Novel nitrosation polymer in organic synthesis

本発明は、試薬として亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸アルキルを用いる標準的ニトロソ化反応に使用することができるポリマーに関する。 得られる例としては、第２級アミンのニトロソ化、第１級アミンのジアゾ化、およびα−アミノ酸のアセトキシル化が挙げられる。

本発明によるポリマーは、共有結合を介してポリマー骨格上にグラフトされた少なくとも１個のチオ亜硝酸官能基（−Ｓ−Ｎ＝Ｏ）を有する。 これらの反応性の官能基は、ニトロソ化反応を確実なものにする。

本発明のポリマーをニトロソ化、ジアゾ化および／またはアセトキシル化反応に用いることから得られる利点は、前記ポリマーの固体特性と関連する。

このポリマーは、反応後、反応媒体から単純なろ過により除去され、したがって反応生成物の単離が容易になる。

本発明によれば、この反応性ポリマーは、反応後に同種の反応に再利用するために容易に再生される。 再生後これらは安定性および反応性に関し、新たに調製したポリマーの特性に匹敵する特性を有している。

アゾ染料の調製に使用することができる、−ＣＨ ₂ −Ｎ ⁺ （ＣＨ ₃ ） ₃・ＮＯ ₂ ^-官能基またはイソニトリル官能基を含むポリマーは、当技術分野で既に公知である（Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、４３〜４５頁参照）。

国際公開第９９／６７２９６号および国際公開第９８／０５６８９号には、ヒトの体内に入った後に抗血小板凝集剤として機能する一酸化窒素の放出が可能な−Ｓ−ＮＯまたは−ＮＯ _x官能基を含む生分解性ポリマーが記述されている。

より具体的には、本発明のポリマーは、少なくとも１個の式Ａ

［式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＴを表し、ここでＴはＨまたは飽和脂肪族炭化水素系の基を表し、ＹはＯまたはＳを表し、Ｒ ¹は、Ｈ；は置換されてもよい、および／または１個以上のＯまたはＳ原子が割り込んでもよい飽和脂肪族炭化水素系の基；基−（Ｏ） _p −Ａｒ（ｐは整数０または１を表し、Ａｒは置換されてもよい飽和および／または芳香族炭素環式基、または置換されてもよい飽和および／または芳香族複素環基を表す）；基Ｈｙｄ−ＣＯ−Ｏ−またはＨｙｄ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｈｙｄは置換されてもよい飽和脂肪族炭化水素系の基を表す）；置換されてもよい芳香族基；あるいは置換されてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ ²およびＲ ³は、それぞれ互いに独立して、水素原子；置換されてもよい飽和脂肪族炭化水素系の基；飽和および／または芳香族炭素環式基を表す］の官能基を有する。

「飽和脂肪族炭化水素系の基」という表現は、より詳細には、直鎖または分枝Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₄ 、好ましくはＣ ₁ 〜Ｃ ₈ 、例えばＣ ₁ 〜Ｃ ₆ 、さらに好ましくはＣ ₁ 〜Ｃ ₄アルキル基を意味する。

アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチルおよび７，７−ジメチルオクチルである。

「１個以上のＯまたはＳ原子が割り込んでもよい」という表現は、炭化水素系の基を構成する脂肪族炭化水素系の鎖において、１個以上の炭素原子が１個以上のＯまたはＳ原子によって置き換えられていてもよく、得られた基は互いに結合した２個のヘテロ原子を含んでいないことを意味する。 この表現は、アルキル部分が好ましくは上記で定義したとおりのアルコキシおよびチオアルコキシ基を含むことを意図する。

炭素環式および複素環基としては、単環式および多環式基があり、これらの基は、好ましくは単環式、二環式または三環式基を意味する。 多環式の場合、これらの基は２個ずつ縮合した、すなわち少なくとも２個の炭素原子を共有する単環からなる（例えば、オルト縮合またはペリ縮合）。 好ましくは、各単環は３〜８員、さらに好ましくは５〜７員である。

シクロアルキル基は、飽和炭素環式基の例であり、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルまたはノルボルニル基などの３〜１８個、さらに好ましくは３〜１０個の炭素原子を含む。

