用作细胞拯救剂的脂族氨基羧酸和氨基膦酸、氨基腈和氨基四唑

本发明涉及脂族氨基羧酸和氨基膦酸、氨基腈和氨基四唑，它们 的盐，包含这些化合物的组合物，以及这些化合物在人和兽药中作为 细胞拯救剂的用途。

据信，神经变性疾病(例如，慢性疾病如早老性痴呆、帕金森氏病、 享廷顿氏舞蹈病、皮克氏病、肌萎缩性外侧硬化症和青光眼以及急性 损伤如中风、头外伤、面神经麻痹、脊髓损伤)均涉及编程性细胞死亡。

苄甲炔胺、脂族炔丙基胺及它们的去甲基类似物和雷沙吉兰均已 显示出在不同的变性模型中可保护和拯救被损伤的神经[1-16]。炔丙基 基团被认为是对这些药物的保护或拯救活性的要求。早先的研究还考 察了这些药物的N-去甲基化反应和/或去炔丙基化反应[7,17]。

目前，人们已知道，脂族和芳族的炔化合物可与P450酶进行反应。 这些反应之一是导致炔官能团的末端碳被氧化而形成相应的酸[18- 20]。以前，人们还未研究脂族炔丙基胺的N-乙炔基团氧化而形成羧酸 代谢物的可能性。此外，人们也还未考虑过相关的酸化合物(氨基膦酸 和氨基四唑)和其前体(氨基腈和氨基酯)作为抗编程性细胞死亡试剂的 可能性。

本发明人发现，脂族氨基羧酸和氨基膦酸，氨基腈和氨基四唑为 抗编程性细胞死亡试剂，可用作人或动物治疗中的细胞拯救剂。 本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物和其盐，特别是可药用盐 其中： R1为(CH2)mCH3，其中，m为0或1-16的整数，或者为2-17个碳原子的链 烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基或烷基亚磺酰基。R1可为未取代的或 被至少一个取代基取代，取代基选自：羟基、醛、氧代、低级酰氧基、 卤素、硫基、亚砜、砜、苯基、卤素取代的苯基、羟基取代的苯基、 3-6个碳原子的环烷基和具有3-6个原子，其中，1-3个为选自O、S和/ 或N的杂原子的杂环取代基， R2=H、CH3或CH2CH3， R3=H或CH3， R4=H或CH3， R5=1-5个碳原子的低级烷基， n为1-3的整数， X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦 酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑。

其中，R1、R2和R3相互间不同的通式Ⅰ的化合物为手性化合物。业 己发现，某些R-对映异构体类型或亚类的化合物(和对其它类型或亚类 的S-对映异构体)可用作细胞拯救剂，用于治疗和预防因编程性细胞死 亡而引起的疾病，如许多神经变性性疾病。对于特定的化合物类型或 亚型，无活性的对映体并不能够预防编程性细胞死亡，但可以对活性 对映体的抗编程性细胞死亡作用起到拮抗作用，并可用作研究工具。 手性化合物也显示出细胞拯救性质。

本发明也涉及如上定义的式Ⅰ化合物和其盐在用于治疗和预防因 编程性细胞死亡而引起的疾病中作为细胞拯救剂的用途，所述疾病包 括但不限于：中风、头创伤、面神经麻痹、脊髓和其它神经压碎损伤、 早老性痴呆、帕金森氏病、皮克氏病、肌萎缩外侧硬化症、享廷顿氏 舞蹈病、多硬化症、心肌疾病、肾病、视网膜病、糖尿病并发症、青 光眼以及原发性神经病。因而，本发明提供了一种治疗由于编程性细 胞死亡而引起的疾病的方法，包括向需要进行治疗的动物给予有效量 的式Ⅰ化合物。 本发明涉及通式Ⅰ的化合物和其盐， 其中： R1为(CH2)mCH3，其中，m为0或1-16的整数，或者为2-17个碳原子的链 烯基、链炔基、烷氧基、烷硫基或烷基亚磺酰基。R1可为未取代的或 被至少一个取代基取代，取代基选自：羟基、醛、氧代、低级酰氧基、 卤素、硫基、亚砜、砜、苯基、卤素取代的苯基、羟基取代的苯基、 3-6个碳原子的环烷基和具有3-6个原子，其中，1-3个为选自O、S和/ 或N的杂原子的杂环取代基， R2=H、CH3或CH2CH3， R3=H或CH3， R4=H或CH3， R5=1-5个碳原子的低级烷基， n为1-3的整数， X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦 酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑。

在优选的实施方案中，本发明提供了如上所述的式Ⅰ的化合物或其 可药用盐，其中， R1=(CH2)mCH3，其中，m为0或1-16的整数， R2=CH3， R3=H， R4=H或CH3， R5=1-5个碳原子的低级烷基， n为1-3的整数， X为羧基(COOH)、烷氧羰基(COOR5)、氰基(C≡N)、膦酸(PO3H2)、膦 酸酯(PO3[R5]2)或5-四唑。

本发明优选的化合物包括： 2-(2-丙基氨基)乙酸； 2-(1-己基氨基)乙酸； (S)-2-(2-庚基氨基)乙酸； 3-(2-丙基氨基)丙酸； 3-(1-己基氨基)丙酸； (R)-3-(2-庚基氨基)丙酸； 2-(2-丙基甲基氨基)乙酸； 2-(1-己基甲基氨基)乙酸；     (S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙酸； 3-(2-丙基甲基氨基)丙酸； 3-(1-己基甲基氨基)丙酸； (R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙酸； 2-(2-丙基氨基)乙腈； (R)-2-(2-戊基氨基)乙腈； 2-(1-己基氨基)乙腈； (S)-2-(2-庚基氨基)乙腈； (R)-3-(2-庚基氨基)丙腈； 2-(2-丙基甲基氨基)乙腈； (R)-2-(2-戊基甲基氨基)乙腈； 2-(1-己基甲基氨基)乙腈； (S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙腈； (R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙腈； 2-(2-丙基氨基)乙烷膦酸； (R)-2-(2-戊基氨基)乙烷膦酸； (S)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸； 2-(2-丙基甲基氨基)乙烷膦酸； (S)-2-(2-庚基甲基氨基)乙烷膦酸；和 (R)-2-(2-庚基氨基)乙烷-5-四唑。

