Drug derivatives |
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| 申请号 | JP2013538278 | 申请日 | 2011-11-11 | 公开(公告)号 | JP2013542245A | 公开(公告)日 | 2013-11-21 |
| 申请人 | レッドエックス ファーマ リミテッド; | 发明人 | クレーグヘッド マーク; ペイリン ロナルド; マレー ネイル; リンゼイ ディレック; | ||||
| 摘要 | The present invention relates to derivatives of known active pharmaceutical compounds. These derivatives are differentiated from the parent active compound by virtue of being redox derivatives of the active compound. This means that one or more of the functional groups in the active compound has been converted to another group in one or more reactions which may be considered to represent a change of oxidation state. We refer to these compounds generally as redox derivatives. The derivatives of the invention may be related to the original parent active pharmaceutical compound by only a single step transformation, or may be related via several synthetic steps including one or more changes of oxidation state. In certain cases, the functional group obtained after two or more transformations may be in the same oxidation state as the parent active compound (and we include these compounds in our definition of redox derivatives). In other cases, the oxidation state of the derivative of the invention may be regarded as being different from that of the parent compound. In many cases, the compounds of the invention have inherent therapeutic activity on their own account. In some cases, this activity relative to the same target or targets of the parent compound is as good as or better than the activity which the parent compound has against the target or targets. | ||||||
| 权利要求 | 以下の式１〜１６１： 式中： Ｚ、Ｚ １およびＺ ２は独立して、各出現で： Ｗは独立して、各出現で： Ｊは独立して、各出現で：−ＮＯ ２ ；および−ＮＨＲ １を含む群から選択され； Ｑ、Ｑ １およびＱ ２は独立して各出現で： Ｕは独立して各出現で： Ｔ、Ｔ １およびＴ ２は独立して各出現で：ＮおよびＮＯを含む群から選択され； Ｌは独立して各出現で： Ｒ ａはＨまたはＡｃであり； Ｒ １は独立して各出現でＨまたはＡｃであり； Ｒ ２は独立して各出現でＨ、Ｃ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ ３アルキルまたはＣ ４アルキルであり； Ｒ ３およびＲ ４は独立して、各出現で：ＨおよびＣ １〜４アルキルを含む群から選択され、またはあるいはＲ ３およびＲ ４は、それらが付着するＸ原子およびＸ原子を有する炭素原子とともに、飽和または不飽和である５、６または７員環を形成し； Ｒ ５は独立して各出現で：Ｈ、Ａｃ、およびＣ １〜４アルキルを含む群から選択され； Ｒ ６は独立して各出現で：Ｈ、Ｃ １〜４アルキル、およびＣ １〜２ハロアルキルを含む群から選択され； Ｒ ７は独立して各出現で：Ｈ、Ｃ １〜２アルキル、Ｃ １〜２ハロアルキルおよびＮＲ ６ Ｒ ６を含む群から選択され； Ｘは独立して、各出現で、−Ｏ−または−Ｓ−である； ただし： カフェドロキシル、セファゾリン、セファセトリル、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、フロモキセフ、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、モキサラクタム、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セフジニル、セフプロジル、セファレキシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、ベシフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン、ガチフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、ムピロシン、ベラパミル、アリトレチノイン、アリスキレン、エプロサルタン、ドキソルビシン、エトポシド、ラロキシフェン、フルべストラント、ゲムシタビン、イマチニブ、クロラムブシル、メゲストロール、ベキサロテン、ＢＩＢＦ−１１２０、エプロチローム、レミキレン、アカデシン、アレグリタザル、ニフェジピン、アルボシジブ、アムルビシン、アパジキオン、アジルサルタン、ベンダムスチン、カナグリフロジン、クラドリビン、ダビガトランエテキシラート、フルオシノロンアセトニド、フォロデシン、ナブメトン、ラニナミビル、リキシバプタン、ミラベグロン、モテサニブ、ネラチニブ、オタミキサバン、ペメトレキセド、リバロキサバン、サフィナミド、サパシタビン、サレデュタント、セマガセスタット、テリフルノミド、トラベクテジン、ラメルテオン、オムブラブリン（ＡＶＥ８０６２）、ＰＤ０３３２９９１、スニチニブ、アダパレン、アリピプラゾール、ビマトプロスト、カンデサルタンシレキセチル、エゼチミブ、フェノフィブラート、ラタノプロスト、ロサルタン、クロピドグレル、オロパタジン、ケチアピン、シタグリプチン、テルミサルタン、バラシクロビル、バルサルタン、アシクロビル、アムロジピンベシレート、オマセタキシンメペスクシネート、ボレロキシン、ＡＢＴ−２６３、ジルチアゼム、エトドラク、フェロジピン、フェキソフェナジン、ゲムフィブロジル、ヒドロキシジン、アズトレオナム、アピキサバンおよびインドメタシンを含む群からは選択されない、化合物。 式１〜１６１の前記化合物のいずれかの２〜２０個から選択される、請求項１に記載の化合物。 Ｗが存在する場合独立して各出現で Ｒ ａが存在する場合ＨまたはＡｃであり、好適にはＨである、いずれかの前請求項に記載の化合物。 Ｒ １が存在する場合ＨまたはＡｃであり、好適にはＨまたはメチルである、いずれかの前請求項に記載の化合物。 Ｒ ２が存在する場合ＨまたはＣ １〜４アルキルであり、好適にはＨまたはメチルである、いずれかの前請求項に記載の化合物。 存在する場合、Ｒ ３およびＲ ４が独立して、各出現で：ＨおよびＣ １〜４アルキルを含む群から選択され、またはあるいはＲ ３およびＲ ４が、それらが結合したＸ原子およびＸ原子を有する炭素原子とともに、飽和または不飽和である５、６または７員環を形成する、いずれかの前請求項に記載の化合物。 存在する場合、Ｒ ５が独立して各出現で：Ｈ、Ａｃ、およびＣ １〜４アルキルを含む群から選択され、好適にはＨである、いずれかの前請求項に記載の化合物。 存在する場合、Ｒ ６が独立して各出現で：Ｈ、Ｃ １〜４アルキル、およびＣ １〜２ハロアルキルを含む群から選択され、好適にはＨである、いずれかの前請求項に記載の化合物。 存在する場合、Ｒ ７が独立して各出現で：Ｈ、Ｃ １〜２アルキル、Ｃ １〜２ハロアルキルおよびＮＲ ６ Ｒ ６を含む群から選択され、好適にはＨである、いずれかの前請求項に記載の化合物。 存在する場合、Ｘが独立して各出現で−Ｏ−である、いずれかの前請求項に記載の化合物。 存在する場合、Ｘが独立して各出現で−Ｓ−である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。 Ｚ、Ｚ １またはＺ ２が存在する場合独立して、各出現で： Ｔ、Ｔ １またはＴ ２が独立して各出現でＮであってもよい、いずれかの前請求項に記載の化合物。 Ｔ、Ｔ １またはＴ ２が独立して各出現でＮＯであってもよい、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。 存在する場合、 存在する場合、Ｑ、Ｑ １またはＱ ２を独立して各出現で： 存在する場合、Ｌが 存在する場合、近接配置で存在する２つの隣接するＧ、ＶまたはＹ基が、任意でオキソ基で置換された、５、６または７員環を形成してもよい、いずれかの前請求項に記載の化合物。 ２つの隣接するＧ、ＶまたはＹ基が５員環を形成してもよい、請求項２１に記載の化合物。 ヒト用薬剤として用いられる、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。 獣医用薬剤として用いられる、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。 １種または複数種の医薬賦形剤とともに、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。 １種または複数種の医薬賦形剤とともに、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含む経口投与剤。 １種または複数種の医薬賦形剤とともに、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含む静脈内投与剤。 糖尿病、細菌性感染症、ウィルス性感染症または癌の治療に用いられる、請求項２３または２４に記載の化合物。 |
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| 说明书全文 | 本発明は既知の活性医薬化合物の誘導体に関する。 これらの誘導体は、活性化合物のレドックス誘導体であることにより、親活性化合物とは異なる。 これは活性化合物中の官能基の１つ以上が１つ以上の反応において別の基に変換されたことを意味し、これは酸化状態の変化を表すと考えられ得る。 我々はこれらの化合物を一般的にレドックス誘導体と称する。 多くの既知の薬物は理想より安定でない。 例えば、カルボン酸を含有する薬物分子には末端酸の脱カルボキシル化が起こり得る。 これは主要活性物質の製造中または薬局におけるその長期保存中に顕著な問題を提示する。 同様に、アミドにはカルボン酸誘導体への加水分解が起こり得る。 得られる分解生成物は、親活性と比較した場合、低減した活性および潜在的に増加した毒性を有し得る。 従って、本発明の目的は、親活性化合物と同じまたはより良好な寿命を示すことができる、活性化合物の還元または酸化誘導体を提供することである。 また、本発明の目的は、親活性と同等またはより良好なＩＣ５０値を有する化合物を提供することである。 理想的には、これらの還元または酸化誘導体は、親活性化合物に対して良好な安定性および／または生物学的利用能を有するだろう。 よって、目的は向上した安定性を有する還元または酸化誘導体を提供することである。 本発明の別の目的は、向上した生物学的利用能を有する化合物を提供することである。 理想的には、還元または酸化誘導体は長期保存寿命を有するだろう。 本発明の誘導体は、単一ステップ変換のみによりもとの親活性医薬化合物に関連し得、または酸化状態の１つ以上の変化を含むいくつかの合成ステップによって関連し得る。 特定の場合では、２つ以上の変換後に得られる官能基は親活性化合物と同じ酸化状態であり得る（我々はこれらの化合物を我々のレドックス誘導体の定義に含める）。 他の場合では、本発明の誘導体の酸化状態は親化合物とは異なっていると考えられ得る。 多くの場合、本発明の化合物は、それらそのもので固有の治療活性を有する。 いくつかの場合、親化合物の同じ標的に対するこの活性は、親化合物が標的に対して有する活性と同じまたはより良好である。 しかしながら、本発明は、親化合物のそれに対して低レベルの活性しか有さないが、親活性化合物そのものを含む活性医薬化合物に容易にインビボで代謝することができる、活性化合物のこうしたレドックス誘導体にも関する。 これらの化合物は活性化合物のプロドラッグとして有用な作用を行う。 一般的には、本発明はよって、既知の親活性医薬化合物そのものと同じタイプの、すなわち同じ標的に対する活性を有するレドックス誘導体に関する。 いくつかの例では、化合物は、親のそれに加えて、異なる標的に対する新規活性も有し得、または親のそれより好ましい異なる標的に対する活性を有し得る。 一般的には、しかしながら、本発明の化合物の活性がそのタイプに関してそれぞれの究極的な親化合物、すなわち本発明のレドックス化合物が究極的に基づく既知の医薬活性化合物と同じであることを意図している。 本発明は、上記目的の１つ以上を達成する化合物を提供する。 化合物はそれらそのもので活性であり得、または水性培地において代謝もしくは反応し、親活性化合物を得ることができる。 究極的には、親活性分子の全体的な骨格、すなわち全体構造は保持されるが、各種官能基は修飾され、我々はこれらの新規化合物における「活性の島」を同定した。 阻害剤の有効性の変化は阻害剤のタンパク質との結合に依存するので、本発明のこれらの化合物の活性は、各親化合物の知識に基づき経験的に予測することができない。 一般的に、正しい形状および電子特性を有する分子のみがタンパク質上の関連部位での結合に適しているだろう。 しかしながら、我々は、我々が活性の証拠を有する各親に関連する化合物の小さな群を同定した。 この証拠は、我々の「化合物の島」のそれぞれの場合、すなわち式１〜１５９により表される個別の属のそれぞれについて、化合物のその群にかけて活性があることを示す。 これは、これらの属のそれぞれが、関連親化合物に対して、置換の変化による異なる形状を有し、新規置換基における異なる電子特性による異なる電子分布を有するにも関わらず、そうである。 各式内の小さいが多様な範囲の化合物にかけてのこの活性はかなり驚異的であるが、すべて活性を示す、以下で後述される各種実施例から見ることができる。 さらに、医薬分野における従来の知識はとくに、予想される不安定性または望ましくない反応性のため、本発明において用いられるもののような、例えば活性分子中に存在するアルデヒドおよびオキシム等のような置換基を有することを回避しようとする。 本発明の化合物は驚くべきことに活性かつ安定であることが見出された。 第１態様によると、本発明は、単独で用いられる以下の式のいずれか１つまたはともに用いられる式１〜１６１（下記表１に示す）：
１およびＺ ２は独立して、各出現で：
２ ；および−ＮＨＲ １
１およびＱ ２は独立して各出現で：
１およびＴ ２は独立して各出現で：ＮおよびＮＯを含む群から選択され；
ａはＨまたはＡｃであり；
１は独立して各出現でＨまたはＡｃであり；
２は独立して各出現でＨ、Ｃ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ ３アルキルまたはＣ ４アルキルであり；
３およびＲ ４は独立して、各出現で：ＨおよびＣ １〜４アルキルを含む群から選択され、またはあるいはＲ ３およびＲ ４は、それらが付着するＸ原子およびＸ原子を有する炭素原子とともに、飽和または不飽和である５、６または７環を形成し；
５は独立して各出現で：Ｈ、Ａｃ、およびＣ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ ３アルキルまたはＣ ４アルキルを含む群から選択され；
６は独立して各出現で：Ｈ、Ｃ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ １ハロアルキルおよびＣ ２ハロアルキルを含む群から選択され；
７は独立して各出現で：Ｈ、Ｃ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ １ハロアルキル、Ｃ ２ハロアルキルおよびＮＲ ６ Ｒ ６を含む群から選択され；
化合物は、式１６１のすべてにより定義される化合物の群から選択することができ、または式１〜１６１内からの単一の式により定義されるもののようなより小さな群から、もしくは上記式のいずれかの２〜２０個からの組み合わせにより定義される化合物の群から選択することができる。 ある実施形態では、Ｗは独立して各出現で １およびＲ ２は上述のとおりである。 ある実施形態では、Ｒ ａはＨである。 ある実施形態では、Ｒ ６はＨである。 ある実施形態では、Ｒ ７はＨである。 本発明の化合物は、以下で開示される認可された親医薬活性化合物に基づく。 化合物のそれぞれへの合成経路は文献ならびに関連ＥＭＡおよびＦＤＡ規制ファイルにおいて入手可能であり、従ってここには複写されない。 合成手順に関するこれらの開示は本発明の開示の一部を形成する。 簡潔さのため、これらの合成手順の詳細はここには複写されないが、この問題は参照によりこれらの文献の開示にとくに組み入れられることを意図している。 同様に、化合物は全または部分合成により調製することができる。 よって、便利に、各親活性の誘導体は、当業者に知られる反応により各親活性そのものから直接調製することができる。 しかしながら、実際に当業者であれば、収束合成を含む、その特定の官能基および酸化状態に応じて所定の誘導体を調製するのに適した合成手順を設計するだろう。 当業者であればこうした手順を知っており、これらはＷａｒｒｅｎ“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ” Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ｍａｃｋｉｅ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”；およびＣｌａｙｄｅｎ，Ｇｒｅｅｖｅｓ，Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｗｏｔｈｅｒｓ“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”のようなテキストブックに記載されるような一般的な知識を表す。 利便性のみのため、本発明の誘導体は、本発明の誘導体の合成における最終段階としてではなく、合成における中間段階で標的官能基の酸化または還元を行うことにより得ることができる。 必要に応じて、当業者であれば、標的官能基の変換中の望ましくない酸化または還元から分子中の他の官能基を保護する適切な保護基を用いる必要性を認識しているだろう。 当業者であれば、当技術分野において知られる方法の適応を本発明の化合物の製造に適用することができることを理解するだろう。 例えば、当業者であれば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ − Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９ ｏｒ ｌａｔｅｒ ｅｄｉｔｉｏｎｓ），“Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ − Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，ＭＢ Ｓｍｉｔｈ，Ｊ． Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ，（５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｒ ｌａｔｅｒ）“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ Ｂ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＦＡ Ｃａｒｅｙ，ＲＪ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，（２００１ ｏｒ ｌａｔｅｒ ｅｄｉｔｉｏｎｓ），“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ − Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”，Ｓ Ｗａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ），（１９８２ ｏｒ ｌａｔｅｒ ｅｄｉｔｉｏｎｓ），“Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”Ｓ Ｗａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ）（１９８３ ｏｒ ｌａｔｅｒ ｅｄｉｔｉｏｎｓ），“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ Ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ＲＫ Ｍａｃｋｉｅ ａｎｄ ＤＭ Ｓｍｉｔｈ（Ｌｏｎｇｍａｎ）（１９８２ ｏｒ ｌａｔｅｒ ｅｄｉｔｉｏｎｓ）、等、および手引としてのそれらの中の参考文献のような標準的なテキストブックをすぐに認識するだろう。 熟練した化学者であれば、所定の標的化合物の合成のためのもっとも効率的な一連の反応について判断および技術を発揮し、必要に応じて保護基を用いるだろう。 これはとくに特定の基質中に存在する他の官能基の性質のような要素によって決まるだろう。 明らかに、関与する化学反応のタイプは、前記合成ステップにおいて用いられる試薬、用いられる保護基の必要性およびタイプ、ならびに保護／脱保護ステップを達成する順序の選択に影響を及ぼすだろう。 これらおよび他の反応パラメータは、標準的なテキストブックおよび本明細書において提供される実施例への参照により、当業者にとっては明らかであるだろう。 感受性官能基は、本発明の化合物の合成中に保護および脱保護される必要があり得る。 これは従来の方法、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＰＧＭ Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ（１９９９）、およびその中の参考文献に記載されるものにより達成することができる。 本発明の化合物のそれぞれは薬剤として用いることができる。 本発明の化合物はヒトの体の治療において用いることができる。 それらは動物の体の治療において用いてもよい。 とくに、本発明の化合物は家畜のような商業用の動物を治療するのに用いることができる。 