芳香族炭素環式基は、例えばＣ ₆ 〜Ｃ ₁₈アリール基であり、特にフェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルである。

複素環基は、一般にＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を、場合によって酸化された形態で含む（ＳおよびＮの場合）。

複素環を構成するそれぞれの単環は、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。

以下のものが特に優れている。

５〜７員単環式複素環、例えばピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾール；およびさらにその飽和誘導体から選択されるヘテロアリール。 ５〜７員飽和複素環の例は、特にテトラヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、トリチアン、オキセピンおよびアゼピンである。

各単環が５〜７員である二環式複素環、例えばインドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジンおよびプテリジン；およびさらにその飽和誘導体から選択されるヘテロアリール。

完全に芳香族（例えばアクリジン、フェナジンまたはカルバゾール）、またはそうではない（それらの飽和誘導体、フェノチアジンまたはフェノキサジンなど）、各単環が５〜７員である三環式複素環。

「飽和および／または芳香族環式（複素環式または炭素環式）基」という表現は、前記基が飽和部分および／または芳香族部分を含むことを意味する。

例えば、以下の炭素環式基の場合、

および、さらに以下の複素環基の場合を挙げることができる。

式中、ＰはＯ、ＳまたはＳＯ ₂を表し、ＭはＮまたはＣを表す。 好ましくは、Ｂ１では、ＰはＯまたはＳを表す。 Ｂ２では、ＰはＳＯ ₂またはＯを表し、ＭはＣまたはＮを表す。 Ｂ３では、ＭはＮを表し、ＰはＳを表す。 Ｂ４では、ＰはＯを表す。 Ｂ５では、ＰはＯを表す。 Ｂ６では、ＰはＯを表す。 Ｂ７では、ＰはＯを表す。 Ｂ８では、ＰはＳを表す。 Ｂ９では、ＰはＮを表す。

ＭまたはＰがＮを表す場合は、この原子は好ましくは、水素原子、アルキルまたはアルキルカルボニルで置換されている。

芳香族または飽和であってもよい脂肪族炭化水素系の基、炭素環式基および複素環基は、置換されていてもよい。 本発明によれば、置換基は任意の性質でもよいが、これらがニトロソ化、ジアゾ化またはアセトキシル化反応を妨げないことが前提となる。

考えられる置換基の例としては、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルコキシ；（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールスルホニルで置換されてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルチオ、ただしアリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールオキシ；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールチオ；（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルスルホニル；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールスルホニル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１個以上の基Ｇにより、および／または（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルコキシカルボニルで置換されてもよい５〜７員のヘテロアリール；（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルコキシカルボニル；（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルカルボニルアミノ；ジ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルアミノ；（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₄ ）アルキレンジオキシ；オキソで置換されてもよい（Ｃ ₃ 〜Ｃ ₅ ）アルキレン；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリール（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリール；（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルカルボニル、好ましくは（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ ）アルキルカルボニル；シクロアルキル自体が（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールスルホニルアミノ（アリールがハロゲン化されていてもよい）で置換された（Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ ）シクロアルキル（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ ）アルキルがあり、ここでＧは、ハロゲン；ヒドロキシル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₄ ）アルコキシ、好ましくはハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルコキシ；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₄ ）アルキル、好ましくはハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキル；ニトロ；シアノ；ジ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₄ ）アルキルアミノ、好ましくはジ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルアミノ；ハロゲン化されていてもよく、および／または（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₄ ）アルキルで置換されてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールから選択される。

本発明によれば、「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意味する。

「アルキレン」という用語は、飽和炭化水素系の鎖の２個の別の炭素原子上の２個の水素原子を除去することによって誘導された、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、さらに好ましくは１〜２個の炭素原子を含む直鎖または分枝の２価の飽和炭化水素系の基を意味する。 −ＣＨ ₂ −および−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −基が特に好ましいアルキレン基を構成する。

本発明のポリマーは、上記で定義した少なくとも１個の官能基Ａがそれに共有結合で結合しポリマー骨格からなる。

ポリマーの例としては、ポリシリケート、ポリエステル、ポリアミド、ポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリテレフタレート、ポリスルホン、ポリスチレンまたはポリエチレングリコールタイプの骨格を有するポリマーがあり、これらの最後の２つのポリマーが好ましい。