式Ⅰ化合物中光学纯的对映异构体是新的。非手性和外消旋化合物 是新的，只是下述化合物除外，虽然它们作为细胞拯救剂的性质是未 知的。

a)  对于X=COOH；n=1；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=H和m=1-4、6、7、9、11、或13和 R2=CH3和m=0、1或2。

b)  对于X=COOH；n=1；R3=H；R4=CH3，排除下述化合物： R2=H和m=2或3，和 R2=CH3和m=0。

c)  对于X=COOR5；n=1；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=H和m=1-4，或9，和 R2=CH3和m=0或1，和 R5=甲基、乙基、叔丁基。

d)  对于X=COOH；n=2；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=H和m=1-4、6、9或11，和 R2=CH3和m=0，1或4。

e)  对于X=COOH；n=2；R3=H；R4=CH3，排除下述化合物： R2=H和m=1或2。

f)  对于X=COOR5；n=2；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=H和m=1-5、9或15， R2=CH3和m=0或1，和 R5=甲基、乙基、叔丁基。

g)  对于X=COOR5；n=2；R3=H；R4=CH3，排除下述化合物： R2=H和m=1或2， R2=CH3和m=0，和 R5=甲基、乙基、叔丁基。

h)对于X=COOH；n=3；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=H和m=2或6。

i)对于X=COOR5；n=3；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=H和m=2， R2=CH3和m=0或1，和 R5=甲基、乙基、叔丁基。

j)对于X=C≡N(氰基)；n=1；R3R4=H，排除下述化合物： R2=H和m=1、2、4、5或6，和 R2=CH3和m=0、1或2。

k)  对于X=C≡N；n=1；R3=H；R4=CH3，排除下述化合物： R2=H和m=1，和 R2=CH3和m=0。

l)  对于X=C≡N；n=2；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=H和m=1、2、3、4或6，和 R2=CH3和m=0、1或4。

m)  对于X=C≡N；n=2；R3=H；R4=CH3，排除下述化合物： R2=H和m=2，和 R2=CH3和m=0。

n)  对于X=C≡N；n=3；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=H和m=1-4，和 R2=CH3和m=1或2。

o)对于X=PO3H2；n=2；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=CH3和m=0、1或5。

p)对于X=PO3(R5)2；n=2；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=CH3和m=0或1，和 R5=乙基。

q)对于X=5-四唑；n=2；R3=R4=H，排除下述化合物： R2=CH3和m=0。

特别优选的化合物是根据化合物的亚类的那些R和S构型的化合 物。外消旋体的折分方法是公知的。适宜的方法包括分级结晶，通过 立体有择酶除去连接的基团而制造外消旋体，以及色谱法。但是，优 选从手性试剂，采用不会破坏立体化学的反应来制造手性化合物。当 提到对映异构体时，优选对映异构体包含不多于3％的相反构型的化合 物。更优选对映异构体包含小于1％的相反构型的相应对映异构体。

对于某些给定类型或亚类的化合物的无活性对映异构体体对活性 对映体的抗编程性细胞死亡作用起到强烈的拮抗作用，可用作研究工 具。

本发明还延及式Ⅰ化合物的盐。从给药的角度出发，盐应是可药用 盐，但其它盐也可能是有用的，例如，用于合成或纯化。

本发明的化合物可以各种不同的方式制备。一种制备方法涉及将 式(Ⅱ)的伯胺 加合至式(Ⅲ)[21]的α,β-不饱和羧酸酯(如丙烯酸甲酯)、乙烯基膦酸酯 或α,β-不饱和腈(如丙烯腈)的烯属双键上             H2C=CH-X                (Ⅲ) 其中，X为极性基团，如羧酸酯、膦酸酯或腈，得到相应的N-烷基氨 基丙酸酯、乙烷膦酸酯和丙烯腈。

可以使用R1不同于R2的外消旋体形式的式(Ⅱ)的胺并随后将对映 异构体分离，但优选使用基本上对映异构纯形式的胺。

手性伯胺(R-或S-形式)通过用甲醇[22]对外消旋体的酒石酸盐进行 重结晶制得，除了(R)和(S)-2-丁基胺之外，其可从Aldrich Chemical Co. 商购。对映体纯度是采用气相色谱法测量的，采用手性毛细管柱和能 够产生手性的试剂[23]。与上述类似，手性伯胺也可加合至丙烯酸甲 酯、乙烯基膦酸二乙酯或丙烯腈的C-C双键上，给出相应的手性N-烷 基氨基丙酸甲酯、手性N-烷基氨基乙烷膦酸二乙酯或手性N-烷基氨基 丙腈。

在一个实施方案中，将过量的手性胺加合至丙烯腈的烯属双键 上，如下述反应方案所示。 过量的胺和丙烯腈： 其中，R1=氢、甲基或乙基， R2=甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。

在另一个实施方案中，将过量的胺加合至乙烯基膦酸二乙酯的烯 属双键上，得到相应的N-烷基氨基乙烷膦酸二乙酯酯。氨基膦酸二酯 的盐酸水解产生相应的氨基膦酸的盐酸盐。

在另一个实施方案中，将过量的胺加合至丙烯酸甲酯的烯属双键 上，得到相应的N-烷基氨基丙酸甲酯[24]。用盐酸进行的羧酸酯的水解 产生氨基酸的盐酸盐，相应于下述反应方案： 酯水解：

得到本发明在氮原子与官能团间仅包含一个碳原子A的化合物的 第二种方法包括使式(Ⅱ)的脂族伯胺与式(Ⅳ)的溴代甲基反应物进行缩 合反应：             LCH2X                (Ⅳ) 其中，L为离去基团，例如卤化物、甲苯磺酰基或甲磺酰基(优选溴)， X为烷氧羰基(优选甲氧羰基或乙氧羰基)，腈或磷酸二乙氧基。此外， 胺可以外消旋体或对映异构纯形式使用。在一个优选的实施方案中， 根据下述反应方案，2当量的胺与1当量的式(Ⅳ)的溴甲基类似物反应 形成所需的氨基甲烷羧酸(甘氨酸)酯和胺的氢溴酸盐，可将该盐分离并 重复使用。 2当量的胺与1当量的溴甲基酯在乙醚中反应：

在另一个优选的实施方案中，根据下述反应方案，2当量的胺与1 当量的式(Ⅳ)的溴甲基类似物反应形成所需的氨基甲烷腈(氨基乙腈) 和胺的氢溴酸盐，可将该盐分离并重复使用。 2当量的胺与1当量的溴乙腈在乙醚中进行反应：

本发明化合物的另一种合成路线包括将胺进行三氟乙酰化，随后 与式(Ⅴ)的羧酸酯或腈的溴甲基、溴乙基或溴丙基类似物反应。            L(CH2)nX         (Ⅴ) 其中，L为离去基团，例如卤化物、甲苯磺酰基或甲磺酰基(优选溴化 物)，n为1、2、或3，X为烷氧羰基(优选甲氧羰基或乙氧羰基)、腈或 磷酸二乙氧基。