あるいは、本発明の化合物は猫、犬、等のような愛玩用の動物を治療するのに用いることができる。 本発明の化合物および製剤は、糖尿病、細菌性感染症およびウィルス性感染症の治療において用いてもよい。 それらは腫瘍学、泌尿器学、免疫学および眼科学の分野において用いてもよい。 それらは消化器系、中枢神経系、骨関節、および心血管系の疾患および障害を治療するのに用いてもよい。 本発明の化合物および製剤は、インスリン非依存性（成人発症型）糖尿病を含むＩＩ型糖尿病を治療するのに、または高血糖症の補助療法として用いることができる。 本発明の化合物および製剤は、尿管、呼吸器官、耳、皮膚、喉、軟部組織、骨関節の感染症（スタッフアウレウスにより引き起こされる感染症を含む）のような、グラム陽性およびグラム陰性両方の細菌性感染症を治療するのに用いることができる。 化合物は、肺炎、副鼻腔炎、急性細菌性副鼻腔炎、気管支炎、慢性気管支炎の急性細菌性増悪、炭疽菌感染症、慢性細菌性前立腺炎、急性腎盂腎炎、咽頭炎、扁桃炎、大腸菌感染症、口腔外科手術前の予防、蜂巣炎、ざ瘡、膀胱炎、感染症下痢症、腸チフス熱、嫌気性細菌により引き起こされる感染症、腹膜炎、マラリア、バべシア症、細菌性膣症、骨盤内炎症性疾患、偽膜性大腸炎、ヘリコバクターピロリ菌感染症、アメーバ症、ジアルジア症、急性歯肉炎、クローン病、酒さ、菌状腫瘍、ＭＲＳＡ、膿痂疹を治療するのに用いることができる。 本発明の化合物および製剤は、ＨＩＶ、ＡおよびＢ型インフルエンザウィルス、Ｂ型肝炎、単純疱疹および帯状疱疹を含むウィルス性感染症を治療するのに用いることができる。 本発明の化合物および製剤は、結腸癌、乳癌（ホルモン受容体陽性閉経後転移性乳癌）、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、ＧＩ間質腫瘍（イマチニブ耐性ＧＩ間質腫瘍を含む）、子宮内膜癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、卵巣癌（白金耐性卵巣癌を含む）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、肺癌（小細胞性および非小細胞性両方の肺癌を含む）、表在非筋肉浸潤性膀胱癌、有毛細胞白血病、再発Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、胸膜中皮腫、固形および血液腫瘍、急性骨髄性白血病、進行した軟部組織肉腫、難治の進行した軟部組織肉腫、卵巣腫瘍、頭頸部癌、膠腫、多発性骨髄腫、腎細胞癌腫、非ホジキンリンパ腫、ＩＩＩまたはＩＶ期黒色腫、ＨＥＲ２陰性転移性乳癌、腫瘍性障害およびＢ細胞悪性腫瘍のような癌を治療するのに用いることができる。 本発明の化合物は、失禁および過活動性膀胱障害を治療するのに用いることができる。 本発明の化合物および製剤は、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫、慢性手湿疹、喘息、鼻ポリープ症、アレルギー性鼻炎、クローン病、臓器移植の拒絶反応の予防、狼瘡、ざ瘡、毛孔性角化症、アレルギー、枯草熱、血管性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性結膜炎および他の目のアレルギー（例えばコンタクトレンズによるもの）、気管支痙攣、特発性蕁麻疹、かゆみ、痛覚過敏を有する患者において皮膚傷害を治療するのに用いることができる。 本発明の化合物および製剤は、糖尿病性黄斑浮腫、開放隅角緑内障および高眼圧症を治療するのに用いることができる。 本発明の化合物および製剤は、胃潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流疾患、びらん性食道炎、Ｈピロリ感染症、機能性消化不良症、潰瘍性大腸炎およびクローン病を治療するのに用いることができる。 本発明の化合物および製剤は、双極性うつ病、精神分裂病（急性再発精神分裂病を含む）、睡眠発作、パーキンソン病（初期段階および進行したパーキンソン病の両方を含む）、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群、てんかん、再発多発性硬化症、不眠症、睡眠相後退障害、双極性ＩおよびＩＩ型障害、臨床的うつ病、ＡＤＨＤ、体位性起立性頻拍症候群、吐気、嘔吐（化学療法計画における）、胃不全麻痺を有する患者における胃内容排出、胃食道逆流疾患、偏頭痛、躁病、大うつ病性障害、全般性不安障害、強迫性障害、社会不安障害、パニック障害、更年期顔面潮紅、急性精神病、睡眠時随伴症、急速眼球運動障害、脊髄損傷、痙攣性両側麻痺、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、三叉神経および舌咽頭神経痛、アルコール禁断症、禁煙、性機能障害、肥満、季節性情動障害、プロラクチン産出腫瘍、高プロラクチン血症および精神神経症、糖尿病性神経障害による神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、部分てんかん、線維筋痛症を治療するのに用いることができる。 本発明の化合物および製剤は、更年期における骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風関節炎、反応性関節炎、骨ページェット病、バーター症候群、ならびに偽性痛風および腱炎を治療するのに用いることができる。 本発明の化合物および製剤は、起立性低血圧症、高血圧症、うっ血性心不全、ＭＩ、糖尿病性腎および網膜症、頻脈、狭心症、心不全、偏頭痛予防、血管迷走神経性失神、甲状腺機能亢進症の補助的治療、（喘息を有する患者における）ＱＴ延長症候群、褐色細胞腫の高血圧症、上室性頻拍性不整脈、群発性頭痛、偏頭痛、胆石の非外科的治療、高コレステロール血症、胆汁性肝硬変症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、心不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群胸痛、スタチン治療脂質異常症、（肝硬変症またはうっ血性心不全を伴う）低ナトリウム血症、静脈血栓塞栓症、植物ステロール血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、糖尿病性腎障害、本態性高血圧症、心室細動、心室頻拍、心房細動、末梢血管疾患、脳血管疾患、アテローム性動脈硬化症を有する患者における虚血事象の予防、グレーブス病、子癇前症、食道痙攣、軽度の食道弛緩不全症、心不全に関連する浮腫、肝硬変症、腎機能障害および高脂血症を治療するのに用いることができる。 ある実施形態では、本発明の誘導体の親は、以下の表２において同定される化合物の１つから選択される。 それぞれの場合において、治療クラスおよび標的適応症が本発明の誘導体について同定される。 これはそれぞれ第２および第３列に見ることができる。 本発明の化合物は、適切な受容体を修飾することにより治療可能な他の症状を治療するのに用いることもできる。 本発明の第２態様では、医薬活性化合物の酸化または還元誘導体の製剤の調製方法が提供され、該方法は： ある実施形態では、本方法のステップ（ｉ）は、医薬活性化合物を酸化し、酸化誘導体をもたらすステップを含む。 ある実施形態では、本方法のステップ（ｉ）は、医薬活性化合物を還元し、還元誘導体をもたらすステップを含む。 医薬的使用を意図した本発明の化合物は、結晶または非結晶生成物として投与することができる。 それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、例えば、固体プラグ、粉末、または膜として得ることができる。 マイクロウェーブまたは高周波乾燥をこの目的に用いてもよい。 上記インシリコ方法は標的受容体に対する活性の予測において示された。 より有望な候補はその後インビトロアッセイに進める。 別の態様では、本発明は式１〜１６１の化合物から選択される化合物および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。 別の態様では、本発明は式１６２〜１６９（下記表３に示す）： の化合物から選択される化合物および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供し、
ａ 、Ｚ、Ｌ、Ｇ、ＷおよびＶは上で定義したとおりである；
１つ以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。 本発明の化合物がＣ＝ＣまたはＣ＝Ｎ基のような二重結合を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。 構造異性体が低エネルギー障壁によって相互変換可能である場合、互変異性が生じ得る。 これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する、本発明の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。 従って、単一の化合物は２つ以上のタイプの異性を示し得る。 ２つ以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１つ以上の混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が本発明の範囲内に含まれる。 対イオンが光学活性、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシン、またはラセミ、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加または塩基塩も含まれる。 シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。 必要な場合の個別の鏡像異性体の調製／分離のための従来技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。 あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、または本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸のような塩基もしくは酸と反応させることができる。 得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を当業者に周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。 本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０体積％、一般的には２体積％〜２０体積％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、一般的には０．１体積％のジエチルアミンを含有する炭化水素、一般的にはヘプタンまたはヘキサンで構成される移動相を有する不斉樹脂上でクロマトグラフィー、一般的にはＨＰＬＣを用い、光学異性的に富化された形態で得ることができる。 溶出液の濃縮は富化された混合物をもたらす。 いずれかのラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が可能である。 第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の１つの均質形態が生成される、上で記載したラセミ化合物（真のラセミ体）である。 第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む結晶の２つの形態が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集合体である。 ラセミ混合物に存在する結晶形態の両方は同じ物理特性を有するが、それらは真のラセミ化合物と比較して異なる物理特性を有し得る。 ラセミ混合物は当業者に知られる従来技術により分離することができる―例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ． Ｌ． Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，１９９４）参照。 本発明の化合物の活性は、さまざまなインシリコ、インビトロおよびインビボアッセイにより評価することができる。 さまざまな化合物のインシリコ分析は究極的なインビトロおよびさらにインビボ活性を予測するものであることが示され、これは以下の実施例において示される。 本発明の化合物の活性は、インビトロ試験の前駆体として以下で記載されるインシリコ技術の１つ以上を用いて予測することができる。 構造に基づく薬物設計は、データベースからの化合物または化合物のフラグメントを標的構造の選択される領域へ位置づけることにより行われる。 これらの化合物または化合物のフラグメントは、標的部位との立体および静電相互作用に基づきスコアリングおよびランキングされる。 もっとも良好なスコアおよびランクの化合物はその後、生化学アッセイ（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｃ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０，７８７−７９７）で試験される。 標的構造はまず、生物および生化学特性に基づき選択される。 理想的には、標的構造は、（ｉ）ヒトの疾患に関連する、（ｉｉ）機能を行うために結合し、（ｉｉｉ）明確な結合ポケットを有するものである。 標的構造が同定されると、正確な構造情報を得ることが必要である。 これはＸ線結晶学、ＮＭＲおよび／またはホモロジーモデリングを用いて達成することができる。 これらの技術によって構造情報が得られると、例えば、存在せず、互変異性構造を正確に画定することができる、水素原子を添加することにより、標的の構造を薬物設計コンピュータプログラムのために調製することができる。 あるいは、標的構造の構造情報は商業的に入手することもできる。 標的構造の構造情報を得た後、標的構造上の潜在的なリガンド結合部位を次に同定しなければならない。 標的部位は理想的には、多数の考えられる水素結合供与体および受容体ならびに特定の疎水／親水特性を有するポケットまたは突出部である。 また、標的構造上のリガンド結合部位に関連する情報は容易に商業的に入手することができる。 標的構造結合部位の同定後、小分子のデータベースを、興味のある標的部位にインシリコでドッキングするため、バーチャルスクリーニングすることができる。 データベースの各小分子は、標的部位との予測される相互作用に基づきスコアリングすることができる。 標的結合部位に対して小分子および／またはフラグメントをドッキングするためのアルゴリズムの例としては： 小分子が標的分子に潜在的に結合するものとして同定されると、さらなる段階に進める前に評価しなければならない。 通常、ドッキングラン中に良好にスコアリングされたいくつかの分子はさらなる試験において、例えば、コンピュータグラフィックスで目視により、または良好なリードが一般的には５未満の水素結合供与体および１０未満の水素結合受容体、５００未満の分子量ならびに５未満の分配係数の計算ログを有するといういわゆる「５の法則」を用いてそれらが経口的に生物学的に利用可能である可能性が評価される。 多くの場合、ドッキングされた実験に基づく立体配座は、構造に基づく薬物設計法を用いて２Å平均平方根偏差（ｒｍｓｄ）以内である。 構造に基づく設計方法の代替方法としては、リガンドに基づくモデルを誘導して新規化合物の活性を予測するための３次元定量的構造活性相関（３Ｄ−ＱＳＡＲ）方法が挙げられる。 いくつかの方法は、立体容積、部分電荷、疎水性、または水素結合供与／受容能のような物理特性を修飾することにより親和性の増加が予想され得る領域を示すグラフィック出力も提供する。 比較分子フィールド分析（ＣｏＭＦＡ）および比較分子類似性指数分析（ＣｏＭＳＩＡ）は、これらの技術の周知の例である。 これらの方法は、分子をグリッドに基づくフィールドエネルギーまたは類似性指数について比較し、部分最小二乗の統計値を用い、医薬品化学の問題に広く適用されているモデルを生成する。 しかしながら、特定の受容体アンタゴニストは広範囲の構造を含み得る。 例えば、コレシストキニン２受容体アンタゴニストは、異なる構造の分子を含む（Ｃ．Ｍ．Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，５６５−５７３）。 これにより特定の受容体アンタゴニストは３Ｄ−ＱＳＡＲの候補には不適切となり得る。 ＱＳＡＲ方法の代替としては、分子フィールドに基づく類似性分析が挙げられる。 これらの方法は、類似するフィールドパターンであれば、それらの基本構造に関わらず、同じ標的部位で結合するだろうという事実に依存する。 実際、リガンド類似性と生物活性との間には線形相関があり得ることが報告されている。 分子はそれらの電子特性：静電気およびファンデルワールス力によって相互作用する。 異なる構造を有する２つの分子が酵素または受容体と同様に相互作用する場合、それらの結合立体配座は同様の特性を有するだろうが、これはそれらの構造を単独で考慮してもすぐに明らかにはなり得ない。 リガンドの周りのフィールドパターンの考え方は結合認識の主な基準として直感的に魅力的であり、長年認められている。 ３次元における分子の類似性比較を可能にする形態で分子フィールドを定義し、分子フィールドを類似する生物学的挙動を定義するための非構造テンプレートとしてどのように用いることができるかを定義するためのインシリコ方法が存在する。 フィールドテンプレーティングおよびフィールドスクリーニングは、そのフィールドパターンが活性検索分子ともっとも類似する分子が同じパターンの生物活性を示す可能性がもっとも高く、さらなる研究のために選択されるべきであるという認識に依存する。 Ｃ． Ｍ． Ｒ． ，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ，２００８，５１，５６５−５７３では、３つの強力な選択的ＣＣＫ２アンタゴニストのフィールドパターンを組み合わせ、フィールド点について受容体の活性部位のリガンドに基づく図をもたらすことができることが報告される。 化合物の試験セットはＣＣＫ２受容体−リガンドの非常に多様な群から選択することができ、それぞれ「受容体テンプレート」と比較することができる。 モデルシステムのフィールドオーバーレイスコアはその後、機能的インビトロＣＣＫ２バイオアッセイにおいて化合物の実験的に決定された親和性推定値（ｐＫＢ値）と比較することができる。 上記インシリコ方法は、標的受容体に対する活性の予測において示された。 より有望な候補はその後インビトロアッセイに進める。 以下の実施形態は独立して、式１〜１６９のいずれか１つ、または２つ以上のいずれかの組み合わせによる化合物を表す。 ある実施形態では、ＺがＣＯ ２ Ｈである場合、Ｇは＝Ｏではない。 ある実施形態では、Ｇが＝Ｏである場合、ＺはＣＯ ２ Ｈではない。 ある実施形態では、Ｚ、Ｚ １またはＺ ２は独立して各出現で １またはＺ ２は独立して各出現で であってもよく、あるいはＺ、Ｚ １またはＺ ２は独立して各出現で ある代替実施形態では、Ｚ、Ｚ １またはＺ ２は独立して各出現で １またはＺ ２は独立して各出現で さらなる代替実施形態では、Ｚ、Ｚ １またはＺ ２は独立して各出現で ２はＨであってもよい。 あるいは、Ｒ ２はＣ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ ３アルキルまたはＣ ４アルキルから選択されてもよい。 例えば、Ｒ ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。 特定の実施形態では、Ｒ ２はメチルである。 さらなる代替実施形態では、Ｚ、Ｚ １またはＺ ２は独立して各出現で １およびＺ ２は独立して各出現で である。 これらの実施形態では、Ｒ ２はＨであってもよい。 あるいは、Ｒ ２はＣ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ ３アルキルまたはＣ ４アルキルから選択されてもよい。 例えば、Ｒ ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。 特定の実施形態では、Ｒ ２はメチルである。 さらなる代替実施形態では、Ｚ、Ｚ １またはＺ ２は独立して各出現で １またはＺ ２は独立して各出現で である。 好適にはＸはＯである。 これらの実施形態では、Ｒ ３およびＲ ４は両方Ｃ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ ３アルキルまたはＣ ４アルキルであってもよい。 Ｒ ３およびＲ ４は同じまたは異なってもよい。 例えば、Ｒ ３およびＲ ４は両方メチルであってもよく、または両方エチルであってもよい。 あるいは、Ｒ ３およびＲ ４は、それらが結合したＸ原子およびＸ原子を有する炭素原子とともに、５員環を形成する。 例えば、Ｚ、Ｚ １およびＺ ２は独立して各出現でＣＨ−エチレングリコールアセタールであってもよい、すなわち、Ｚ、Ｚ １またはＺ ２は独立して である。 ある実施形態では、 である。 あるいは、 ある代替実施形態では、 である。 この実施形態では、Ｒ ２はＨであってもよい。 あるいは、Ｒ ２はＣ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ ３アルキルまたはＣ ４アルキルから選択されてもよい。 例えば、Ｒ ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。 特定の実施形態では、Ｒ ２はメチルである。 さらなる代替実施形態では、 である。 好適にはＸはＯである。 ある実施形態では、Ｒ ３およびＲ ４は両方Ｃ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ ３アルキルまたはＣ ４アルキルであってもよい。 Ｒ ３およびＲ ４は同じまたは異なってもよい。 例えば、Ｒ ３およびＲ ４は両方メチルであってもよく、または両方エチルであってもよい。 あるいは、Ｒ ３およびＲ ４は、それらが結合したＸ原子およびＸ原子を有する炭素原子とともに、５員環を形成する。 例えば、Ｇ、Ｇ １ 、Ｇ ２ 、Ｇ ３およびＧ ４は独立して各出現でエチレングリコールアセタールであってもよい、すなわち は独立して各出現で ある実施形態では、 ２はＨであってもよい。 あるいは、Ｒ ２はＣ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ ３アルキルまたはＣ ４アルキルから選択されてもよい。 例えば、Ｒ ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。 特定の実施形態では、Ｒ ２はメチルである。 代替実施形態では、 ある実施形態では、Ｑ、Ｑ １またはＱ ２は独立して各出現で １またはＱ ２は独立して各出現で １またはＱ ２は独立して各出現で ある実施形態では、Ｗは 代替実施形態では、Ｗは さらなる代替実施形態では、Ｗは さらなる代替実施形態では、Ｗは である。 これらの実施形態では、Ｒ ２はＨであってもよい。 あるいは、Ｒ ２はＣ １アルキル、Ｃ ２アルキル、Ｃ ３アルキルまたはＣ ４アルキルから選択されてもよい。 例えば、Ｒ ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってもよい。 