本発明の他の実施形態によれば、ポリマー骨格は、ポリシリケート、ポリエステル、ポリアミド、ポリ尿素、ポリチオ尿素、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリテレフタレート、ポリスルホン、ポリスチレンおよびポリエチレングリコールから選択される複数のポリマー鎖を含むコポリマーからなる。 このようなコポリマーの例は、ポリスチレン／ポリエチレングリコールコポリマーである。

しかし本発明によれば、ポリマー骨格の性質は、それが固体の形態である限り重要ではない。

本発明のより好ましい実施形態によれば、ポリマーは粒子、ビーズまたは固体球体の形態である。

したがって、当業者なら任意の固体ポリマー骨格、好ましくは粒子、ビーズまたは固体の球体の形態に調製し得るものを選択する。

粒状のポリマー骨格の例としては、機能化されたシリカを挙げることができる。

ビーズ形態のポリマー骨格の例としては、１〜２％のジビニルベンゼンで共重合されたポリスチレンを挙げることができる。

しかし、ポリマー骨格は、機能化されたフィルム、ランタンまたはクラウン、あるいは当業者に知られている任意の他の形態であってもよい。

「ポリマーチャージ」という用語は、ポリマーの１ｇ当たりのチオ亜硝酸官能基のモル数を意味する。

チャージはミリモル／ｇで表され、好ましくは０．４〜６ミリモル／ｇの間、さらに好ましくは０．５〜３．５ミリモル／ｇの間、例えば１〜３ミリモル／ｇの間である。

ポリマーの好ましいサブグループは、ＸがＮを表すポリマーからなる群である。

同様に、好ましいポリマーは、Ｒ ²およびＲ ³が、独立して、Ｈ、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈₎アルキル、（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールを表し、Ｒ ¹が、Ｈ、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ ）アルキル；（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリール；（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールオキシ；Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１個以上の５〜８員単環からなるヘテロアリール；ヘテロアリールが上記で定義したとおりであるヘテロアリールオキシ；（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ ）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ ）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールカルボニルオキシ；（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールカルボニルアミノ；ヘテロアリールカルボニルオキシ；またはヘテロアリールが上記で定義したとおりであるヘテロアリールカルボニルアミノを表すものである。

ポリマーのこのサブグループで好ましいものは、Ｒ ²およびＲ ³が独立して（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）アルキルを表し、Ｒ ¹が（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）アルキルカルボニルアミノを表すものである。

官能基Ａは、好ましくは −ＣＨ ₂ −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ−Ｗ）−Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ −Ｓ−Ｎ＝Ｏ Ａ１
［式中、Ｗはアセチルなどのアルカノイル（すなわち、アルキルカルボニル）を表す］である。

本発明のポリマーは、Ｘが上記で定義した−ＣＨ ₂ −ＸＨ官能基を含む、対応するポリマーから容易に調製される。

−ＣＨ ₂ −ＸＨ官能基を含む好適なポリマーは特に、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６３年、８５巻、２１４９頁に記載のものなどの機能化されたメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）ポリマーである。

「対応するポリマー」という用語は、同じポリマー骨格を有し、各官能基Ａの代わりに−ＣＨ ₂ −ＸＨ官能基を含むポリマーを意味する。

より具体的には、本発明の方法は、
ａ）少なくとも１個のＣＨ ₂ −ＸＨ官能基を有する前駆体ポリマーＰを式Ｉ

［式中、ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）−官能基は場合により活性化された形態であり、Ｙ、Ｒ ¹ 、Ｒ ²およびＲ ³は上記で定義したとおりである］の試薬の必要量と、ポリマーＰの各−ＣＨ ₂ −ＸＨ官能基が式Ｉの試薬の１分子と反応するように反応させるステップと、次いで ｂ）少なくとも１個の官能基Ｂ

を有する得られたポリマーをニトロソ化剤で処理して、それぞれの官能基Ｂを官能基Ｃ

に変換するステップとを含む。

前駆体Ｐは、調製するポリマーに存在する官能基Ａの数と同じ数の−ＣＨ ₂ −ＸＨ官能基（すなわち、同じチャージ）を含む。

式Ｉの化合物の官能基ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）−が活性化された形態の場合は、対応する活性化された誘導体は式ＩＢを有する。