胺可以外消旋体或对映异构体纯形式使用。胺与三氟乙酸酐或三 氟乙酰卤反应，反应在惰性有机溶剂如氯代烃例如二氯甲烷、氯仿或 四氯化碳中进行，反应在一种碱如有机碱例如三乙胺中进行。然后， 将N-三氟乙酰胺与式(Ⅴ)的溴化合物回流，适宜地在一种碱如叔丁醇钾 存在下在极性溶剂如乙腈中进行，并且在一种冠醚催化剂如18-冠醚-6 存在下进行。然后，将该反应的产物进行水解，适宜地与一种碱如碱 金属氢氧化物在醇溶液中进行反应。

本发明的四唑化合物可通过使叠氮化物离子加成至腈叁键上[25] 来制备。胺可以外消旋体或对映异构体纯形式使用。在一个优选的实 施方案中，叠氮化物离子是通过在0℃下将氯化铝缓慢地加至叠氮化钠 在四氢呋喃中的溶液/悬浮液中产生的。在室温下，向形成的叠氮化铝 溶液中加入四氢呋喃中的腈(如上所述路径制得)，随后搅拌2小时，再 温和回流几小时，按照下述反应方案。 叠氮化物离子加成腈：

如上所述各种仲胺的N-甲基化反应是通过使甲醛与亚磷酸钠[26] 进行还原甲基化反应得到的。胺可以外消旋体或对映异构体纯形式使 用。将氨基羧酸酯或氨基腈(为盐酸盐或游离碱)溶解于亚磷酸二氢钠水 溶液中，并与过量的37％的甲醛水溶液在60℃下反应15分钟。在用氢 氧化钠碱化冰冷却的反应混合物后，通过乙醚萃取的方法分离产物。 优选的实施方案示于如下的反应方案中。 氨基酯的N-甲基基反应：

另一种优选的实施方案示于如下的反应方案中。 氨基腈的N-甲基化反应：

正如本文所述，式Ⅰ的化合物(如上所述)具有多种治疗用途。

一方面，本发明提供了一种治疗或预防由编程性细胞死亡引起的 疾病的方法，包括向需要进行治疗的动物约药有效量的式Ⅰ的化合物。

本文中术语“有效量”是指在剂量上有效并在一定时间内达到所需 结果的用量。术语“动物”是指动物界的所有成员，包括人类。

另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物在治疗或预防由编程性细胞死 亡引起的疾病中的用途。

另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物在制备治疗或预防由编程性细 胞死亡引起的疾病的药物中的用途。

由编程性细胞死亡引起的疾病包括但不限于：中风、头创伤、面 神经麻痹、脊髓损伤、早老性痴呆、帕金森氏病、皮克氏病、肌萎缩 外侧硬化症、享廷顿氏舞蹈病、多硬化症、心肌疾病、肾病、视网膜 病、糖尿病并发症、青光眼以及原发性神经病。

通式Ⅰ的化合物可配制成适用于以体内给药的生物相容形式给药 于患者的药物组合物。包含本发明化合物的组合物可采用用于制备常 规给药于患者的药物可接受的组合物的公知的方法制备，如将有效量 的活性物质与可药用赋形剂混合。适宜的赋形剂例如在下述文献中有 述：Remington′s Pharmaceutical Sciences(Gemington′s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,USA,1985)。基 于该文献，组合物包括但非排它性地：与一种或多种可药用赋形剂或 稀释剂结合的物质的溶液，包含于具有适宜pH值并与生物液体等渗的 缓冲溶液中。

活性物质可以常规方式给药，例如通过注射(皮下、静脉内等)、口 服给药、吸入法、透皮给药或直肠给药。

在口服给药中，化合物可通过片剂、包衣片、明胶胶囊、胶囊、 扁囊剂和溶液或悬浮液给药。化合物也可以非肠道给药或通过其它适 宜的给药方式给药，例如：静脉注射、皮下注射、贮库注射、肌肉内 注射、鞘内注射、心室内注射、关节内注射、直肠(栓剂，灌肠剂)给药、 舌下给药、颊给药、眼内给药、玻璃体内给药、透皮给药(皮肤贴剂)、 鼻滴剂(喷雾器，吹入剂)、脂质体传送体系。每日剂量可为1-100mg。

相应地，另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含通式(Ⅰ)的 化合物和适宜的稀释剂或载体。化合物可以是非手性的或基本上对映 异构体纯形式的R-或S-对映体，或其可药用盐，其与可药用稀释剂或 载体混合。所述组合物可用于治疗或预防由编程性细胞死亡引起的疾 病。

另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由于编程性细胞死 亡而引起的疾病的商用包装，其包含式Ⅰ的化合物或其可药用盐作为 活性成分，以及用于治疗或预防由于编程性细胞死亡而引起的疾病的 使用说明。

实施例

实施例1 用于评价在小脑粒细胞中各种化合物抗编程性细胞死亡能力的体外实 验

下述生物数据表明，本发明的化合物显示出抗编程性细胞死亡性 能。

通过加入高浓度的胞嘧啶阿拉伯糖苷(AraC)[27]而使小脑粒细胞 (CGC)的培养基诱发编程性细胞死亡。业已表明，这是一种p53依赖型 编程性细胞死亡[28]。测量了采用该体系某些氨基酸、氨基酯、氨基膦 酸、氨基腈和氨基四唑的抗编程性细胞死亡效果。

CGC培养基是由6-8天的威斯塔锥体大鼠幼鼠得到的。将培养基在 35mm的陪替氏培养皿上生长3天，然后用来进行实验。将药物溶液 (AraC，抗编程性细胞死亡药，药物赋形剂)的等分试样(20μl)加至培养 基介质中。24小时后，将培养基用FAM固定，再用双苯甲酰胺着色。 以每培养基总共90-120细胞来计算正常核和编程死亡的核。AraC的最 佳浓度为300μM。

结果示于表1-4。

表1-在CGC实验中氨基酸和酯的拯救

化合物         10-6M 10-9M 10-12 M    拯救 甘氨酸(氨基乙酸)

2-丙基           R     X     X         是

1-己基           X     R     X         是

R-2-庚基         X     X     X         否

S-2-庚基         R     R     R         是 B-丙氨酸(氨基丙酸)

2-丙基           X     R     R         是

2-丙基-N-甲基    R     R     X         是

R-2-戊基         X     X     X         否

1-己基           R     R     R         是

1-己基-N-甲基    R     R     X         是

R-2-庚基                 R     R    是

R-2-庚基-N-甲基    R     R     R    是

S-2-庚基                       X    否 B-丙氨酸盐(酯)