特定の実施形態では、Ｒ ２はメチルである。 ある実施形態では、Ｔ、Ｔ １またはＴ ２は独立して各出現でＮであってもよい。 あるいは、Ｔ、Ｔ １またはＴ ２は独立して各出現でＮＯであってもよい。 ある実施形態では、Ｌは ある実施形態では、２つの隣接するＧ、ＶまたはＹ基は、近接配置で存在する場合、任意でオキソ基で置換された、５または６員環を形成することができる。 特定の実施形態では、２つの隣接するＧ、ＶまたはＹ基は、近接配置で存在する場合、任意でオキソ基で置換された、５員環を形成することができる。 本発明は、１つ以上の原子を、同じ原子番号を有するが、通常本質的に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換える、式（Ｉ）〜（ＶＩ）のすべての医薬的に許容可能な同位体標識化合物の合成も含む。 本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、 ２ Ｈおよび３ Ｈのような水素、 １１ Ｃ、 １３ Ｃおよび１４ Ｃのような炭素、 ３６ Ｃｌのような塩素、 １８ Ｆのようなフッ素、 １２３ Ｉおよび１２５ Ｉのようなヨウ素、 １３ Ｎおよび１５ Ｎのような窒素、 １５ Ｏ、 １７ Ｏおよび１８ Ｏのような酸素、 ３２ Ｐのようなリン、ならびに３５ Ｓのような硫黄の同位体が挙げられる。 特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み入れるものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。 放射性同位体トリチウム、すなわち３ Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４ Ｃは、それらの組み入れやすさおよび容易な検出手段の点から、この目的にとくに有用である。 重水素、すなわち２ Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の減少をもたらすことができ、従って、いくつかの状況で好適であり得る。 １１ Ｃ、 １８ Ｆ、 １５ Ｏおよび１３ Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。 同位体標識化合物は、一般的には当業者に知られる従来技術により、または既に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて記載されているものに類似するプロセスにより、調製することができる。 本明細書の記述および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」の語ならびにこれらの語の変形、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、「〜を含むが、これに限定されない」を意味し、他の部分、添加剤、成分、整数またはステップを除外することを意図していない（除外しない）。 本明細書の記述および特許請求の範囲を通して、単数は、文脈上他の必要性がない限り、複数を含む。 とくに、不定冠詞が用いられる場合、本明細書は、文脈上他の必要性がない限り、単数だけでなく複数も考慮するものと理解すべきである。 本発明の特定の態様、実施形態または実施例と併せて記載される特性、整数、特徴、化合物、化学部分または群は、これらと矛盾しない限り、本明細書において記載されるその他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解すべきである。 この実施例は、インシリコ方法により誘導される本発明の化合物の活性が究極的なインビトロおよびさらにインビボ活性を予測するものであり得ることを示すのに役立つ。 ［インシリコ］ ［インビトロ］ もっとも良好な阻害作用を示す化合物は、吸光度をもっとも少ししか低減しないものである。 ［アッセイ溶液の調製］ まず、アッセイバッファ溶液を以下の方法を用いて調製した：０．２ｍｌのアッセイバッファ、５ｘ（カタログ番号Ａ５９８１）を０．８ｍｌの超純水で希釈した。 得られたバッファ溶液を氷上に保持、またはさらなる使用のため−２０℃で保存した。 次に、２５ｍｇのＮＡＤＰＨ（カタログ番号Ｎ６５０５）を１．５ｍｌのバッファ溶液で再構成した。 再構成したＮＡＤＰＨを−２０℃の作業用アリコートに保存した。 ＨＭＧ−ＣｏＡ基質溶液（カタログ番号Ｓ７４４７）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（カタログ番号Ｈ８７８９）および阻害剤溶液（例えば、プラバスタチン、カタログ番号Ｉ５９０９）は手順を通して氷上に保持した。 １． 開始前、分光光度計を３７℃および３４０ｎｍに設定し、動力学プログラム：１ｍｌ試料で、２０秒毎に１０分間まで読み取った。 ２． 適切な体積の反応溶液を表５に従って添加した（１ｍｌアッセイ）。 試薬を以下の順で反応物に添加した： ３． 動力学プログラムをすぐに開始した。 生成物の活性を以下の式：
ｍＭ −３４０ｎｍでのＮＡＤＰＨの吸光係数は６．２２ｍＭ −１ ｃｍ −１である。 １２．４４は反応において消費される２ＮＡＤＰＨを表す。
特定のロスバスタチン類似体のＩＣ ５０値は以下の表において提供される。 ロスバスタチン類似体がロスバスタチンそのものに相当するＩＣ ５０値を有することは明らかである。 これはインシリコデータから誘導される結論を確認する。 ［インビボ］ １１２匹のオスＳＤラット（Ｈａｒｌａｎ）を、６つの群で、１２時間の明暗サイクル（０７時００分に点灯）下、食餌（通常の飼料）および水に自由に摂取させて収容した。 １４８〜１８３ｇの動物を体重によりバランスよく８つの治療群に割り当て、ケージ間で治療のバランスをとった。 ロスバスタチン類似体は１０％ＰＥＧ３００／１０％クレモフォル／８０％メチルセルロース（０．５％）（担体１）中で構成され、５ｍｇ／ｍＬの溶液を生成した。 用いられたロスバスタチン化合物は： ロスバスタチンは０．５％メチルセルロース中の０．５％Ｔｗｅｅｎ（担体２）において５ｍｇ／ｋｇで懸濁液として製剤した。 ラットに担体１、担体１中のロスバスタチン類似体の１つ（２５ｍｇ／ｋｇ）、担体２または担体２中のロスバスタチン（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）を、１日２回、３または５日間経口投与した。 最後の治療の１６時間後、末端血漿試料を取り、−２０℃で保存し、トリグリセリドレベルの分析のためにドライアイス上で輸送した。 各時間−点のデータは一方向ＡＮＯＶＡおよび事後ダネット検定により分析した。 結果は図１において提供され、これから１日２回、３または５日間のロスバスタチンの投与（２５ｍｇ／ｋｇ経口投与）が、血漿トリグリセリドの著しい低減をもたらすことを推測することができる。 すべてのロスバスタチン類似体も、３および５日の１日２回の治療後に血漿トリグリセリドを顕著に低減させた。 すべての動物はロスバスタチン治療によく耐え、いずれの有害事象の証拠もなかった。 ロスバスタチン類似体の効果の大きさはロスバスタチンと同等だった（下記表６参照）。 この実施例は、インシリコ方法により誘導される本発明の化合物の活性が究極的なインビトロおよびさらにインビボ活性を予測するものであり得ることを示すのに役立つ。 ［インシリコ］ ［インビトロ］ 特定のロスバスタチンおよびアトルバスタチン類似体のＩＣ ５０値は以下の表において提供される。 類似体がロスバスタチンおよびアトルバスタチンそのものに相当するＩＣ ５０値を有することは明らかである。 これはインシリコデータから誘導される結論を確認する。 ［合成実施例］
２． ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＺ、ＴＩＣ：１００〜９００ｍ／ｚ、イオン源：ＥＳ、キャピラリー：３ｋＶ、コーン：３Ｖ、抽出器：３Ｖ、乾燥ガス流：６００Ｌ／時間、コーン：５０Ｌ／時間、脱溶媒和温度：３００℃、供給源温度：１００℃
［化合物合成］ ［定義］ ［式１−化合物３ａおよび３ｂ］ ［２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアルデヒド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．６１分；Ｃ ６ Ｈ ７ Ｎ ３ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］ ＋ ２０２．２、実測値２０２．１。 ［化合物３ａ：１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．８６分；Ｃ ８ Ｈ １３ Ｎ ３ Ｏ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２１６．２、実測値２１６．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、６Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。 ［化合物３ｂ：２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．８７分；Ｃ ７ Ｈ １０ Ｎ ４ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ １９９．２、実測値１９９．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｓ、０．４Ｈ）、７．９７（ｓ、０．６Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．６Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．４Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．８Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１．２Ｈ）、４．０（ｓ、１．２Ｈ）、３．８５（ｓ、１．８Ｈ）、２．５３（ｓ、１．８Ｈ）、２．５０（ｓ、１．２Ｈ）。 ［式１４１−化合物４ａおよび４ｂ］ ［中間体Ｂ：１−（（２'−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２３分；Ｃ ２２ Ｈ ２１ ＣｌＮ ６ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４２０．９、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４４２．９、実測値４２１．１、４４３．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ ３ ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３１〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。 方法２：ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ａ（２．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ ２ （２．１７ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびＭｅＳＯ ３ Ｈ（２３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加し、得られた混合物を還流で１６時間加熱した。 混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。 ＭｎＯ ２を吸引ろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ ２ Ｃｌ ２ 、０〜１／５０、ｖ／ｖ）により精製し、１−（（２'−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１．２７ｇ、６０％）を褐色の固体として得た。 ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２３分；Ｃ ２２ Ｈ ２１ ＣｌＮ ６ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４２０．９、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４４２．９、実測値４２１．１、４４３．１。 ［化合物４ａ：１−（（２'−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２０分；Ｃ ２２ Ｈ ２２ ＣｌＮ ７ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３５．９、実測値４３６。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１１．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（クイント、２Ｈ）、１．２８〜１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。 ［化合物４ｂ：１−（（２'−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．３４分；Ｃ ２３ Ｈ ２４ ＣｌＮ ７ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４４９．９、実測値４５０．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ、０．９２Ｈ）、７．７０〜７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｓ、０．０８Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、１．８４Ｈ）、５．２３（ｓ、０．１６Ｈ）、３．８０（ｓ、０．２４Ｈ）、３．７６（ｓ、２．７６Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（クイント、２Ｈ）、１．３３〜１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。 ［式１３５−実施例５ａおよび５ｂ］ ［中間体Ｂ：（６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタノール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ４．１１分；Ｃ ２８ Ｈ ３０ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４２１．５、実測値［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４２１．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２〜７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、６Ｈ）。 ［中間体Ｃ：６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒド］ １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）。 ［５ａ：６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒドオキシム］ １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２〜７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）。 ［５ｂ：６−（３−（アダマンタン−１−イル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒドＯ−メチルオキシム］ １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）。 ［式１１３−化合物６ａおよび６ｂ］ ［中間体Ｂ：４−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタン−１−オル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．８４分；Ｃ １６ Ｈ ２３ Ｃｌ ２ Ｎ ３ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３４４．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３４４．１。 ［実施例６ａ：４−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタナール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．７４分；Ｃ １６ Ｈ ２１ Ｃｌ ２ Ｎ ３ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３４２．２６、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３４２．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜２．１０（ｍ、４Ｈ）。 ［実施例６ｂ：４−（５−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタナールオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．７９分；Ｃ １６ Ｈ ２２ Ｃｌ ２ Ｎ ４ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３５７．２８、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３５７．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．６５Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１．３５Ｈ）、３．７６〜３．６４（ｍ、１１Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）。 ［式９９−７ａおよび７ｂ］ ［中間体Ｂ：５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン−１−オル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．５１分；Ｃ １５ Ｈ ２４ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２３７．３５、実測値２３７．２。 ［中間体Ｃ：５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタナール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．５１分；Ｃ １５ Ｈ ２２ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ２５７．３３、［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］ ＋ ２８９．３３、実測値［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ２５７．２、実測値［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］ ＋ ２８９．２。 ［実施例７ａ：２−（（５，５−ジメトキシ−４，４−ジメチルペンチル）オキシ）−１，４−ジメチルベンゼン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．７０分；Ｃ １７ Ｈ ２８ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３０３．４、実測値３０３．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８１〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ）。 ［実施例７ｂ：５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタナールオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４５分；Ｃ １５ Ｈ ２３ ＮＯ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２５０．３５、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ２７２．３５、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２５０．２、実測値［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ２７２．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８１〜１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）。 ［式１３８−化合物８ａおよび８ｂ］ ［中間体Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２１分；Ｃ ２４ Ｈ １９ Ｆ ２ ＮＯ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４０８．４１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４３０．４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４０８．０、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４３０．１。 ［８ａ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．７０分；Ｃ ２４ Ｈ ２０ Ｆ ２ Ｎ ２ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４２３．１４、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４４５．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４２３．１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４４５．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１１．