明提供了制备化学式2的化合物的方法，该方法包括： [0049] (步骤1)将化学式8的2-氟间苯二甲酸化合物与醇进行酯化； [0050] (步骤2)通过将步骤1中制得的化学式9的化合物进行水解，制备化学式10的化合物； [0051] (步骤3)通过使步骤2中制得的化学式10的化合物与胺化合物发生酰胺化，制备化学式3的化合物； [0052] (步骤4)通过将步骤3中制得的化学式3的化合物还原，制备化学式4的化合物；以及 [0053] (步骤5)将步骤4中制得的化学式4的化合物进行水解。 [0054] [反应式2] [0055]2 [0056] (其中，R为C1-C8直链或支链烷基，X为C4-C6环氨基、或者为C1-C4直链或支链烷基取代的单烷基氨基或二烷基氨基)。 [0057] 下面，将详细描述本发明所述的制备方法。 [0058] 首先，步骤1为将化学式8的2-氟间苯二甲酸化合物与醇进行酯化。 [0059] 该酯化可在酸催化剂存在的情况下，通过化合物与醇的反应来进行。此外，可优选使用C1-C8直链或支链的醇作为该醇，更优选可使用甲醇、乙醇、丙醇和丁醇等。 [0060] 接下来，步骤2为通过将步骤1中制得的化学式9的化合物进行水解，从而制备化学式10的化合物。 [0061] 该水解可通过将化学式9的化合物溶于溶剂中，并将得到的溶液与碱反应来进行。所述溶剂可包括甲醇、乙醇和丙酮等，可优选使用甲醇。所述碱可包括氢氧化钠和氢氧化钾等，可优选使用氢氧化钾。该反应通常可在低温至高温下进行，而无具体限制。该反应优选在室温下进行30-50h。 [0062] 用于制备化学式10化合物的现有技术(J.Amer.Chem.Soc.，65，2308)通过用氢氧化锂进行水解或将化学式8的化合物进行单酯化，能够以40-47％的产率制备化学式10的化合物；然而，本发明所述的制备方法能够以高产率(即75％)制备化学式10的化合物。 [0063] 接下来，步骤3为通过使步骤2中制得的化学式10的化合物与胺化合物发生酰胺化，从而制备化学式3的化合物。 [0064] 通过使化学式10的酸化合物与胺化合物发生反应，从而形成酰胺键的偶联方法可包括酰卤法、活性酯法和混合酸酐法等，可优选使用混合酸酐法。在使用混合酸酐法的情况下，当将副反应抑制到最低程度时可提高产率。所述胺化合物可优选为C4-C6环胺，或者为C1-C4直链或支链烷基取代的单烷基胺或二烷基胺。环胺可更优选为哌啶或吡咯烷，烷基胺可更优选为二甲胺或二乙胺。 [0065] 酰胺化可在不使用碱的情况下进行；但是酰胺化通常可在存在可用于酰胺化的碱(例如吡啶、三乙胺、二乙基异丙基胺和N-甲基吗啉等)的情况下，通过使用对酰胺化无负面作用的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲苯和二甲基甲酰胺等)来进行。该反应通常可在低温至高温下进行而无限制。该反应优选可在室温下进行。 [0066] 接下来，步骤4为通过将步骤3中制得的化学式3的化合物还原，从而制备化学式4的化合物。 [0067] 该还原可通过如下步骤进行：将化学式3的化合物溶于溶剂中；滴加还原剂；将所得溶液回流并搅拌1-3h。 [0068] 还原剂可为硼氢化钠(NaBH4)或者氢化铝锂(LiAlH4)，可优选使用硼氢化钠(NaBH4)。 [0069] 根据韩国专利登记号0667464公开的用于制备化学式2的中间化合物的常规方法，使用硼氢化锂(LiBH4)作为还原剂来还原酯基，但是硼氢化锂(LiBH4)与水剧烈反应导致生成有害气体和易燃气体，并且还存在着火的风险。因此，该传统方法不适合应用于工业生产。此外，甚至是在使用更易掌控的硼氢化钠(NaBH4)或者氢化铝锂(LiAlH4)作为还原剂的情况下，也存在着选择性降低、从而使得化学式6的化合物的两个酯基都被还原的缺点。然而，由于本发明所述的制备方法使用比硼氢化锂起火或爆炸风险低的硼氢化钠(NaBH4)或氢化铝锂(LiAlH4)，这一创造性的方法可适合应用于工业化大规模生产，同时产率也得以改善。此外，由于在步骤3中化学式10的化合物与哌啶发生酰胺化而形成了酰胺键，所以这一创造性的方法也能克服因使用上述还原剂而导致选择性低的缺点。 [0070] 接下来，步骤5为将步骤4中制得的化学式4的化合物进行水解。该水解可在碱存在的情况下，通过回流并搅拌30-50h来进行。可使用氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等作为该碱。 [0071] 同时，本发明提供了下述化学式3的化合物，该化合物为在制备化学式2的化合物过程中产生的中间体： [0072] [化学式3] [0073] [0074] 其中， [0075] R2为C1-C8直链或支链烷基；并且 [0076] X为C4-C6环氨基，或者为C1-C4直链或支链烷基取代的单烷基氨基或二烷基氨基； [0077] 优选地， [0078] R2为甲基、乙基、丙基或丁基； [0079] X为哌啶基、吡咯烷基、二甲基氨基或二乙基氨基。 [0080] 本发明还提供了下述化学式4的化合物，该化合物为在制备化学式2的化合物过程中产生的中间体： [0081] [化学式4] [0082] [0083] (其中，R2和X的定义与化学式3中的相同)。 [0084] 同时，如下述反应式3所示，本发明提供了制备化学式1的三环衍生物的方法，该方法包括： [0085] (步骤A)将化学式8的2-氟间苯二甲酸化合物与醇进行酯化； [0086] (步骤B)通过将步骤A中制得的化学式9的化合物水解，制备化学式10的化合物； [0087] (步骤C)通过使步骤B中制得的化学式10的化合物与胺化合物发生酰胺化，制备化学式3的化合物； [0088] (步骤D)通过将步骤C中制得的化学式3的化合物进行还原，制备化学式4的化合物； [0089] (步骤E)将步骤D中制得的化学式4的化合物水解； [0090] (步骤F)通过使化学式2的化合物与步骤E中制得的化学式5的化合物发生酰胺化，制备化学式6表示的偶联化合物； [0091] (步骤G)通过在碱性条件下对步骤F中制得的化学式6的化合物进行取代，引入磺酰基(-SO2R)；以及 [0092] (步骤H)通过对步骤G中制得的化学式7的化合物进行取代，引入硝基。 [0093] [反应式3] [0094] [0095] (其中， [0096] R2为C1-C8直链或支链烷基； [0097] X为C4-C6环氨基，或者为C1-C4直链或支链烷基取代的单烷基氨基或二烷基氨基； [0098] R为未取代或卤素取代的C1-C4烷基，或者为未取代或C1-C4烷基取代的苯基；并且[0099] Y为氟或氯)。 [0100] 步骤A-步骤E可以用与反应式1中的步骤1-步骤5相同的方法进行，步骤F-步骤H可以用与反应式2中的步骤a-步骤c相同的方法进行。 [0101] 实施例 [0102] 下面，将对本发明进行更具体的描述。 [0103] 下述实施例仅用作阐明本发明，而本发明的细节将不仅限于下述的实施例。 [0104] <实施例1>制备2-氟-3-(羟甲基)苯甲酸 [0105] 步骤1：制备2-氟间苯二甲酸二甲酯 [0106] 将430g(2.34mol)的2-氟间苯二甲酸溶于4.3L甲醇中；滴加催化量的硫酸；然后回流并搅拌所得溶液。向制成的反应混合物中加入860mL饱和碳酸氢钠水溶液，然后与甲醇进行减压蒸馏。加入860mL的蒸馏水，再在室温下搅拌1h。将所得固体过滤，用水洗涤并干燥，得到471g的白色固体状2-氟间苯二甲酸二甲酯。 [0107] 产率：95.0％ [0108] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.10-8.06(m，2H)，7.43(t，1H，J＝8.0Hz)，3.86(s，6H) [0109] 步骤2：制备2-氟-3-(甲氧羰基)苯甲酸 [0110] 将步骤1得到的471g(2.22mol，1.0eq)的2-氟间苯二甲酸二甲酯溶于4L甲醇中，然后在室温下向上述溶液中滴加溶于1L甲醇中的143g(2.55mol，1.15eq)氢氧化钾。在室温下，将该反应混合物搅拌40h。反应完成后，减压蒸去甲醇，加入2.5L蒸馏水，然后用1.0L乙酸乙酯洗涤所得混合物。将得到的水层冷却至0℃，然后缓慢加入318mL盐酸。在0℃下搅拌2h；将产生的晶体过滤，用水洗涤；然后干燥，得到330g的白色固体状2-氟-3-(甲氧羰基)苯甲酸。 [0111] 产率：75.0％ [0112] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.10-8.04(m，2H)，7.41(t，1H，J＝8.0Hz)，3.87(s，3H) [0113] 步骤3：制备2-氟-3-(哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯 [0114] 向步骤2中得到的278g(1.4mol，1.0eq)的2-氟-3-(甲氧羰基)苯甲酸与2.7L二氯甲烷的混合溶液中加入162mL(1.47mol，1.05eq)N-甲基吗啉，然后在0℃下搅拌 30min。缓慢加入191mL(1.47mol，1.05eq)的氯甲酸异丁酯，然后在0℃下搅拌1h。缓慢加入139mL(1.4mol，1.0eq)哌啶，然后在室温下搅拌1h。反应完成后，依次用560mL饱和碳酸氢钠水溶液、560mL饱和氯化铵水溶液和1L蒸馏水洗涤反应溶液。将得到的有机层用无水硫酸镁脱水，过滤，然后减压浓缩，得到371g红黄色(red-yellow)油状2-氟-3-(哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯。 [0115] 产率：99％ [0116] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(td，1H，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz)，7.64-7.60(m，1H)，7.38(t，1H，J＝7.6Hz)，3.85(s，3H)，3.60(br，2H)，3.14(br，2H)，1.16-1.40(m，6H)[0117] 步骤4：制备(2-氟-3-(羟甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮 [0118] 将步骤3得到的1.73g(6.52mmol，1.0eq)的2-氟-3-(哌啶-1-羰基)苯甲酸酯溶于17mL四氢呋喃中，然后滴加溶于4.3mL蒸馏水中的987mg(26.1mmol，4.0eq)硼氢化钠。将反应混合物回流并搅拌2h。将反应溶液冷却到室温后，加入盐酸使该溶液酸化(pH～2.0)，再用二氯甲烷萃取该溶液。将有机层用稀的碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。向得到的白色固体状化合物中加入8mL乙酸乙酯，然后回流并搅拌30min。冷却至室温后，将所得固体过滤并干燥，得到1.33g的(2-氟-3-(羟甲基)-苯基)(哌啶-1-基)甲酮。 [0119] 产率：94.4％ [0120] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.56-7.50(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，5.36(t，1H，J＝6.0Hz)，4.56(d，2H，J＝6.0Hz)，3.60(br，2H)，3.17-3.15(m，2H)，1.60-1.39(m，6H)[0121] 步骤5：制备2-氟-3-(羟甲基)苯甲酸 [0122] 向44.0g(0.185mol)(2-氟-3-(羟甲基)-苯基)(哌啶-1-基)甲酮与220mL蒸馏水的混合物中加入37.1g(0.927mol，5.0eq)氢氧化钠，然后回流并搅拌40h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将水层用二氯甲烷洗涤，再冷却至0℃，然后加入盐酸进行酸化(pH＝2.0)。用乙酸乙酯进行萃取，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到29.5g的白色固体状2-氟-3-(羟甲基)苯甲酸。 [0123] 产率：93.6％ [0124] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.74(t，1H，J＝3.2Hz)，7.68(t，1H，J＝ 3.2Hz)，7.27(t，1H，J＝3.2Hz)，4.57(s，2H) [0125] <实施例2>制备N-(3-乙氧基-1，2-二甲氧基-10-甲硫基-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基)-2-氟-3-硝基氧基甲基苯甲酰胺 [0126] 步骤a：制备N-(3-乙氧基-1，2-二甲氧基-10-甲硫基-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基)-2-氟-3-羟甲基苯甲酰胺 [0127] 将163g(421mmol，1.0eq)的(7S)-7-氨基-3-乙氧基-1，2-二甲氧基-10-甲硫基-6，7-二氢-5H-苯并[a]庚搭烯-9-酮溶于1.4L二氯甲烷中，再加入105g(547mmol，1.3eq)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和5.7g(42.1mmol，0.1eq)的1-羟基苯并三唑水合物。加入93.6g(547mmol，1.3eq)的2-氟-3-(羟甲基)苯甲酸，并在室温下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用经纯化的水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩得到黄色固体状产物。向得到的产物中加入300mL乙腈与250mL乙酸乙酯的混合溶液，然后在室温下搅拌30min，再在0℃下搅拌2h。将所得固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到211g黄色固体状的N-(3-乙氧基-1，2-二甲氧基-10-甲硫基-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基)-2-氟-3-羟甲基苯甲酰胺。 [0128] 产率：92.9％ [0129] 纯度(通过HPLC得到)：98.4％ [0130] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.58(t，1H，J＝ 7.2Hz)，7.38(t，1H，J ＝ 7.2Hz)，7.30-7.17(m，4H)，6.80(s，1H)，5.41(t，1H，J ＝ 5.6Hz)， 4.59(d，2H，J ＝ 5.6Hz)，4.56-4.50(m，1H)，4.17-4.08(m，2H)，3.82(s，3H)，3.59(s，3H)， 2.67-2.60(m，1H)，2.42(s，3H)，2.29-1.97(m，3H)，1.38(t，3H，J＝6.8Hz)。 [0131] 步骤b：制备3-(3-乙氧基-1，2-二甲氧基-10-甲硫基-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基氨甲酰基)-2-氟苄基甲磺酸酯 [0132] 将500mL二氯甲烷与实施例2的步骤a中得到的50g(92.7mmol，1.0eq)的N-(3-乙氧基-1，2-二甲氧基-10-甲硫基-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基)-2-氟-3-羟甲基苯甲酰胺的混合物冷却到0℃，然后向该混合物中加入20.6mL(148mmol，1.6eq)三乙胺。向反应混合物中滴加10.7mL(139mmol，1.5eq)甲磺酰氯，然后在0℃下搅拌30min。反应完成后，将反应混合物用300mL经纯化的水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到黄色固体状产物。向得到的产物中加入100mL乙腈，再在室温下搅拌30min，然后在0℃搅拌2h。将所得固体产物过滤并干燥，得到51.4g的黄色固体状3-(3-乙氧基-1，2-二甲氧基-10-甲硫基-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基氨甲酰基)-2-氟苄基酯。

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