2-丙基             X     X     X    否

1-己基             X     R     R    是

R-2-庚基-N-甲基    R     R     R    是 R=拯救；X=不拯救

表2-在CGC实验中氨基膦酸的拯救 化合物    10-6M  10-9M  10-12M  拯救 2-丙基      R     R       R      是 R-2-戊基    R     X       X      是 1-己基      X     X       X      否 R-2-庚基    R*   X       X      是* S-2-庚基    X     R       R      是 *在R-对映异构体中存在0.5％的S-对映异构体(其在10-12M时是有效的) 有可能对于R-对映异构体在10-6M时表观的拯救有责任。

表3-在CGC实验中氨基四唑的拯救 化合物    10-6M    10-9M    10-12M    拯救 R-2-庚基    R        R        R        是 S-2-庚基    X        X        X        否

表4-在CGC实验中氨基腈的拯救

化合物    10-6M    10-9M    10-12M    拯救 乙腈

2-丙基      R        R         R       是

R-2-戊基         X    R    X    是

S-2-戊基         X    X    X    否

1-己基           X    R    R    是

R-2-庚基         X    X    X    否

S-2-庚基         X    R    R    是 丙腈

2-丙基           X    X    X    否

2-丙基-N-甲基    T    T    X    否

R-2-戊基         X    X    X    否

叔戊基           X    X    X    否

叔戊基-N-甲基    X    X    X    否

3-戊基           R    R    X    是

1-己基           X    X    X    否

1-己基-N-甲基    X    X    X    否

R-2-庚基         X    R    R    是

R-2-庚基-N-甲基  X    R    X    是

S-2-庚基         X    X    X    否 R=拯救；X=未拯救；T=毒性。

以下提供合成过程的非限定性实施例。

实施例2 3-(1-己基氨基)丙酸甲酯盐酸盐[N-(1-己基)-β-丙氨酸甲酯]

向冰冷却下的1-己基胺(7.58g,75mmol)中滴加入丙烯酸甲酯 (4.3g,50mmol)。加完后，将温度升至室温，将反应溶液搅拌5小时， 然后回流90分钟。在20℃下过夜搅拌后，将产物3-(1-己基氨基)丙酸甲 酯蒸馏(b.p.=85-88℃/2 mm；lit.b.p.80-84℃/0.5 mm)，得到一种澄清、 无色的液体，收率为55％。向游离碱的醚溶液中加入氯化氢的甲醇溶 液(15％)，得到盐酸盐；m.p.=204-205℃(lit.m.p.190-192℃)。 质谱：m/e：187(M+)；116(M-C5H11)；84。

实施例3 (R)-3-(2-庚基氨基)丙酸甲酯盐酸盐[(R)-N-(2-庚基)-β-丙氨酸甲酯]

制备过程同实施例2。盐酸盐用甲醇/乙醚进行重结晶；m.p.=89.5- 90.5℃。 质谱：m/e:201(M+)；186(M-CH3)；130(M-C5H11)

实施例4 3-(2-丙基氨基)丙酸甲酯[N-(2-丙基)-β-丙氨酸甲酯]

制备过程同实施例2。盐酸盐用甲醇/乙醚进行重结晶；m.p.=108- 110℃(lit.m.p.107℃)。 质谱：m/e:145(M+)；130(M-CH3)；98；72；56。

实施例5 (R)-3-(2-庚基氨基)丙酸盐酸盐[(R)-N-(2-庚基)-β-丙氨酸]

将(R)-3-(2-庚基氨基)丙腈(7.5g,44.6mmol)(按照实施例18制备)与 浓盐酸(50mL)一起回流4小时。在滤除不溶性氯化铵后，将水溶液旋转 蒸发至干。将残余物与二氯甲烷(120mL)一起搅拌2小时，再滤除不溶 性氯化铵。将滤液浓缩，再次过渡，然后蒸发，得到一种无色油，其 在冷却后会结晶。白色吸湿性产物的收率为固定收率；m.p.=57-58℃。 质谱：m/e:187(M+)；172(M-CH3)；116(M-C5H11)；72。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H)；1.18(d,3H)；1.1-1.3(m,6H)； 1.42/1.60(2m,每个1H)；2.67(t,2H)；3.17(m,3H；αCH＆CH2COOH)。 通过甲基酯的盐酸水解也可制得标题化合物(按照实施例3制备)。

实施例6 (S)-3-(2-庚基氨基)丙酸盐酸盐[(S)-N-(2-庚基)-β-丙氨酸]

按照实施例5制备。盐酸盐，m.p.=56-58℃，为吸湿性的。 质谱：m/e:187(M+)；172(M-CH3)；128(M-CH2COOH)；116(M-C5H11)。 1H-NMR(D2O，300MHz):0.75(t,3H)；1.18(d,3H)；1.1-1.3(m,6H)； 1.45/1.60(2m,每个1H)；2.68(t,2H)；3.20(m,3H；αCH＆CH2COOH)。

实施例7 3-(1-己基氨基)丙酸[N-(1-己基)-β-丙氨酸]

将3-(1-己基氨基)丙酸甲酯盐酸盐(见实施例2制备过程)在2N HCl 中回流24小时，随后蒸发至干；m.p.=95-97℃(无lit.值)。 质谱：m/e:173(M+)；102(M-C5H11)；84；72。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H)；1.17(m,6H)；1.52(m,2H)； 2.68(t,2H)；2.93(t,2H)；3.18(t,2H)。

实施例8 3-(2-丙基氨基)丙酸盐酸盐[N-(2-丙基)-β-丙氨酸]

由酯水解制备标题化合物(实施例7)。产物为白色粉末， m.p.=154-155℃(无lit.值)。 质谱：m/e:131(M+)；116(M-CH3)；8；56。 1H-NMR(D2O,300MHz)；1.20(d,6H)；2.70(t,2H)；3.19(t,2H)；3.32(m, 1H)。

实施例9 2-(2-丙基氨基)乙酸乙酯盐酸盐[N-(2-丙基)甘氨酸乙酯]

向2-丙基胺(4.4g,75mmol)的乙醚(100mL)溶液中另入溴代乙酸乙 酯(6.26g,37.5mmoD。将溶液在20℃下搅拌3天。滤出沉淀出来的2- 丙基胺氢溴酸盐，将滤液进行旋转蒸发，得到5.4g的澄清浅黄色液体(粗 收率=99％)。制备盐酸盐，并用乙醇/乙醚进行重结晶；m.p.=120- 121℃(无lit.值)。 质谱：m/e:145(M+)；130(M-CH3)；72(M-COOC2H5)。