３（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、８Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）。 ［８ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−（メトキシイミノ）プロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．３３分；Ｃ ２５ Ｈ ２２ Ｆ ２ Ｎ ２ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３７．１６、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４５９．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３７．２、実測値［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４５９．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）。 ［式１３３−化合物９ａ］ ［９ａ：塩酸（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル）プロパン−１−アミン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．８４分；Ｃ １６ Ｈ ２３ ＮＯについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２４６．３６、実測値２４６．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：９．５６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１３〜２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。 ［式１３７−化合物１０ａおよび１０ｂ］ ［中間体Ｂ：（１−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）メタノール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．１５分；Ｃ ２４ Ｈ ２２ Ｎ ６ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４２７．１８、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４４９．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４２７．２、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４４９．２。 ［中間体Ｃ：１−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボアルデヒド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２６分；Ｃ ２４ Ｈ ２０ Ｎ ６ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４２５．１６、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４４７．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４２５．２、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４４７．１。 ［実施例１０ａ：１−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボアルデヒドオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２３分；Ｃ ２４ Ｈ ２１ Ｎ ７ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４４０．４７、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４６２．４７、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４４０．２、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４６２．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１１．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。 ［実施例１０ｂ：１−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボアルデヒドＯ−メチルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．３０分；Ｃ ２５ Ｈ ２３ Ｎ ７ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４５４．５０、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４７６．５０、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４５４．２、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４７６．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。 ［式１４７−化合物１１ａ］ ［中間体Ｂ：４−ブロモ−３−オキソブタン酸エチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．０６分；Ｃ ６ Ｈ ９ ＢｒＯ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２０８．９７、実測値２０９．１。 ［中間体Ｃ：４−アセトキシ−３−オキソブタン酸エチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．１２分；Ｃ ９ Ｈ １２ Ｏ ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ １８９．０７、実測値１８９．１。 ［中間体Ｄ：２−（アセトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２０分；Ｃ ２０ Ｈ ２２ ＣｌＮＯ ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４０８．１１、実測値４０８．１。 ［中間体Ｅ：４−（２−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２８分；Ｃ １８ Ｈ ２０ ＣｌＮＯ ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３６６．１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３８８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３６６．１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３８８．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。 ［中間体Ｆ：４−（２−クロロフェニル）−２−（（シアノメトキシ）メチル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．３０分；Ｃ ２０ Ｈ ２１ ＣｌＮ ２ Ｏ ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４０５．１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４２７．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４０５．１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４２７．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。 ［１１ａ：２−（（アミジノメトキシ）メチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．００分；Ｃ ２０ Ｈ ２４ ＣｌＮ ３ Ｏ ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４２２．１、実測値４２２．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：８．３８（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、４．５６〜４．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９３〜４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。 ［式１３９−化合物１２ａおよび１２ｂ］ ［中間体Ｂ：２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．００分；Ｃ １７ Ｈ １５ ＣｌＯ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３１９．０７、実測値３１９．１。 ［中間体Ｃ：２−（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．００分；Ｃ １７ Ｈ １９ ＣｌＯ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３２９．１、実測値３２９．０。 ［１２ａ：２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパナール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．３７分；Ｃ １７ Ｈ １５ ＣｌＯ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］ ＋ ３３５．１、実測値３３５．１。 １ Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：９．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）。 ［１２ｂ：（Ｅ）−２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロパナールオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．３２分；Ｃ １７ Ｈ １６ ＣｌＮＯ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３１８．０８、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３４０．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３１８．１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３４０．１。 １ Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１１．１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．６２〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）。 ［式１０２−化合物１３ａおよび１３ｂ］ ［中間体Ｂ：（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）フェニル）メタノール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．７７分；Ｃ ２４ Ｈ ３０ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３５７．２、実測値３５７．２。 ［中間体Ｃ：４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．９３分；Ｃ ２０ Ｈ ２８ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３３３．５、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３５５．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３３３．２、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３５５．２。 ［１３ａ：４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒドオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．９３分；Ｃ ２４ Ｈ ２９ ＮＯについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３４８．２、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３７０．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３４８．２、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３７０．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）。 ［１３ｂ：４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ビニル）ベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ４．４２分；Ｃ ２５ Ｈ ３１ ＮＯについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３６２．２、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３８４．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３６２．３、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３８４．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）。 ［式１５１−化合物１４ａおよび１４ｂ］ ［中間体Ｂ：２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）酢酸メチル］ ［中間体Ｃ：２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．８８分；Ｃ １５ Ｈ １６ ＣｌＮＯＳについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２９４．０６、実測値２９４．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）。 ［中間体Ｄ：２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアルデヒド］ ［１４ａ：酢酸２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．１５分；Ｃ １７ Ｈ １８ ＣｌＮＯ ２ Ｓについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３３６．０７、実測値３３６．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６〜２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。 ［１４ｂ：（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．８８分；Ｃ １６ Ｈ １７ ＣｌＮＯ ２ ＯＳについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ ２ Ｏ＋Ｈ］ ＋ ３３９．０８、実測値３３９．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）。 ［式１２１−化合物１５ａおよび１５ｂ］ ［中間体Ｅ：（４−アミノ−２−クロロフェニル）（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）メタノン］ ［中間体Ｆ：４−（（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）メチル）−３−クロロアニリン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４１分；Ｃ １９ Ｈ １８ ＣｌＮ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３２４．１２、実測値３２４．１。 ［１５ａ：Ｎ−（４−（（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）メチル）−３−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．６９分；Ｃ ２７ Ｈ ２３ ＣｌＦＮ ３ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４６０．１５、実測値４６０．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１０．５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９〜５．９２（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。 ［１５ｂ：（５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル）（２−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）フェニル）メタノン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４９分；Ｃ ２７ Ｈ ２３ ＣｌＦＮ ３ Ｏについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４６０．１５、実測値４６０．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜６．７９（ｍ、７Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｍ、１Ｈ）、６．１０〜５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．３８〜４．７７（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。 ［式１５８−化合物１６ａおよび１６ｂ］ ［中間体Ｂ：（４−クロロフェニル）（３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４５分；Ｃ １９ Ｈ １８ ＣｌＮＯ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３６６．１、実測値３６６．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。 ［中間体Ｃ：２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４７分；Ｃ １９ Ｈ １６ ＣｌＮＯ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］ ＋ ３９６．０８、実測値３６９．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。 ［１６ａ：２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒドオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４０分；Ｃ １９ Ｈ １７ ＣｌＮ ２ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３５７．０９、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３７９．０９、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３５７．１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３７９．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１１．２（ｓ、０．５Ｈ）、１０．６（ｓ、０．５Ｈ）、７．７０〜７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３〜６．７０（ｍ、１．５Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。 ［１６ｂ：２−（１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．５５分；Ｃ ２０ Ｈ １９ ＣｌＮ ２ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３７１．１１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３９３．１１、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３７１．１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３９３．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ＡＢ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ＡＢ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、１．５Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、１．５Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、１．５Ｈ）、２．２２（ｓ、１．５Ｈ）。 ［式１５４−化合物１７ａ］ ［中間体Ｂ：２−（２，３−ジクロロベンジリデン）−３−オキソブタン酸（Ｚ）−メチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．６２分；Ｃ １２ Ｈ １０ Ｃｌ ２ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２７３．１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ２９５．０、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２７３．０、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ２９４．９。 ［中間体Ｃ：３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリル酸（Ｚ）−メチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ７．４６分；Ｃ １４ Ｈ １４ Ｃｌ ２ Ｏ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３３９．０３、実測値３３８．９。 ［中間体Ｄ：（Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オル］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ６．８８分；Ｃ １３ Ｈ １４ Ｃｌ ２ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３１１．０３、実測値３１１．０。 ［中間体Ｅ：（Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリルアルデヒド］ ［中間体Ｆ：（１Ｅ，２Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリルアルデヒドオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ８．０３分；Ｃ １３ Ｈ １３ Ｃｌ ２ ＮＯ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３０２．０３、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３２４．０３、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３０２．０、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３２４．０。 ［中間体Ｇ：（１Ｅ，２Ｅ）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）アクリルアルデヒドＯ−アリルオキシム］ ［中間体Ｈ：（１Ｅ，２Ｅ）−２−（２，３−ジクロロベンジリデン）−３−オキソブタナールＯ−アリルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ４．２８分；Ｃ １４ Ｈ １３ Ｃｌ ２ ＮＯ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２９８．０３、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３２０．０３、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２９７．９、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３１９．９。 ［中間体Ｉ：３−イミノブタン酸エチル］ ［中間体Ｊ：５−（（アリルオキシイミノ）メチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｅ）−エチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ６．６７分；Ｃ ２０ Ｈ ２２ Ｃｌ ２ Ｎ ２ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４０９．１、実測値４０９．０。 ［１７ａ：４−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｅ）−エチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．３５分；Ｃ １７ Ｈ １８ Ｃｌ ２ Ｎ ２ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３６９．０７、実測値３６９．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１０．３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｑｄ、Ｊ＝７．２、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。 ［式９８−化合物１８ａおよび１８ｂ］ ［１８ａ：６−（（（５Ｓ，５ａＲ，８Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３'，４'：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．０７分；Ｃ ２９ Ｈ ３４ Ｏ １３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ６１３．２、実測値６１３．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。 ［中間体Ｂ：（５Ｒ，５ａＲ，８ａＲ，９Ｓ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）オキシ）−５，５ａ，８ａ，９−テトラヒドロフロ［３'，４'：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６（８Ｈ）−オン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．９９分；Ｃ ４１ Ｈ ６０ Ｏ １３ Ｓｉ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ８３９．３６、実測値８４０．０。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｍ、１２Ｈ）。 ［中間体Ｃ：（５Ｒ，５ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ）−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（（７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）オキシ）−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３'，４'：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オル］ ［中間体Ｄ：７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（（（５Ｓ，５ａＲ，８Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−９−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メトキシ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３'，４'：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オル］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ３．４３分；Ｃ ４２ Ｈ ６４ Ｏ １３ Ｓｉ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ−２ＴＢＳ＋Ｎａ］ ＋ ６２７．２２、実測値６２７．１。 ［１８ｂ：６−（（（５Ｓ，５ａＲ，８Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メトキシ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３'，４'：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）オキシ）−２−メチルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２６分；Ｃ ３０ Ｈ ３６ Ｏ １３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ６２７．２２、実測値６２７．３。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）。 ［式５７−化合物１９ａ］ ［１９ａ：酸化（Ｅ）−４−（（４−（（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブト−２−エン−１−アミン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．０３分；Ｃ ３０ Ｈ ２９ ＣｌＮ ６ Ｏ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ５７３．１９、実測値５７３．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ ３ ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｔｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。 ［式１５３−化合物２０ａおよび２０ｂ］ ［中間体Ｂ：（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）エタノール］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ５．８９分；Ｃ １７ Ｈ ２３ ＮＯ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ２９６．１７、実測値２９６．１。 ［中間体Ｃ：（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アセトアルデヒド］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ６．０３分；Ｃ １７ Ｈ ２１ ＮＯ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］ ＋ ３２６．３、実測値３２６．１。 ［２０ａ：（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アセトアルデヒドオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４８分；Ｃ １７ Ｈ ２２ Ｎ ２ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２８７．１７、実測値２８７．２。 １ Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ、０．５Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）、１０．４（ｓ、０．５Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９４〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜２．８１（ｍ、３．５Ｈ）、２．７０〜２．６２（ｍ、２．５Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）。 ［２０ｂ：（Ｒ）−２−（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．５２分；Ｃ １８ Ｈ ２４ Ｎ ２ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３０１．１８、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３２３．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３０１．２、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３２３．２。 １ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１０．５（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、１．５Ｈ）、６．９４〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、１．５Ｈ）、３．６７（ｓ、１．５Ｈ）、２．９６〜２．８２（ｍ、３．５Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ、２．５Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）。 ［式１２３−化合物２１ａおよび２１ｂ］ ［中間体Ｃ：１−酸化４−（（（３−（（１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２４分；Ｃ ２４ Ｈ ２５ Ｎ ５ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３２．４９、実測値４３２．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１０．３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜８．０８（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）。 ［２１ａ：３，３−ジメチル−Ｎ−（（２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）インドリン−６−アミン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．１９分；Ｃ ２２ Ｈ ２５ Ｎ ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３６０．４７、実測値３６０．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：８．９３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、８．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）。 ［２１ｂ：１−酸化４−（（（３−（（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．８５分；Ｃ ２２ Ｈ ２３ Ｎ ５ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３９０．４５、実測値３９０．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７〜６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）。 ［式１５２−化合物２２ａ］ ［中間体Ｃ：２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン］ ［中間体Ｄ：２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３，２'−［１，３］ジオキソラン］−４（５Ｈ）−オン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．８３分；Ｃ １８ Ｈ １７ ＮＯ ４ Ｓについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３４４．０９、実測値３４４．１。 ［２２ａ：５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３，２'−［１，３］ジオキソラン］−４（５Ｈ）―オン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．９１分；Ｃ ２２ Ｈ ２６ Ｎ ２ Ｏ ４ Ｓについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４１５．１６、実測値４１５．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、３．８２〜４．１３（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。 ［式１０４−化合物２３ａおよび２３ｂ］ ［２３ａ：３−（３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニルアミノ）プロパン酸］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４０分；Ｃ １８ Ｈ １９ Ｂｒ ２ ＮＯ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４７３．９７、実測値４７４．０。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、６．６５〜６．６２（ｍ、２Ｈ）、６．２６〜６．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６〜６．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓｅｐｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。 ［２３ｂ：Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル）−３，３−ジエトキシプロパンアミド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．６９分；Ｃ ２２ Ｈ ２７ Ｂｒ ２ ＮＯ ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ５６６．０、５６８．０、実測値５６６．０、５６８．０。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１０．３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｐｅｎｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５〜２．６４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３〜１．１０（ｍ、１２Ｈ）。 ［式３−化合物２４ａおよび２４ｂ］ ［中間体Ｂ：１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１，３−ジオン］ ［２４ａ：（Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ２．９８分；Ｃ １６ Ｈ １７ Ｆ ６ Ｎ ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３９４．１４、実測値３９４．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ ３ ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ＡＢ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ＡＢ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。 ［２４ｂ：３−（メトキシイミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．３６分；Ｃ １７ Ｈ １５ Ｆ ６ Ｎ ５ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３６．１１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４５８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３６．１、［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４５８．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．１４〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．０４〜４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．３１（ｍ、１Ｈ）。 ［式２−化合物２５ａ］ ［２５ａ：８−シクロペンチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．０２分；Ｃ ２４ Ｈ ３１ Ｎ ７ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４５０．２５、実測値４５０．３。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。 ［式１４２−化合物２６ａおよび２６ｂ］ ［中間体Ｂ：（Ｚ）−２−（１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ４．５７分；Ｃ ２３ Ｈ ２８ Ｎ ２ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３８１．２１、実測値３８１．１。 ［２６ａ：（Ｚ）−２−（１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）アセトアルデヒドオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．０４分；Ｃ ２１ Ｈ ２４ Ｎ ２ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３３７．１８、実測値３３７．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｓ、０．５Ｈ）、１０．６（ｓ、０．５Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ、４．５Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、１．５Ｈ）、５．６８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．４８〜２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）。 ［２６ｂ：（Ｚ）−２−（１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）アセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２２分；Ｃ ２２ Ｈ ２６ Ｎ ２ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３５１．２、実測値３５１．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：７．４９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．３８〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、１．３Ｈ）、３．７３（ｓ、１．７Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）。 ［式２９−化合物２７ａ］ ［中間体Ｂ：塩化（６Ｒ，７Ｓ）−７−（２−（シアノメチルチオ）アセトアミド）−７−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボニル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ １．２５分；Ｃ ２２ Ｈ ２７ Ｂｒ ２ ＮＯ ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ−Ｃｌ − ＋ＨＯＣＨ ３ ］ ＋ ４８６．０６、実測値４８５．９。 ［実施例２７ａ：２−（シアノメチルチオ）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−７−イル）アセトアミド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ０．９１分；Ｃ １５ Ｈ １９ Ｎ ７ Ｏ ４ Ｓ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４８０．０７、実測値４７９．９。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：９．５２（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）。 ［式１２５−化合物２８ａ］ ［中間体Ｂ：（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソペンタン酸］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４０分；Ｃ １７ Ｈ ２３ ＮＯ ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３６０．１５、実測値３６０．１。 ［中間体Ｃ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシペンタン酸（Ｓ）−ベンジル］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ５．５４分；Ｃ １７ Ｈ ２５ ＮＯ ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３４６．１７、実測値３４６．０。 ［中間体Ｄ：５−アセトキシ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ５．７２分；Ｃ １９ Ｈ ２７ ＮＯ ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３８８．１７、実測値３８８．０。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。 ［中間体Ｅ：５−アセトキシ−４−アミノペンタン酸（Ｓ）−ベンジル］ ［中間体Ｇ：４−（２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）安息香酸］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ５．１０分；Ｃ １５ Ｈ １４ Ｎ ４ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２９９．１１、実測値２９９．１。 １ Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、２．８５〜２．９７（ｍ、４Ｈ）。 ［中間体Ｈ：５−アセトキシ−４−（４−（２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド）ペンタン酸（Ｓ）−ベンジル］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ６．１４分；Ｃ ２９ Ｈ ３１ Ｎ ５ Ｏ ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ５４６．２３、実測値５４６．０。 ［実施例２８ａ：（Ｓ）−５−アセトキシ−４−（４−（２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド）ペンタン酸］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ４．１３分；Ｃ ２２ Ｈ ２５ Ｎ ５ Ｏ ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４５６．１８、実測値４５６．０。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１０．９（ｓ、１Ｈ）、１０．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．２４〜３．９０（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、１．９１〜１．６５（ｍ、２Ｈ）。 ［式１０１−化合物２９ａおよび２９ｂ］ ［２９ａ：（３Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−６，１０，１３−トリメチル−２，３，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−３，１７−ジオール２９ｂ：（３Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−６，１０，１３−トリメチル−２，３，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−３，１７−ジオール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．６９分；Ｃ ２２ Ｈ ３４ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３６９．２５、実測値３６９．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．６５〜１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｓ、３Ｈ）。 他の異性体（４０ｍｇ、２０％）は白色の固体として得られ、（３Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−６，１０，１３−トリメチル−２，３，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−３，１７−ジオールと表示された。 ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．６６分；Ｃ ２２ Ｈ ３４ Ｏ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３６９．２５、実測値３６９．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（クイント、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．４０（ｍ、５Ｈ）、１．４０〜１．１０（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｓ、３Ｈ）。 ［式９３−化合物３０ａ］ ［中間体Ｂ：Ｎ１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−イソプロピル−Ｎ１−メチルペンタン−１，５−ジアミン］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２４分；Ｃ ２７ Ｈ ４２ Ｎ ２ Ｏ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４５９．３１、実測値４５９．３。 ［３０ａ：Ｎ−（５−（（３，４−ジメトキシフェネチル）（メチル）アミノ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンチル）アセトアミド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２４分；Ｃ ２９ Ｈ ４４ Ｎ ２ Ｏ ５についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ５０１．３３、実測値５０１．３。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：６．８４〜６．７３（ｍ、６Ｈ）、６．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。 ［式１２７−化合物３１ａおよび３１ｂ］ ［中間体Ｂ：（Ｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）プロパン−１−オル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．０４分；Ｃ １７ Ｈ ２０ ＦＮＯ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２９０．１５、実測値２９０．１。 ［中間体Ｃ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．７４分；Ｃ ２２ Ｈ ２８ ＦＮＯ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４１２．２、実測値４１２．２。 ［中間体Ｄ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル］ ［中間体Ｅ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−（ヒドロキシイミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．８５分；Ｃ ２２ Ｈ ２７ ＦＮ ２ Ｏ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４２５．２、実測値４２５．２。 ［３１ａ：（Ｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）プロパナールオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２４分；Ｃ １７ Ｈ １９ ＦＮ ２ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３０３．１４、実測値３０３．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５３（クイント、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。 ［中間体Ｆ：４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジル（１−（メトキシイミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．９７分；Ｃ ２３ Ｈ ２９ ＦＮ ２ Ｏ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ４３９．２１、実測値４３９．２。 ［３１ｂ：（Ｓ）−２−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ）プロパナールＯ−メチルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２１分；Ｃ １８ Ｈ ２１ ＦＮ ２ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋ ３１７．１６、実測値３１７．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：７．４０〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８３〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５１（クイント、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。 ［式１２２−化合物３２ａ］ ［３２ａ：（Ｒ）−２−（４−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルアミノ）フェネチルアミノ）−１−フェニルエタノール］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．０７分；Ｃ ２１ Ｈ ２６ Ｎ ４ ＯＳについての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３８３．１８、実測値３８３．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ ３ ／ＣＤ ３ ＯＤ、〜２０：１）δ（ｐｐｍ）：７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０〜２．６１（ｍ、８Ｈ）。 ［式１３１−化合物３３ａ］ ［３３ａ：３−（ジメチルカルバモイル）−４−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブト−２−エン−２−オレイン酸ナトリウム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４０分；Ｃ １４ Ｈ １４ Ｆ ３ Ｎ ２ ＮａＯ ３についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３３９．０９、実測値３３９．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１３．５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）。 ［セマガセスタット−式１３０−化合物３４ａ、３４ｂおよび３４ｃ］ ［中間体Ｂ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イル）プロパンアミド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．９０分；Ｃ １４ Ｈ １９ Ｎ ３ Ｏ ２についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２６２．１５、実測値２６２．１。 ［３４ａ：（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（１−（３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−オキソブタンアミド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４０分；Ｃ １９ Ｈ ２５ Ｎ ３ Ｏ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３６０．１８、実測値３６０．２。 １ Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：８．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．６６Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．３３Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．３３Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．６６Ｈ）、７．２６〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．２６〜６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。 ［３４ｂ：２−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ブタンアミド３４ｃ：２−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ブタンアミド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４３分；Ｃ １９ Ｈ ２６ Ｎ ４ Ｏ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３７５．２、実測値３７５．２。 １ Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｓ、０．５Ｈ）、１１．５（ｓ、０．５Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、１．５Ｈ）、２．９０（ｓ、１．５Ｈ）、１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｍ、６Ｈ）。 メジャーなジアステレオ異性体（４５ｍｇ、４３％）は無色の油として得られ、２−（ヒドロキシイミノ）−３−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−１−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ブタンアミドと表示され、 １ Ｈ−ＮＭＲ分光分析はオキシム異性体の〜１：１混合物を示した。 ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．４１分；Ｃ １９ Ｈ ２６ Ｎ ４ Ｏ ４についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３７５．２、実測値３７５．２。 １ Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：１１．１（ｓ、０．５Ｈ）、１１．０６（ｓ、０．５Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．３１〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、０．５Ｈ）、４．５０（ｍ、０．５Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｍ、６Ｈ）。 ［式９５−比較例３５ａ］ ［中間体Ｂ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−３−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−８−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）−６−ヒドロキシ−２，９−ジメチルデカン−５−イルカルバミン酸ベンジル］ ［中間体Ｃ：（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−８−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−３−（（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバモイル）−６−（ベンジルオキシカルボニル）−２，９−ジメチルデカン−５−イルアセテート］ ［中間体Ｄ：酢酸（３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｓ）−８−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−６−（ベンジルオキシカルボニル−３−（（２−シアノ−２−メチルプロピル）カルバモイル）−２，９−ジメチルデカン−５−イル］ ＬＣ−ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ）：Ｒ ｔ ６．５２分；Ｃ ４０ Ｈ ５９ Ｎ ３ Ｏ ８についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ７１０．４３、実測値７１０．５。 ［実施例３５ａ：（Ｓ）−２−（（（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）−３−メチルブチル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−メチルブタンアミド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．５５分；Ｃ ３１ Ｈ ４９ Ｎ ３ Ｏ ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ５６０．３６、実測値５６０．４。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ（ｐｐｍ）：６．８０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９７〜０．９３（ｍ、６Ｈ）、０．８５〜０．８２（ｍ、６Ｈ）。 ［式１１７−化合物３６ａおよび３６ｂ］ ［中間体Ｂ：２−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２'，１'：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソアセトアルデヒド］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．