实施例10 2-(2-丙基氨基)乙酸盐酸盐[N-(2-丙基)甘氨酸]

采用类似实施例12所述水解过程，以72％的收率由腈(实施例25) 制备样品。盐酸盐用丙酮进行重结晶；m.p.=180-184℃(lit.m.p.203- 204.5℃；182-183℃)。 质谱：(CI).118(M+1)；102(M-CH3)；72(M-CO2H)；(EI).117(M+)； 102(M-CH3)；72(M-COOH)。 1H-NMR(D2O,300MHz):1.19(d,6H)；3.33(m,1H)；3.79(s,2H)。

实施例11 2-(1-己基氨基)乙酸盐酸盐[N-(1-己基)甘氨酸]1HxActAc

采用类似实施例12所述水解过程，以72％的收率由腈(实施例10所 述类似的过程)制备样品。盐酸盐用丙酮进行重结晶；m.p.=162- 164℃(lit.m.p.215-218℃)。 质谱：m/e:159(M+)；114(M-CO2H)；88(M-C5H11)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H)；1.20(m,6H)；1.55(m,2H)； 2.96(t,2H)；3.77(s,2H)。

实施例12 (R)-2-(2-庚基氨基)乙酸盐酸盐[(R)-N-(2-庚基)甘氨酸] 将(R)-2-(2-庚基氨基)乙腈(1.20g,7.79mmol)(按照实施例23制备)在浓盐 酸(12mL)和水(5mL)中的溶液于90℃下加热48小时。冷却至室温后，将 反应混合物浓缩至干，过滤，用乙醇洗涤除去氯化铵。将形成的滤液 浓缩，得到一种粗产物(1.40g)。将粗产物(0.60g)在浓盐酸(20mL)和水 (10mL)中的溶液于90℃下加热24小时。在冷却至室温后，将反应混合 物干燥，在乙醚中研制，得到为结晶固体状的盐酸盐(0.60g,总收率 37％)；m.p.=162-164℃。 质谱：m/e:(CI).174(M+1)；158(M-CH3)；102(M-C5H11)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.74(t,3H)；1.18(d,3H)；1.1-1.3(m,6H)； 1.45/1.60(2m,每个1H)；3.21(m,1H)；3.79(s,2H)。

实施例13 (S)-2-(2-庚基氨基)乙酸盐酸盐[(S)-N-(2-庚基)甘氨酸]

按照实施例12，通过腈盐酸盐水解以总收率72％制备产物；m.p.= 161-163℃。 质谱：m/e:(CI).174(M+1)；156(M-OH)；128(M-CO2H)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H)；1.18(d,m；9H)；1.47,1.60(2m, 1H each)；3.21(m,1H)；3.78(s,2H)。

实施例14 3-(2-丙基甲基氨基)丙酸甲酯盐酸盐[甲基N-(2-丙基)-N-甲基-β-丙氨酸 甲酯]

向3-(2-丙基氨基)丙酸甲酯盐酸盐(实施例10)(0.907g；5mmol)在1N 亚磷酸二氢钠(25mL)中的溶液中加入37％甲醛(2.1mL,23mmol)。将 溶液在60℃下搅拌10分钟，然后在冰水浴中冷却，用10％氢氧化钠 (10mL)碱化。将形成的溶液用氯化钠(9g)饱和，立即用乙醚萃取(3×  15mL)。将合并后的滤液用无水硫酸镁干燥，蒸发至干，得到一种澄 清的无色液体。通过向游离碱的醚溶液中加入氯化氢的甲醇溶液制备 盐酸盐，沉淀后得到一种粘性油，收率为83％。 质谱：m/e:159(M+)；144(M-CH3)；86(M-CH2COOCH3)。

实施例15 -3-(2-庚基甲基氨基)丙酸(R)甲酯盐酸盐[(R)-N-(2-庚基)-N-甲基-β-丙氨 酸甲酯]

以93％的收率获得盐酸盐，为一种无色粘性液体。 质谱：m/e:215(M+)；200(M-CH3)；144(M-C5H11)。

实施例16 (R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙酸盐酸盐[N-(2-庚基)-N-甲基-β-丙氨酸]

沉淀出盐酸盐，为一种无色粘性油。 质谱：m/e:201(M+)；186(M-CH3)；130(M-C5H11)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H)；1.18(m,9H)；1.47,1.59(2m, 每个1H)；2.65(d,3H)；2.74(t,2H)；3.11(m,1H)；3.34(m,2H)。

实施例17 (R)-3-(2-庚基氨基)丙腈盐酸盐

向冰冷却下的(R)-2-庚基胺(99.4％R)(9.28g,80.7mmol)中滴加入 丙烯腈(2.85g,3.543mL,54mmol)。在加完后，将温度升至室温，将 反应溶液搅拌5小时，然后回流90分钟。在20℃下过夜搅拌后，将产物 (R)-3-(2-庚基氨基)丙腈蒸馏，得到一种澄清无色的液体，b.p.=101- 102℃/2mm，收率为85％。通过向游离碱的醚溶液中加入氯化氢的乙 醇溶液(15％)，制备盐酸盐；m.p.=134-135℃。 质谱：m/e:(CI)169(M+H)+；153(M-CH3)；97(M-C5H11)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H)；1.20(d,m；9H)；1.45,1.61(2m, 每个1H)；2.85(t,2H)；3.3(m,3H)。 元素分析：计算值：％C=58.66；％H=10.34；％N=13.68； 实测值：％C=58.73；％H=10.53；％N=13.47。

通过用甲醇对原料(R)-2-庚基胺的L-酒石酸盐进行重复重结晶而 将外消旋体折分。八次重结晶采用体积(甲醇)与重量(酒石酸盐)之比为 2.4-2.6(随光学纯度增加而增加)，得到R-对映异构体，其光学纯度为 99.4％R。光学纯度是通过用新制备的手性试剂(S)-N-三氟乙酰基脯氨 酰基氯和在手性柱[23]上进行气相色谱进行推导而确定的。

实施例18 (S)-3-(2-庚基氨基)丙腈盐酸盐

通过对外消旋体进行重结晶而制得(S)-2-庚基胺的D-酒石酸盐(如 实施例17所述，对R-对映异构体L-酒石酸盐重结晶的合并滤液进行S- 富集，分离并制备)。光学纯度为99.4％S。以实施例17中对R-对映异 构体所述，以收率85％制备S-2HECN(b.p.99-100℃/2 mm)。盐酸盐由 甲醇/乙醚进行重结晶；m.p.=133-134℃。 质谱：m/e:(CI)169(M+H)+；153(M-CH3)；128(M-CH2CN)； 97(M-C5H11)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H)；1.20(d,m；9H)；1.45,1.62(2m, 每个1H)；2.85(t,2H)；3.29(m,3H)。 元素分析：计算值：％C=58.66；％H=10.34；％N=13.68。 实测值：％C=58.61；％H=10.10；％N=13.42。

实施例19 3-(2-丙基氨基)丙腈盐酸盐

按照实施例17所述过程制备游离碱，b.p.=94℃/30 mm(lit.b.p.86- 87℃/17 mm)，然后转化成盐酸盐，其用甲醇/乙醚进行重结晶；m.p.= 145.5-146℃(无lit.值)。 质谱：m/e:140(M+)；97(M-CH3)；72(M-CH2CN)。 1H-NMR(D2O,300MHz):1.20(d,6H)；2.85(t,2H)；3.29(t,2H)；3.36(m, 1H)。

实施例20 3-(1-己基氨基)丙腈盐酸盐

盐酸盐用乙醇/乙醚进行重结晶；m.p.=188-189℃(无lit.值)。 质谱：m/e:154(M+)；114(M-CH2CN)；83(M-C5H11)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H)；1.18(m,6H)；1.53(m,2H)； 2.87(t,2H)；2.96(t,2H)；3.29(t,2H)。

实施例21 3-(3-戊基氨基)丙腈盐酸盐

将游离碱，b.p.=84-85℃/2 mm(无lit.值)转化成盐酸盐， m.p.=118.5-119.5℃(无lit.值)。 质谱：m/e:140(M+)；111(M-C2H5)；100(M-CH2CN)；82；70。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.83(t,6H)；1.64(m,4H)；2.89(t,2H)； 3.10(m,1H)；3.33(t,2H)。

实施例22  3-(叔戊基氨基)丙腈盐酸盐

将游离碱，b.p.=62-63℃/2 mm(无lit.值)转化成盐酸盐，m.p.=199- 200℃(无lit.值)。 质谱：m/e:140(M+,absent)；125(M-CH3)；111(M-CH2CH3)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.82(t,3H)；1.20(s,6H)；1.58(q,2H)； 2.83(t,2H)；3.29(t,2H)。

实施例23 (R)-2-(2-庚基氨基)乙腈盐酸盐 向(R)-2-庚基胺(1.90g,16.5mmol)的乙醚(25mL)溶液中加入无水碳酸钠 (1.60g,14.9mmol)和溴代乙腈(0.92mL,13.2mmol)。将反应混合物在 室温下搅拌24小时，再在80℃下搅拌14小时。在冷却至室温后，对反 应混合物进行过滤，滤液用盐酸(3N,3×10mL)洗涤。水层用NaOH(6N) 碱化，再用乙醚(3×25mL)萃取。将形成的乙醚溶液用硫酸钠干燥，蒸 发至干。将残余物用快速柱色谱进行分馏(25％乙酸乙酯/己烷，乙醚)， 得到一种无色油(2.10g,82％)。通过向游离碱的乙醚溶液中加入氯化 氢的乙醇溶液(15％)制备盐酸盐；m.p=152-3℃。 质谱：m/e:(CI).155(M+l)；128(M-CN)；(EI)139(M-CH3)； 83(M-C5H11)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.75(t,3H)；1.20(d,3H)；1.15-1.35(m,6H)； 1.47/1.62(2m,每个1H)；3.35(m,1H)；4.18(8,2H)。 元素分析：计算值：％C=56.68；％H=10.04；％N=14.69。 实测值：％C=56.81；％H=10.20；％N=14.46。

实施例24 (S)-2-(2-庚基氨基)乙腈盐酸盐

采用上述过程(实施例23)，以96％的收率制备样品。通过向游离碱 的乙醚溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15％)制备盐酸盐，并用乙醇/乙 醚进行重结晶。在熔化过程中盐升华；m.p.=140℃。 质谱：m/e:154(M+)；139(M-CH3)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H)；1.18(d,m；9H)；1.43,1.59(2m, 每个1H)；3.31(m,1H)；4.15(s,2H)。 元素分析：计算值：％C=56.68；％H=10.04；％N=14.69。 实测值：％C=56.51；％H=9.71；％N=14.79。

实施例25 2-(2-丙基氨基)乙腈盐酸盐

盐酸盐由甲醇/乙醚进行重结晶；m.p.=166-167℃(lit.m.p.154- 156)。 质谱：m/e:98(M+)；83(M-CH3)；56。 1H-NMR(D2O,300MHz):1.19(d,6H)；3.45(m,1H)；4.17(s,2H)。

实施例26 2-(1-己基氨基)乙腈盐酸盐

采用上述过程(实施例23)，以62％的收率制备样品的游离碱。通过 向游离碱的乙醚溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15％)制备盐酸盐，并用 乙醇/乙醚进行重结晶；m.p.=114-115℃(lit.m.p.84-86℃)。 质谱：m/e:(CI).141(M+1)+；126(M-CN)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.74(t,3H)；1.21(m,6H)；1.58(m,2H)； 3.08(t,2H)；4.17(s,2H)。

实施例27 (R)-3-(2-庚基甲基氨基)丙腈盐酸盐

将(R)-3-(2-庚基氨基)丙腈(实施例17)(0.85g,5.0mmol)溶解于1N亚 磷酸二氢钠(NaH2PO3)(25mL)中，加入37％的甲醛(2.1mL,23mmol)。 将足量的二噁烷加入以得到一种澄清的溶液(10mL)。将溶液在60℃下 搅拌15分钟，在此其间溶液变混浊。向冷却后的溶液中加入20％氢氧 化钠(20mL)和氯化钠(9g)。将碱性溶液用乙醚萃取(3×15mL)。合并 后的萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸发，以定量收率得到一种澄清、无 色的液体。通过向游离碱的乙醚溶液中加入氯化氢的甲醇溶液制备盐 酸盐；m.p.=98-98.5℃。总收率为85％。 质谱：m/e:182(M+)；167(M-CH3)；142(M-CH2CN)；111(M-C5H11)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.77(t,3H)；1.20(d,3H)；1.15-1.35(m,6H)； 1.50/1.62(2m,每个1H)；2.73(s,3H)；2.95(t,2H)；3.40(m,3H；aCH＆ CH2CN)。 元素分析：计算值：％C=60.39；％H=10.60；％N=12.80。 实测值：％C=59.55；％H=10.29；％N=13.67。