１１分；Ｃ ２４ Ｈ ２９ Ｏ ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］ ＋ ４８３．２、実測値４８３．２。 ［３６ａ：２−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２'，１'：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソアセトアルデヒドオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．２２分；Ｃ ２４ Ｈ ２９ ＮＯ ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４６６．２、実測値４６６．１。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ ３ ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）。 ［３６ｂ：２−（（２Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，８ｂＳ，１１ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ）−２，６ｂ−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６ａ，８ａ，１０，１０−テトラメチル−４−オキソ−２，４，６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，８ｂ，１１ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−ナフト［２'，１'：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−８ｂ−イル）−２−オキソアセトアルデヒドＯ−メチルオキシム］ ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）：Ｒ ｔ ３．３１分；Ｃ ２５ Ｈ ３１ ＮＯ ６についての計算値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４８０．２、実測値４８０．２。 １ Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ ３ ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）。 ［方法論−Ｃｒｅｓｓｅｔ］ 以下の実施例に記載されるいずれかの群のステレオ異性体同定（ＲｖｓＳまたはＥｖｓＺ）は、他に示されない限り、親活性を有するものである。 以下の実施例において分析される化合物は、その化合物の分析において得られる結果に応じて、バンドにまとめられる。 本発明のある実施形態では、化合物は特定の式の特定の分析のバンドＡに該当するいずれかである。 別の実施形態では、化合物は、特定の式の特定の分析のバンドＡまたはバンドＢに該当するいずれかである。 さらなる実施形態では、化合物は特定の式の特定の分析のバンドＡ、バンドＢまたはバンドＣに該当するいずれかである。 さまざまな構造をオセルタミビルの類似体としてのそれらの可能性について評価した（表１１参照）。 オセルタミビルはインフルエンザを治療するのに用いられるノイラミニダーゼ阻害剤である。 これは、感染した細胞の表面から新規ウィルス粒子を放出する際ノイラミニダーゼの作用を阻害することにより作用する。 結合阻害剤を有するいくつかを含む、ノイラミニダーゼの多くのＸ線結晶構造がある。 分析のテンプレートは、ウィルス性ノイラミニダーゼに結合したオセルタミビルの２ＨＵ４構造に基づいた。 さまざまな構造を、シプロフロキサシンのようなフルオロキノロン抗生物質の類似体としてのそれらの可能性について試験した。 フルオロキノン抗生物質は、細菌性ＤＮＡギラーゼおよび／またはトポイソメラーゼＩＩと相互作用するそれらの能力のため活性である。 ＤＮＡギラーゼ（または略して「ギラーゼ」）は、細菌内のＤＮＡ複製に関与する重要なタンパク質であり；機構的に、ギラーゼは、（ＤＮＡポリメラーゼによる）複製の時点より前に形成されるＤＮＡ鎖内の「スーパーコイル」の緩和に関与する。 フルオロキノロンはＤＮＡにインターカレートし、ギラーゼからの複製されたＤＮＡの脱連環を防止する。 これらの相互作用の複雑さは、正確な結論を引き出すこと、または適切な結合活性の定量的予測を行うことが困難であることを意味した。 これらの化合物の１つの駆動要素は、ギラーゼの活性部位に存在する触媒金属イオンであるマンガンをキレートする能力であるだろう。 この能力は、マンガン位置での負の静電場の強度を測定することにより評価された；このプロキシはいずれかの所定の類似体により生成される負のフィールド点の大きさを調べるものだった。 いくつかの既知のフルオロキノロン抗生物質の環カルボニル上の負のフィールド点は以下のとおりである（表１２参照）： 類似体について、値は以下のとおりである（表１３参照）：負のフィールド点が−２０〜−１５である場合はＡ；負のフィールド点が−１０〜−１５である場合はＢ；負のフィールド点が−５〜−１０である場合はＣである。 さまざまな構造を、プレガバリンの類似体としてのそれらの可能性について評価した（表１４参照）。 プレガバリンは、神経シナプス内での多数のプロセスを媒介する主要な神経シグナル伝達分子である。 その主要活性は抑制性神経伝達物質であり、中枢神経系における特定のＣａ ２＋イオンチャネルとの結合によって作用すると考えられる。 プレガバリンはＸ線分析により特徴づけられていないイオンチャネルの細胞外ドメインに結合するため、関連する構造生物情報はない。 分析は、既知の活性化合物のセットに対する類似体の定量的フィールド類似性を測定すること、およびまた分子により示されるフィールドパターンのより定量的な評価の両方に基づいた。 ［レポート４］（表１５参照） さまざまな構造を、メトロニダゾールの類似体としてのそれらの可能性について評価した（表１６参照）。 メトロニダゾールは、嫌気性細菌および寄生虫感染症を治療するのに用いられる抗生物質である。 作用のメカニズムは、ニトロ芳香族系の還元活性化を含む。 直接的に関連する構造生物情報はない。 メトロニダゾールはトリコマンスフェレドキシンの結晶構造（１Ｌ５Ｐ）にドッキングされ、２電子還元によりニトロイミダゾールに耐性があると考えられるＮｉｍＡタンパク質と複合したメトロニダゾールの結晶構造がある。 分析に用いられるテンプレートは薬物：ジメトリダゾール；ニモラゾール；メトロニダゾール；オルニダゾール；セクニダゾール、およびチニダゾールの組み合わせから誘導される。 さまざまな構造を、アンジオテンシン受容体でのそれらの活性について評価した（表１７参照）。 アンジオテンシンは、血管拡張／収縮を制御する際に重要なペプチドホルモンである。 アンジオテンシン受容体遮断剤は、アンジオテンシン１受容体を遮断することにより、血圧を低下させる。 第１フィールド類似性評価は、構造をＰＢＤコード１ＺＶ０におけるモデルから抽出されるアンジオテンシンＩＩ分子にアラインすることに基づいた（アラインメントはモデル受容体構造の存在下で行われた）。 第２フィールド類似性評価は、カンデサルタンを含む一連の既知のアンジオテンシン受容体遮断剤の構造から誘導されるテンプレートに対する構造の単純なフィールドに基づくアラインメントに基づく。 アンジオテンシン受容体にドッキングするための結合エネルギーも計算された。 さまざまな構造を、カルシウムチャネル遮断剤としてのそれらの活性について評価した（表１８参照）。 カルシウムチャネル遮断剤は、狭心症、偏頭痛、高血圧症および心不整脈のような、血管拡張が重要な役割を果たす各種症状のための選択される治療法である。 Ｌ型カルシウムチャネル上の異なる結合部位に結合する３つのクラスのカルシウムチャネル遮断剤：ベラパミルのようなフェニルアルキルアミン；ジルチアゼムのようなベンゾチアゼピン；ならびにアムロジピン、フェロピジンおよびニフェジピンのような１，４−ジヒドロピリジンがある。 評価は、構造を適切な活性立体配座の関連親分子にアラインすることにより行われた。 適切な活性立体配座は、同じクラスからの他の既知のＣａチャネル活性物質とともに親化合物の比較および分析により誘導された。 ベラパミルの場合、活性立体配座は、Ｃａチャネルの相同体モデルの使用によりもたらされた、結合態様の従来知識から誘導された。 さまざまな構造を、腸の下方においてコレステロール吸収を遮断することにより作用すると考えられる、エゼチミブの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表１９参照）。 作用のメカニズムは、腸の下方の上皮を覆う刷子境界細胞において発現するニーマンピックＣ１様（ＮＰＣ１Ｌ１）タンパク質との結合であると考えられる。 近い類似体、ＮＰＣ１およびＮＰＣ１Ｌ１そのものの短い配列のＸ線構造が入手可能であるが、これらは十分に正確ではない。 代わりに、リガンドに基づくアプローチを用い、エゼチミブの活性立体配座のテンプレートを生成した。 さまざまな構造を、オタミキサバンおよびアピキサバンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２０参照）。 オタミキサバンおよびアピキサバンは抗凝血剤として用いられる因子Ｘａ阻害剤である。 さまざまな構造を、クロピドグレル、ＡＤＰ起因性血小板凝集阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２１参照）。 クロピドグレルの作用のメカニズムは、ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ １２の可逆的アンタゴニストである、活性抗血栓症試薬を生成するためのチオフェン開環をもたらす酸化活性化を必要とする。 相同体モデルは構成されたが、Ｐ２Ｙ １２受容体の結晶構造は知られていない。 構造のクロピドグレルとのアラインメントが行われ、クロピドグレルの活性代謝物質および活性代謝物質のアニオンの両方とのアラインメントも同様に行われた。 さまざまな構造を、ヒト標的タンパク質レニンの阻害剤である、レミキレンおよびアリスキレンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２２参照）。 さまざまな構造を、ペメトレキセド類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２３）。 葉酸誘導体は、ＤＮＡ／ＲＮＡ生成および１つの炭素の移動をもたらす非生合成経路に用いられるそれらを処理および輸送する酵素のホストを有する。 抗葉酸剤の作用の態様は、それらの葉酸との分子類似性により複雑であり、それらは結果として複数の葉酸関連酵素と同じ活性輸送メカニズムおよび結合部位に用いることができる。 これらの薬物の作用において示される３つの主なタンパク質標的は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）、およびグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ＧＡＲＦＴ）である。 提案されるＰＭＴの類似体の薬理活性は、これらの４つの標的との相互作用および各種輸送体の全体的なバランスによって決まるだろう。 ＤＨＦＲ、ＴＳおよびＧＡＲＦＴのヒト形態のＸ線構造は、ＰＤＢからＰＭＴそのものまたは近い類似体の複合体として入手可能である。
さまざまな構造を、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫およびいくつかの固形腫瘍を含む、さまざまな癌に対する臨床活性を有する窒素マスタード抗癌剤である、ベンダムスチンの類似体としてのそれらの可能性について試験した。 窒素マスタードベンダムスチンはＤＮＡをアルキル化することにより作用すると推定される。 関連する構造情報の非存在下で、ブタン酸側鎖の低エネルギー拡張立体配座を選択した。 ベンズイミダゾール基のプロトン化および非プロトン化形態の両方について分析を行った。 さまざまな構造を、フルオシノロンアセトニド、皮膚障害ならびに目、耳および鼻の炎症症状の局所治療に用いられる低〜中程度の有効性のコルチコステロイドの類似体としてのそれらの可能性について試験した。 作用のメカニズムは複雑であり、サイトゾルグルココルチコイド受容体との初期結合を含む。 さまざまな構造を、ネラチニブ、乳癌および他の固形腫瘍の治療のための研究中のチロシンキナーゼ阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２７参照）。 これはヒト上皮成長因子受容体２（ｈｅｒ２）および上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの二重阻害剤である。 ネラチニブの上皮成長因子変異体（Ｔ７９０Ｍ）のキナーゼドメインとの共有複合体の立体配座は結晶構造（２ＪＩＶ）で示され、この立体配座はこの分析のテンプレートの基本として用いられた。 Ｗ部位で異なるネラチニブ類似体の場合、ネラチニブそのものではなく、２ＪＩＶ結合部位におけるネラチニブコアを用いた以外は、同じことを繰り返した。 予測結合エネルギーを計算するため、ネラチニブテンプレートを用いた。
さまざまな構造を、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートおよびアレグリタザルの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２８参照）。 ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラートは、アテローム性動脈硬化症のような心血管障害における脂質異常症および高コレステロール血症の治療のため、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクダーゼ阻害剤と組み合わせて用いられる。 作用の態様は、トリグリセリドのレベルを低減すること、およびコレステロール排泄を増加させることであり、これはペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）により媒介される効果である。 αサブタイプのリガンド結合ドメインはフィブラートの標的であり、フィブラートに関連した化合物に結合したＰＰＡＲのリガンド結合ドメインの多くのＸ線形態が入手可能である。 フィールド類似性は、ＰＤＢ：３ＤＫＴからの構造である親の立体配座モデルに対して測定された。 フェノフィブラートはエステルプロドラッグであり、活性フェノフィブリン酸形態に代謝するので、提案されるエステル類似体の酸変異体も評価した。 さまざまな構造を、シタグリプチン、ＤＰＰ−４阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表２９参照）。 アポタンパク質としての、およびまた結合阻害剤を有する、ＤＰＰ−４酵素を示す、多数のＸ線構造が入手可能である。 分析は、類似体の親構造とのアラインメントにより行われた。 ＤＰＰ−４結晶構造における構造のそれぞれの結合エネルギー予測も行われた。 さまざまな構造を、アダパレン、アリトレチノインおよびベキサロテンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３０参照）。 アダパレンはざ瘡の局所治療に用いられるレチノイドである。 その作用の態様は知られていない。 アリトレチノインはカポジ肉腫における皮膚障害の抗増殖性局所治療および慢性手湿疹の経口治療に用いられる。 アリトレチノインは、遺伝子複製に関与する核レチノイン酸受容体およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）の両方を活性化することができる。 ベキサロテンは皮膚Ｔ細胞リンパ腫の経口抗腫瘍剤として用いられ、ＲＸＲについて選択的である。 アリトレチノインのＲＸＲ−α核受容体との複合体の多数の結晶構造が入手可能である。 これらのうち、もっとも有望なものは３ＯＡＰである。 アリトレチノインおよびアダパレンのテンプレートを生成するため、ＦｉｅｌｄＴｅｍｐｌａｔｅｒを用い、アリトレチノインとアダパレンとの間の可能なアラインメントを見出した。 もっともスコアの高いアラインメント２つのうちの１つは、ＰＤＢエントリー３ＯＡＰからのものに類似する立体配座を有し、これをアリトレチノインおよびアダパレンのフィールド類似性分析に用いた。 アダパレンではなくベキサロテンを用いて同じプロセスを行い、ベキサロテンのテンプレートを生成した。 さまざまな構造を、エプロチロームの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３１参照）。 エプロチロームは核甲状腺ホルモン受容体β１（ＴＲβ１）の肝臓選択的アゴニストであり、ヒトにおける血清総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールならびにアポリポタンパク質Ｂのレベルを低減することがに示されている。 ＴＲβ１のリガンド結合ドメインのアゴニストおよびアンタゴニストとの複合体のいくつかの結晶構造（例えば３ＪＺＣ、３ＩＭＹ、３ＧＷＸ、２ＰＩＮ、ＳＪ４Ａ、１Ｒ６Ｇ、１Ｑ４Ｘ、１ＮＡＸ、１Ｎ４６）がある。 さまざまな構造を、オマセタキシンメペスクシネート、タンパク質合成の阻害によるアポトーシスの誘導剤（とくにアポトーシスを阻害するＭｃｌ−１）の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３２参照）。 作用のメカニズムは、ぺプチジルトランスフェラーゼ中心において切断されたリボソームのＡ部位との結合を含む。 ハロアーキュラ・マリスモルツイ（高度好塩古細菌）のリボソームの大サブユニットに結合したオマセタキシンの結晶構造（ＰＤＢエントリー３Ｇ６Ｅ）が発表されている。 この立体配座をフィールド類似性分析に用いられるテンプレート構造の基本として用いた。 さまざまな構造を、サフィナミド、同様にドーパミン摂取を阻害し、電圧依存Ｎａチャネルを遮断し、Ｃａチャネルを調節し、異常な神経細胞活性により誘発されるグルタミン放出を阻害する、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３３参照）。 ヒトモノアミンオキシダーゼＢ（ＰＤＢエントリー２Ｖ５Ｚ）に結合したサフィナミドの結晶構造（ＰＤＢエントリー３Ｇ６Ｅ）が発表されている。 この立体配座をフィールド類似性分析に用いられるテンプレート構造の基本として用いた。 この結晶構造を親に対する結合エネルギーを予測するのにも用いた。 さまざまな構造を、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、エトポシドおよびボレロキシンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３４参照）。 エトポシド類似体のフィールド類似性分析は、エトポシドがＤＮＡライゲーションをいかに阻害するかについての特定の情報の非存在下で行われ；ボレロキシンについて、フィールド類似性分析はボレロキシンの作用のメカニズム、すなわち複製の阻害をもたらすＤＮＡインターカレーションの評価に基づいて行われた。 さまざまな構造を、ドキソルビシン、さまざまな癌の化学療法に用いられる抗生物質の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３５参照）。 その作用の第１態様は、ＤＮＡインターカレーションによる。 ＤＮＡにインターカレートしたドキソルビシンまたはドキソルビシン類似体を含有するいくつかの結晶構造がある。 この分析に用いられるドキソルビシンの参照立体配座は１Ｐ２０に基づいた。 分析は２回、構造全体を分子全体のリジッドアラインメント、および対応するコア構造のフレキシブルアラインメントを、ドキソルビシンコアテンプレートと比較して行った。 さまざまな構造を、クラドリビン類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３６参照）。 クラドリビンは、有毛細胞白血病の治療に用いられる２−デオキシアデノシン類似体である。 クラドリビンは、デオキシシチジンキナーゼ（基質／競合阻害剤）およびアデノシンデアミナーゼ（阻害剤）両方との潜在的に重要な相互作用を有する。 これらの２つの構造におけるデオキシリボース環の立体配座には顕著な違いがある。 類似体のアラインメントは、デオキシシチジンキナーゼテンプレートにおけるクラドリビン（２ＺＩＡ；Ｃ４ＳのＵＤＰとの複合体であるクラドリビンに基づく）に対して、およびアデノシンデアミナーゼテンプレートにおけるクラドリビン（３ＩＡＲ；ヒトアデノシンデアミナーゼにおける２−デオキシアデノシンに基づく）に対して決定した。 さまざまな構造を、エトドラクおよびインドメタシン、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３７参照）。 エトドラクは骨関節痛およびリウマチ性関節痛により引き起こされる炎症および痛みの治療において用いられる。 インドメタシンは、熱、痛み、凝りおよび腫れの治療に用いられる。 ＣＯＸに結合したエトドラクの結晶構造は発表されていない。 テンプレート構造を生成するため、エトドラクの３つの既知のＣＯＸ−２阻害剤とのアラインメントを行った。 選択されたテンプレートは、ＰＤＢエントリー３ＮＴＧとのアラインメントにより生成されたものだった。 インドメタシンテンプレートは、インドメタシンがＣＯＸ−２イソ型に結合した、ＰＤＢエントリー４ＣＯＸから抽出されたインドメタシンの立体配座を用いて生成された。 さまざまな構造を、オロパタジン、ヒスタミンＨ１受容体の逆アゴニストの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３８参照）。 Ｈ １受容体（ＰＤＢエントリー：３ＲＺＥ）と結合したオロパタジンのＸ線構造を用い、フィールド類似性評価のためのテンプレートを生成した。 さまざまな構造を、ダビガトランエテキシラート、ヒト標的トロンビンの阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表３９参照）。 これは、生物学的利用能を確保するためにへキシルカルバメートおよびエチルエステルが存在する、プロドラッグである。 ダビガトランの「自由アミジン」エチルエステル誘導体に結合したトロンビンのヒト形態のＸ線構造が入手可能であり（ＰＤＢ：１ＫＴＳ）、フィールドアラインメント分析のテンプレートはそれに基づいた。 ダビガトランエステルは、ダビガトランの固有の柔軟性のため、および結合立体配座が異常であり、複製するのに問題となると考えられることから、メチルベンズイミダゾールフラグメントまでトランケートした。 さまざまな構造を、セマガセスタット、ヒト標的γセクレターゼの阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４０参照）。 γセクレターゼは、１：１：１：１比のニカストリン、ｐｅｎ−２、プレセニリンおよびａｐｈ１で構成される多タンパク質複合体であり、これらはすべて複数のαヘリカルドメインを含有する。 プレセニリンはアスパルチルプロテアーゼである。 例となるアスパルチルプロテアーゼを用い、γセクレターゼにより処理されるＡＰＰ（アミロイドβ前駆体ペプチド）により形成されると考えられるβ鎖立体配座をマッピングした。 ＡＰＰ切断部位についてモデリングして得られた構造を用い、セマガセスタットのルートテンプレートを誘導した。 