实施例28 3-(2-丙基甲基氨基)丙腈盐酸盐

以90％的收率获得盐酸盐；m.p.=121-121.5℃(无lit.值)(见实施例 27)。 质谱：m/e:126(M+)；111(M-CH3)；86(M-CH2CN)。 1H-NMR(D2O,300MHz):1.23(d,6H)；2.73(s,3H)；2.97(t,2H)；3.52(br  s,2H)；3.60(m,1H)。

实施例29 3-(叔戊基甲基氨基)丙腈盐酸盐

以87％的收率获得盐酸盐；m.p.=137-138℃(无lit.值)(见实施例 27)。 质谱：m/e:154(M+)；139(M-CH3)；125(M-C2H5)；72。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.87(t,3H)；1.25(6H)；1.67(q,2H)；2.10(s, 2H)；2.73(s,3H)；2.94(宽t,2H)。 元素分析：计算值：％C=56.68；％H=10.04；％N=14.69。 实测值：％C=56.62；％H=10.12；％N=14.62。

实施例30 3-(1-己基甲基氨基)丙腈盐酸盐

在75％的收率获得吸湿性盐酸盐；m.p.=77-78.5℃(无lit.值)(见实施 例27)。 质谱：m/e:168(M+)；128(M-CH2CN)；97(M-C5H11)。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H)；1.20(m,6H)；1.60(m,2H)； 2.79(s,3H)；2.95(t,2H)；3.09(t,2H)；3.42(t,2H)。

实施例31 2-(2-丙基氨基)乙烷膦酸二乙酯盐酸盐

在氮气氛下，向冰冷却下的2-丙基胺(0.53mL,6.2mmol)中滴加入 乙烯基膦酸二乙酯(0.4mL,3.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小 时，再在室温下搅拌14小时，再在100℃下搅拌10小时。在冷却至室温 后，将反应混合物浓缩得到一种无色油(0.89g)。向粗产物(0.89g)在乙 醚(40mL)中的溶液中加入氯化氢的乙醇溶液(15％)，然后在室温下搅 拌2小时。将形成的结晶后的盐酸盐进行过滤，用乙醚洗涤，得到一种 白色固体(0.76g，总收率95％)；m.p.=96-97℃(无lit.值)。 质谱：m/e：208(M-CH3)+；180(M-C3H7)+。

实施例32 2-(2-丙基氨基)乙烷膦酸盐酸盐

采用实施例37所述过程，以32％的总收率制备产物的盐酸盐(原料 来自实施例31的二酯；m.p.=164-166℃(无lit.值)。 质谱：m/e:(CI).168(M+l)+。 1H-NMR(D2O,300MHz):1.16(d,6H)；1.84(m,2H)；3.08(q,2H)； 3.27(m,1H)。

实施例33 2-(1-己基氨基)乙烷膦酸二乙酯盐酸盐 采用上述过程，以100％的收率制备粗产物。通过向产物的乙醚溶液中 加入氯化氢的乙醇溶液(15％)制备盐酸盐；该盐为一种粘性油。 质谱：m/e:265(M)+,194(M-C5H11)+。

实施例34 2-(1-己基氨基)乙烷膦酸盐酸盐

采用实施例37所述过程，通过二乙酯水解制备盐酸盐；m.p.=145- 150℃(无lit.值)。 质谱：m/e:很不挥发 1H-NMR(D2O,300MHz):0.70(t,3H)；1.15(m,6H)；1.50(m,2H)； 1.90(m,2H)；2.88(t,2H)；3.08(q,2H)。 元素分析：计算值：％C=39.11；％H=8.62；％N=5.70。 实测值：％C=39.34；％H=8.53；％N=5.89。

实施例35 (R)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸二乙酯盐酸盐

采用上述过程以93％的收率制备游离碱。通过向产物的乙醚溶液 中加入氯化氢的乙醇溶液(15％)制备盐酸盐；盐为一种粘性油。 质谱：m/e:(CI).280(M+l)+；264.(M-CH3)+；208(M-C5H11)+。

实施例36 (S)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸二乙酯盐酸盐

采用上述过程以91％的收率制备游离碱。通过向产物的乙醚溶液 中加入氯化氢的乙醇溶液(15％)制备盐酸盐；盐为一种粘性油。 质谱：m/e:(CI).280(M+1)+；208(M-C5H11)+。

实施例37 (R)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸盐酸盐

将(R)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸二乙酯盐酸盐(0.19g,0.68mmol)在 浓盐酸(7mL)中的溶液在90℃下加热48小时。然后，将反应混合物蒸发 至干，残余物用丙酮进行研制。将白色固体过滤，进行空气干燥，得 到86％的总收率；m.p.=106-112℃(无lit.值)。 质谱：m/e:太不挥发 1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H)；1.25-1.10(m,12H)；1.43(m,1H)； 1.58(m,1H)；1.89-1.78(m,2H)；3.22-3.05(m,3H)。 元素分析：计算值：％C=41.62；％H=8.93；％N=5.39。 实测值：％C=41.68；％H=9.10；％N=5.23。

实施例38 (S)-2-(2-庚基氨基)乙烷膦酸盐酸盐

采用上述过程以71％的总收率制备盐酸盐；m.p.=106-113℃(无lit. 值)。 质谱：m/e：很不挥发 1H-NMR(D2O,300MHz):0.73(t,3H)；1.25-1.10(m,12H)；1.44(m,1H)； 1.59(m,1H)；1.89-1.78(m,2H)；3.22-3.05(m,3H)。 元素分析：计算值：％C=41.62；％H=8.93；％N=5.39。 实测值：％C=41.43；％H=9.09；％N=5.33。

实施例39 (R)-2-(2-庚基氨基)乙烷-5-四唑盐酸盐

采用下面实施例40所述过程，以28％的总收率制备作为其盐酸盐 的化合物；盐为一种粘性油。 质谱：m/e:(CI).140(M-C5H11)+；128(M-C2H3N4)+。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.71(t,3H)；1.18(m,9H)；1.44,1.60(2m, 每个1H)；3.30(t+m；3H)；3.45(m,2H)。