この立体配座は文献からの多数の構造的に関連した阻害剤と一致した。 さまざまな構造を、メゲストロールの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４１参照）。 酢酸メゲストロールは薬物のステロイドファミリーの１メンバーであり、プロゲステロンおよびコルチゾールに構造的に関連する。 さまざまな構造を、とくに腫瘍脈管構造における上皮細胞を標的とし、腫瘍を弱体化させることにより、癌細胞に対して細胞毒性である、オンブラブリンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４２参照）。 作用の態様は、コルチシン部位に結合することによりチューブリン重合を阻害することである。 オンブラブリンは、セリン単位をインビボで加水分解し、活性剤を生成する、プロドラッグである。 フィールド類似性評価を、３つの異なる酵素部位に関して行った。 アスパルチルアミノぺプチダーゼ（ＡＰＰ；結晶構造３Ｌ６Ｓから誘導されるテンプレート）およびカスパーゼ１（ｃａｓｐ１；結晶構造１ＲＷＶから誘導されるテンプレート）を、セリン残基の除去のためのもっとも代表的なプロテアーゼ候補として選択した。 チューブリン（１ＳＡ１から誘導されるテンプレート）のコルチシン結合部位も、セリン残基がオンブラブリン類似体からインビボで除去されない事象における評価に用いた。 さまざまな構造を、クエチアピン類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４３参照）。 クエチアピンは、ドーパミン（Ｄ１およびＤ２）、アドレナリン（α１およびα２）、セロトニン（５−ＨＴ２）およびヒスタミン（Ｈ１）を含む、多数の受容体でアンタゴニストとして作用する、抗精神病薬である。 ドーパミンＤ３およびヒスチジンＨ１受容体のＸ線構造が入手可能だった。 これらは標的受容体でクエチアピン類似体の活性をプローブするための適切な代替物である。 Ｄ２／Ｄ３アンタゴニストエチクロプリドおよび構造的に関連したＨ１アンタゴニストの結合に基づき、２つのテンプレート結合態様を誘導した。 さまざまな構造を、ムピロシン類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４４参照）。 ムピロシンは、タンパク質およびＲＮＡ合成の両方を強く阻害する抗生物質である。 ムピロシン活性はイソロイシル転移ＲＮＡシンテターゼ（ＩＩｅＲＳ）の可逆阻害によると考えられる。 酵素のアポ形態の、およびまた結合阻害剤を有する、ＩＩｅＲＳの結晶構造が入手可能である。 ムピロシン類似体を、１ＪＺＳ ＩＩｅＲＳ構造とのフィールド類似性および予測結合エネルギーの両方に基づいて評価した。 フィールドアラインメントの場合、スコアは長く柔軟なアルキル鎖のため比較的低いことが予想される。 さまざまな構造を、クリンダマイシン類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４５参照）。 クリンダマイシンは細菌リボソームのサブユニットに結合し、リボソームからのペプチジル−ｔＲＮＡの早期分離を引き起こす。 細菌リボソームに結合したクリンダマイシンの結晶構造が入手可能である。 ムピロシン類似体を３０ＦＺ構造とのフィールド類似性および予測結合エネルギーの両方に基づいて評価した。 さまざまな構造を、カナグリフロジン類似体としてのそれらの可能性について試験した。 カナグリフロジンは、肝臓におけるグルコース再吸収のほとんどを引き起こすサブタイプ２のナトリウム−グルコース輸送タンパク質（ＳＧＬＴ２）の阻害剤である。 確信をもって結合態様を提案するのに十分な情報を有する結晶構造を見出すことはできなかった。 フィールドアラインメントは、離れた芳香族環が除去され、極性基の配向をより効果的にサンプリングすることを可能にする、コア構造を用いて行った。 さまざまな構造を、ビマトプロストおよびラタノプロスト類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４７参照）。 ビマトプロストおよびラタノプロストは、緑内障の進行を制御するのにおよび高眼圧症の管理のために局所的に用いられるプロスタグランジン類似体である。 それらはプロスタグランジンＦ ２αの類似体であり、それらはおそらくＦ型プロスタグランジン（ＦＰ）受容体のアゴニストとして作用する。 プロスタグランジンＦ受容体の構造はないが、プロスタグランジンＦシンテターゼに結合したビマトプロストの構造（ＰＤＢエントリー２Ｆ３８）はある。 この構造を用い、ＸＥＤ力場を用いて構造を最小化し、フィールド類似性分析のためのビマトプロストおよびラタノプロストのテンプレートをもたらすことにより、参照立体配座をもたらした。 さまざまな構造を、ゲムシタビン類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４８参照）。 ゲムシタビンは多数の癌に対する化学療法に用いられる。 ゲムシタビンは、デオキシシチジンキナーゼによる活性化を必要とするプロドラッグである。 変異体（Ｃ４Ｓ）ヒトデオキシシチジンキナーゼに結合したゲムシタビンの結晶構造（ＰＤＢエントリー２ＮＯ０）がある。 複合体は結合ＡＤＰも含む。 ゲムシタビンテンプレートとのアラインメントはこの結晶構造からのタンパク質の存在下で行った。 さまざまな構造を、ｍ３ムスカリン受容体の逆アゴニストである、ダリフェナシンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表４９参照）。 フィールド分析を、既知のｍ３活性物質、チオトロピウム、ダリフェナシンおよびチオトロピウムの２つの類似体をモデリングすることにより構成されたコンセンサステンプレートとのアラインメントにより行った。 さまざまな構造を、アシクロビル、単純疱疹、水痘および帯状疱疹感染症の治療に主に用いられる抗ウィルス剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５０参照）。 アシクロビルはウィルス性チミジンキナーゼによる活性化を必要とするプロドラッグである。 単純疱疹１型チミジンキナーゼに結合したアシクロビルの結晶構造がある。 結晶構造は、Ａサブユニットにおける「アシクロシュガー」フラグメントの２つの異なる配向を示す。 Ｂサブユニットは、Ａにおけるそれらのうちの１つと類似する、１つの配向のみを有する。 これをこの分析におけるテンプレート構造の基本として用いた。 さまざまな構造を、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害剤である、ＢＩＢＦ−１１２０の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５１参照）。 ヒトＶＥＧＦＲ２のキナーゼドメインに結合したＢＩＢＦ−１１２０の結晶構造（ＰＤＢエントリー３Ｃ７Ｑ）がある。 ＰＤＢエントリー３Ｃ７ＱであるＢＩＢＦ−１１２０の構造は、いくつかのやや歪んだ結合角を有する。 テンプレート立体配座は従って、３Ｃ７Ｑタンパク質の存在下でのＢＩＢＦ−１１２０のＸ線構造とのフレキシブルアラインメントにより生成された。 さまざまな構造を、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘ ＬおよびＢｃｌ−ｗならびにＭｃｌ−１およびＢｃｌＡ１のようなＢｃｌ−２タンパク質の抗アポトーシスメンバーのアゴニストである、ＡＢＴ−２６３の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５２参照）。 ＡＢＴ−２６３そのものを含有する結晶構造はないが、Ｂｃｌ−ｘ Ｌに結合した類似体ＡＢＴ−７３７（２ＹＸＪ）およびＷ１１９５４２（３ＩＮＱ）を含有する構造は発表されている。 タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤について予想できるように、ＡＢＴ−２６３は大きく柔軟な分子である。 結果として、分子全体の立体配座空間を適切にサンプリングすることは不可能である。 フィールド類似性分析は従ってコア構造の類似体について行われた。 対応するテンプレートはＡＢＴ−２６３コアのＰＤＢエントリー２ＹＸＪからのＡＢＴ−７３７とのマニュアルアラインメントにより生成した。 さまざまな構造を、アカデシン、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ活性剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５３参照）。 フィールド類似性分析および結合エネルギーの決定のためのテンプレートは、アカデシンのアデノシンモノリン酸活性化タンパク質キナーゼのアデニレートセンサーとの複合体の結晶構造（ＰＤＢエントリー２ＱＲＥ）から誘導した。 さまざまな構造を、アムルビシン、ＤＮＡ複合体の塩基対間へのインターカレーションにより作用するトポイソメラーゼＩＩの阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５４参照）。 アムルビシンを含有する結晶構造はないが、ＤＮＡにインターカレートした他のアントラサイクリン抗生物質（例えばダウノマイシン、ドキソルビシンおよび類似体）を含有するいくつか（ＰＤＢエントリー１Ｐ２０、１５１Ｄ、１ＤＡ９、１Ｄ１２）がある。 構造１Ｐ２０を用い、この分析のためのアントラサイクリンの参照立体配座をもたらした。 アラインメントはコア構造について行った。 さまざまな構造を、いくつかのホスホキナーゼ、主にサイクリン依存性キナーゼｃｄｋ−１〜ｃｄｋ９の用量依存性阻害を示す、アルボシジブの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５５参照）。 ヒトｃｄｋ−９におけるアルボシジブの結晶構造（ＰＤＢエントリー３ＢＬＲ）が発表されている。 グリコゲンホスホリラーゼにおけるアルボシジブの３つの構造もある。 フィールド類似性分析に用いられるテンプレートを、ピぺリジン窒素構造がプロトン化形態に修正された、アルボシジブの構造ＰＤＢエントリー３ＢＬＲから生成した。 さまざまな構造を、ＰＤ０３３２９９１の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５６参照）。 ＰＤ０３３２９９１は、３６個の他のキナーゼのパネルに対して活性を示さない、サイクリン依存性キナーゼ４（ｃｄｋ４）およびｃｄｋ６の非常に特異的な阻害剤である。 これは、網膜芽細胞腫陽性原発性骨髄腫およびエストロゲン受容体陽性乳癌細胞を含むさまざまな細胞株において抗増殖活性を示し、さまざまな癌に対するヒト試験において試験されている。 さまざまな構造を、アパジコンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５７参照）。 アパジコンは、表在（非浸潤）膀胱癌の治療の試験が行われている抗癌剤である。 これは、マイトマイシンのような、同様の作用のメカニズムを有する他のキノン剤とは違い、顕著な骨髄毒性を示さない。 さまざまな構造を、フォロデシン、再発Ｂ細胞慢性リンパ性白血病の治療のために開発下のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰａｓｅ）の経口的に生物学的に利用可能な阻害剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５８参照）。 ＰＮＰａｓｅにおけるフォロデシンのいくつかの構造（２Ｑ７Ｏ；１ＰＦ７；ＩＢ８０）がある。 ＩＢ８０構造を分析の基本として用いた。 用いられるテンプレート構造は、ＸＥＤ力場を用いるＩＢ８０からのフォロデシンの構造の単純な最小化により生成された。 さまざまな構造を、多発性硬化症（ＭＳ）の患者の治療として開発された、テリフルノミドの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表５９参照）。 作用のメカニズムは、主にジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を阻害することによる、ピリミジン合成の阻害である。 多数の結合阻害剤を含む、ＤＨＯＤＨの多数の高分解能Ｘ線構造が知られる。 この分析はテリフルノミドが結合したヒト酵素（ＰＤＢエントリー１Ｄ３Ｈ）に基づく。 フィールド類似性分析は、Ｘ線構造からのリガンド立体配座とのアラインメントにより行った。 結合エネルギー予測は、ＦｉｅｌｄＡｌｉｇｎから上位３つのスコアのアラインメントポーズをとり、フレキシブルリガンド最適化を行いながらＣＨＡＲＭｍを用いて１Ｄ３Ｈ結晶構造に対してスコアリングすることにより、行った。 さまざまな構造を、ミラベグロン、経口活性β ３アドレナリン受容体アゴニストの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６０参照）。 β ３アドレナリン受容体そのものの結晶構造はないが、いくつかは結合リガンドを有する、相同β ２およびβ １受容体のいくつかの構造がある。 もっとも適切なものは、ミラベグロンと同様のサイズである結合リガンドを有するβ ２のＰＤＢエントリー３ＰＤＳである。 これに基づくテンプレートをフィールド類似性分析に用いた。 エタノールアミン窒素はすべての類似体についてプロトン化したものとみなした。 さまざまな構造を、サパシタビンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６１参照）。 サパシタビンはヌクレオシド類似体プロドラッグである。 これは経口生物学的利用能を示すパルミトイル側鎖を有する活性主体で構成される。 パルミトイル基は各種アミダーゼにより除去され、活性分子ＣＮＤＡＣ（２'−Ｃ−シアノ−２'−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシルシトシン）を示すが、いくつかの分析はサパシタビンそのものが特定の腫瘍に対する抗増殖活性も有することを示した。 ＣＮＤＡＣの作用のメカニズムは多段階である：１）ヌクレオシド類似体として、（デオキシシチジンキナーゼ−ｄＣｋにより）リン酸化した後、合成されるＤＮＡ鎖中に組み入れるが、組み入れ後、分子にβ脱離を行い、一本鎖ＤＮＡ切断をもたらし、２）主にＧ ２ ／Ｍ期における細胞のアポトーシスおよび蓄積をもたらす細胞シグナル伝達作用のカスケードをもたらす。 これらの結果の両方は、細胞死または細胞分裂の停止のいずれかによる抗増殖活性をもたらす。 さまざまな構造を、トラベクテジンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６２参照）。 トラベクテジンは癌を治療するのに用いられ、その作用の態様は二本鎖ＤＮＡにおける特定のヌクレオチド配列の認識およびアルキル化によるものと考えられる。 これは特定の腫瘍遺伝子の転写を遮断し、最終的にはこれにおいてＤＮＡ損傷を引き起こす。 作用の部位は、化合物が中間イミニウム種によってグアニンＮ２原子をアルキル化する、二本鎖ＤＮＡの副溝であると考えられる。 同様のグアニンアルキル化剤（アントラマイシン）のＸ線構造とともに、標的の相互作用の文献モデルの複製を用い、類似体のフィールド類似性分析のテンプレートをもたらした。 さまざまな構造を、モテサニブ、経口的に生物学的に利用可能な抗癌剤候補の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６３参照）。 これは血管内皮成長因子受容体１、２および３（ＶＥＧＦＲ１〜３）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）および幹細胞増殖因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）を阻害する。 モテサニブのヒトＶＥＧＦＲ２のキナーゼドメインとの複合体の結晶構造（ＰＤＢエントリー３ＥＦＬ）が発表され、これからのモテサニブの構造を分析のテンプレート構造としてそのまま用いた。 さまざまな構造を、サレデュタント、抗うつ剤および抗不安剤の類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６４参照）。 サレデュタントは、その通常の基質が物質Ｋ（タキキニンＡ）である、ＮＫ２受容体の阻害剤である。 入手可能なＮＫ２受容体のＸ線構造はなく、よって類似体はフィールド分析のみにより評価した。 さまざまな構造を、不眠症、とくに入眠遅延の治療に用いられる、ラメルテオンの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６５参照）。 これはメラトニンＭＴ １およびＭＴ ２受容体の選択的アゴニストである。 ラメルテオンの参照形立体配座を５つのメラトニンＭＴ １ ／ＭＴ ２アゴニスト（アゴメラチン、ＬＹ−１５６７３５、メラトニン、ラメルテオンおよびタシメルテオン）から生成し、これを用いて類似体のフィールド類似性スコアを決定した。 さまざまな構造を、リキシバプタン、心不全における一般的な低ナトリウム血症（低血中ナトリウムレベル）の治療として用いられているＶ２サブタイプのバソプレシン受容体の非ペプチドアンタゴニストの類似体としてのそれらの可能性について試験した（表６６参照）。 とくにバソプレシンの入手可能なＸ線構造はない。 フィールド類似性分析のテンプレートは、文献からのいくつかのより大きな誘導体およびアンタゴニストの分析に基づいた。 ［実施例９０〜９２の方法論］ 細胞が健康かつ正常に増殖していることが確認されると、細胞をフラスコから細胞分離試薬を用いて移し、化合物のプロファイリングのため壁が白く底が透明な３８４ウェルマイクロプレートに播種した。 プロファイリングのため、細胞を１ウェル当たり細胞１００００個の密度、２０μＬの総体積で播種し、化合物添加前に一晩付着および回収した。 培地はチャコール−デキストランでろ過した血清を含有し、存在するホルモンのレベルを低減した。 ［アゴニストフォーマット］ アゴニストモードで化合物をプロファイリングするため、細胞を化合物の存在下３７℃で５時間インキュベートした。 ［アンタゴニストフォーマット］ ＥＣ８０アゴニスト濃度をアゴニスト用量曲線から直接決定した。 アンタゴニスト決定のため、細胞をアンタゴニストでプレインキュベートした後、ＥＣ８０濃度でアゴニストチャレンジを行った。 ５μＬの５Ｘ化合物を細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。 ５μＬの６ＸＥＣ８０アゴニストを細胞に添加し、３７℃で９０分（ＥＤＧ２およびＥＤＧ８については１８０分）間インキュベートした。 ［シグナル検出］ シグナル生成後、化学発光シグナル検出のためのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）装置でマイクロプレートを読み取った。 ［データ分析］ アゴニストモードについて、活性割合を以下の式を用いて計算した： ［実施例９３〜９５の方法論］ ［プロトコル要約］ ［アッセイ感度］ ［細胞消失］ ［ミトコンドリア活性］ 細胞に０．０４、０．１、０．４、１、４、１０、４０および１００μＭの濃度で投与した。 アッセイを各濃度で３回繰り返した。 結果は以下のとおりだった： 両方の化合物が活性を示した。 化合物６ａは化合物６ｂより高い活性を示した。 これは実施例４８におけるインシリコ分析の予測に対応する。 細胞に０．０２、０．０５、０．２、０．５、２、５、２０および５０μＭの濃度で投与した。 アッセイを各濃度で３回繰り返した。 結果は以下のとおりだった： 細胞にベキサロテンおよびＺがＣＨ＝ＮＯＨである式１０２の化合物（化合物１３ａ）を０．０４、０．１、０．４、１、４、１０、４０および１００μＭの濃度で投与した。 細胞にＺがＣＨ＝ＮＯＭｅである式１０２の化合物（化合物１３ｂ）を０．０２、０．０５、０．２、０．５、２、５、２０および５０μＭの濃度で投与した。 アッセイを各濃度で３回繰り返した。 結果は以下のとおりだった： 一連の化合物のインビトロ有効性をさまざまな菌株に対する活性について評価した。 すべての試験品を、輸送後、暗所に４℃で保存した。 使用の直前、約１ｍｇの各化合物を正確に計量し、適切な体積のＤＭＳＯに溶解し、１．２８ｇ／Ｌのストック濃度にした。 ［株］ ［株の再生および増殖］ ［接種源の調製］ ［ＭＩＣアッセイ条件］ ［ステップ１：試験品の添加］ ［ステップ２：菌株の添加］ ［ステップ３：アッセイプレートのインキュベーション］ ［ステップ４：プレートの読み取り］ ［実施例９７および比較例９８の方法論］ ［方法］ データをＰＨＥＡＲｓｔａｒ ＰＬＵＳにより記録した。 データ取得および分析をＥｘｃｅｌ ２００３およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４を用いて行った。 各アッセイを各化合物について１０回繰り返した。 シタグリプチン類似体をＤＰＰＩＶの阻害剤としてのそれらの能力について試験した。 既知の阻害剤ＫＲ−６２４３６も陽性対照として試験した。 試験した化合物のＩＣ ５０値は以下のとおりだった。 化合物２４ａはこのアッセイにおいて活性を示した。 化合物２４ｂはこのアッセイでは顕著な活性を示さなかった。 これは上記実施例５２において記載されるインシリコ分析における予測に対応する。 ［比較例］ 既知のレニン阻害剤Ａｃ−ＨＰＦＶ−（Ｓｔａ）−ＬＦ−ＮＨ ２を陽性対照として用いた。 試験した化合物のＩＣ５０値は以下のとおりだった： ８つの試験化合物濃度（０．００１〜１０μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）を組み換えヒトＭＡＯ−Ｂ（２μｇ／ｍＬ）でプローブ基質キヌラミン（２５μＭ）の存在下２５分間３７℃でインキュベートした。 各試験化合物濃度を繰り返して評価した。 非選択的ＭＡＯ阻害剤、トラニルシプロミンを陽性対照として試験化合物と一緒にスクリーニングした。 分析の定量化のための内部標準を含有するメタノールの添加により、反応を停止した。 クエンチした試料を４℃で１０分間インキュベートし、４℃で１０分間遠心分離した。 浮遊物を除去し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによりプローブ代謝物質４−ヒドロキシキノリンについて分析した。 一般的なＣｙｐｒｏｔｅｘ ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析条件を用いた。 ［試験化合物および陽性対照によるＭＡＯ−Ｂ活性の阻害（ＩＣ ５０ 、基質＝キヌラミン２５μＭ）］ ６つの化合物を抗インフルエンザノイラミニダーゼ活性について評価した。 オセルタミビル感受性インフルエンザウィルスを、ノイラミニダーゼの化学発光基質（ＮＡ−ＸＴＤ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の存在下、化合物（８つの濃度、繰り返し）とインキュベートした。 反応を照度計で測定した。 対照として、ウィルスを化合物の非存在下、およびまた異なる濃度のオセルタミビル（オセルタミビルカルボン酸形態）の存在下でインキュベートした。 すべての試験化合物およびオセルタミビルを平行してアッセイした。 ＥＣ ５０およびＥＣ ９０値は以下のとおりだった： 比較例について活性はみられなかった。 この化合物はインシリコ分析により不十分な活性を有すると予測された（実施例３７参照）。 |
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