实施例40 (S)-2-(2-庚基氨基)乙烷-5-四唑盐酸盐

在氮气氛下，一次性向冰冷却下的NaN3(2.60g,40mmol)的无水 THF(20mL)悬浮液中加入AlCl3(1.36g,10mmol)，并搅拌30分钟。向形 成的悬浮液中加入(S)-3-(2-庚基氨基)丙腈(1.68g,10mmol)的 THF(10mL)溶液，并在0℃下搅拌2小时，然后温和回流24小时。在冷 却至室温后，通过小心地加入盐酸(3N,15mL)，水(5mL)使反应混合 物停止反应，将两层分开。下面的水层用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。上 面的有机层和有机萃取液合并，用硫酸钠干燥，然后干燥得到粗产物 (油,1.36g)。将这种油用乙醚(30mL)和乙醇(5mL)稀释，搅拌2小时， 过滤，得到盐酸盐(0.21g,9％总收率)；m.p.=112-113℃(无lit.值)。 质谱：m/e:(CI).140(M-C5H11)+；128(M-C2H3N4)+。 1H-NMR(D2O,300MHz):0.72(t,3H)；1.20(d,3H)；1.15-1.35(m,6H)； 1.45/1.62(2m,每个1H)；3.30(t+m；3H)；3.43(m,2H)。 元素分析：计算值：％C=48.47；％H=8.95；％N=28.27。 实测值：％C=48.24；％H=8.85；％N=28.40。

在本发明中引用的所有参考文献 1．Ansari,K.S.等，通过R(-)-苄甲炔胺拯救axotomized未成熟的鼠面运 动神经元：一元胺氧化酶抑制的立体专一性和独立性，Journal of Neuroscience,1993.13:p.4042-4053。 2．Davis,B.A.等某些脂族N-甲基炔丙基胺的旋光对映异构体的神经拯 救.Abstract,American Society for Neurochentistry.1995.Santa Monica,CA。 3．Oh,C.等，在axotomy后，(-)-苄甲炔胺改变成熟鼠科动物面运动神 经元的存活：易损的C57BL菌株增加而运动原神经元变性突变体减 少，J.Neurosci.Res.,1994.38:p.64-74。 4．Paterson,I.A.,B.A.Davis和A.A.Boulton，脂族炔丙基胺防止由氧不 足-局部缺血诱导的海马神经元死亡，J.Neurochem.,1997.69(Supp):p. 5137。 5．Paterson,I.A.等，(-)-苄甲炔胺减少海马锥体细胞延迟的神经元死 亡，Neurosci.Biobehav.Rev.,1997.21:p.181-186。 6．Pa terson,I.A.等，R-苄甲炔胺和R-2-庚基-N-甲基炔丙基胺防止通过 胞嘧啶阿拉伯糖苷诱导的脑粒神经元的编程性细胞死亡，但不会降低 细胞外的钾.J.Neurochem.,1998.98:p.515-523。 7．Paterson,I.A.等，由于去甲基代谢物2HMP的抗编程性细胞死亡作 用，Society for Neuroscience Abstracts,1997.23(part 2):p. 2254(#880.6)。 8:Paterson,I.A.等，作为细胞拯救剂的脂族炔丙基胺，美国专利申请， 1997年7月14日申请。 9．Tatton,W.G.和C.E.GreenWood，死亡神经元的拯救：在MPTP帕 金森氏综合征中对苄甲炔胺的新作用，J.Neurosci.Res.,1991.30:p. 666-672。 10．Tatton,W.G.,等，通过诱导新的蛋白合成，(-)-苄甲炔胺减少PC12 细胞的编程性细胞死亡，J.Neurochem.,1994.63:p.1572-1575。 11．Salo,P.T.和W.G.Tatton，苄甲炔胺减少由axotomy引起的运动神 经元死亡，J.Neurosci.Res.,1992.31:p.394-400。 12．Wu,R.-M.,D.L.Murphy和C.C.Chiueh，苄甲炔胺对MPP+多巴 胺毒性的神经元保护和拯救作用，J.Neural Transm.[Gen Sect],1995. 100:p.53-61。 13．Yoles,E.和M.Schwartz，N-炔丙基-1(R)-氨基二氢茚(TVP-1012, 一种公认的神经保护剂，增强谷氨酸盐毒性后体外神经元存活， Abstract,American Society for Neuroscience.1995.San Diego,CA。 14．Zhang,X.等，由R-(-)-苄甲炔胺和N-(2-己基)-N-甲基炔丙基胺对 D5P-4-诱导的鼠脑去甲肾上腺素轴突和末端免疫组织化学证据的神经 保护，Journal of Neuroscience Research,1996.43:p.482-489。 15．Yu,P.H.,Davis,B.A.,Boulton,A.A.,脂族炔丙基胺作为物异性 MAO-B抑制剂和神经保护剂，美国专利5,508,311(1992)。 16．Durden,D.A.等，脂族炔丙基胺作为细胞拯救剂，美国专利5,840,979 (1997)。 17．Grace,J.M.,M.T.Kinter和T.L.Macdonald，由胞色细胞P450 2D6，苄甲炔胺和其对映异构体，(S)-(+)-N,α-二-甲基-N-炔丙基苯基乙 基胺的非典型性代谢，Chem.Res.Toxicol.,1994.7:p.286-290。 18．Komives,E.A.和P.R. Ortiz de Montellano，由胞色细胞P-450,π 键的氧化机理.J.Biol.Chem.,1987.,262:p.9793-9802。 19．Roberts,E.s.等，由9-乙炔基菲，基于胞色细胞450 2B1的失活机理， Arch.Biochem.Biophys.,1 995.323:p.295-302。 20．Valoti,M.等，取代的色胺类似物、MAO抑制剂和胞色细胞P-450 间的相互作用，J.Neural Transm.[Suppl],1994.41:p.291-293。 21．Tarbell,D.S.等，某些7-氯-4-(3-烷基氨基丙基氨基)喹啉的合成，J. Am.Chem.SoC.,1946.68:p.1217-1219。 22．Mazur,R.H.,1-甲基烷基胺的绝对构型,J.Organic Chemistry,1970. 35:p.2050-2051。 23．Durden,D.A.,B.A.Davis和A.A.Boulton,采用N-(三氟乙酰基)丙基 衍生物和手性毛细管柱，对2-烷基胺进行对映选择气体色谱实验， Journal of Chromatography B,1997.689:p.165-173。 24．Robinson,J.B.和J.Thomas,N-叔丁基-4-哌啶酮的制备,J.Chem. Soc,1965:p.2270-2271。 25．Arnold,C.和D.N.Thatcher,5-乙烯基四唑的制备和反应.J.Org. Chem.,1969.34:p.1141-1142。 26．Loibner,H.,A.Pruckner和A.Stutz，胺的还原甲基化反应， Tetrahedron Lett.,1984.25:p.2535-2536。 27．Dessi,F.等，在培养基中于脑神经元中胞嘧啶阿拉伯糖苷诱导编程 性细胞死亡，J.Neurochem.,1995.64:p.1980-1987。 28．Enokido,Y.等，P53涉及在培养的脑粒神经中胞嘧啶阿拉伯糖苷诱 导编程性细胞死亡，Neurosci.Lett.,1996.203:p.1-4。