式中、ＬＧは脱離基を表し、Ｙ、Ｒ ¹ 、Ｒ ²およびＲ ³は上記で定義したとおりである。

基ＬＧの例としては、特にハロゲン原子（より詳細には塩素原子）、アジド基、イミダゾライド、ｐ−ニトロフェノキシ、１−ベンゾトリアゾール、Ｎ−スクシンイミド、アシルオキシ（ピバロイルオキシなど）、（Ｃ ₁ −Ｃ ₄アルコキシ）カルボニルオキシ、ジアルキル−またはジシクロアルキル−Ｏ−ウレイドがある。

好ましくは、ＬＧは式

のＮ−スクシンイミド基である。

式Ｉの化合物が、改変されてない形態、すなわち官能基ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）−を活性化しないで使用する場合は、ポリマーと式Ｉの化合物の反応は、高温（４０〜２００℃の間）で、あるいはカップリング剤、例えばカルボジイミドの存在下で、場合によって活性化剤、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールまたはヒドロキシスクシンイミドの存在下でより低温（１０〜１５０℃の間）で実施する。

代表的なカップリング剤は、ジシクロアルキル−およびジアルキルカルボジイミド、水性媒体に可溶性のカルボジイミド、特にジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドおよび（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。

官能基ＨＯ−Ｃ（＝Ｙ）−が活性化された場合は、反応は１０〜１２０℃の間、例えば１５〜３０℃の間の温度で実施する。

反応は好ましくは、ハロゲン化された脂肪族または芳香族炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルムまたはクロロベンゼン）、アセトンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリル、アセトアミド、ホルムアミドまたはジメチルホルムアミドなどのアミド、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどのエーテルなどの極性溶媒中で実施する。

溶媒は好ましくはジメチルホルムアミドである。

−ＣＨ ₂ −ＸＨ官能基を含むポリマーが好ましくは固体の形態である限りは、このポリマーの不活性溶媒懸濁液に化合物Ｉの不活性溶媒溶液を加える。 好ましくは、懸濁液用の溶媒と化合物Ｉの溶液用の溶媒は同じである。

好ましい反応条件は、不活性溶媒中で反応する物質の等モル量の使用が考えられる。

しかし、一緒に反応する官能基（複数）の化学量論量で十分であるが、式Ｉの化合物の過剰な存在下でこの方法を実施することが好ましい。 したがって、式Ｉの化合物対官能基−ＣＨ ₂ −ＸＨのモル比は、好ましくは１〜１０の間、例えば１〜６の間、さらに好ましくは１〜５の間の範囲である。

この方法をカップリング剤の存在下で実施する場合は、この試薬は一般に、使用する式Ｉの化合物の量に対して化学量論量で使用する。

ステップｂ）では、ステップａ）から得られたポリマーを、任意のニトロソ化剤を用いて処理することによりニトロソ化を実施する。 適したニトロソ化剤の例としては、アルカリ金属亜硝酸塩（亜硝酸ナトリウムなど）、亜硝酸エチルまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの亜硝酸アルキル（好ましくはＣ ₁ 〜Ｃ ₆亜硝酸アルキル）、またはＮＯ ⁺ ＢＦ ₄ ^-がある。

この方法は亜硝酸ナトリウムの存在下で実施することが有利である。

当業者ならば容易に操作条件を決定することができる。

ニトロソ化剤がアルカリ金属亜硝酸塩の場合は、この方法は通常エーテル、水およびカルボン酸の混合物などの極性溶媒中で実施する。

カルボン酸としては酢酸が好ましい。

エーテルとしては、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどの環式エーテルが好ましい。 変形としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタンなどのエーテルもまた使用し得る。

この混合物では、エーテル対水の体積比は、２０〜５の間、好ましくは１２〜８の間の範囲である。

この混合物では、酢酸対水の体積比は、１．５〜５の間、さらに好ましくは１．５〜３の間の範囲である。

ステップｂ）の反応は、好ましくは１５〜３５℃の間で実施する。

本発明の反応性のポリマーは、例えば第２級アミンのＮ−ニトロソ化、第１級アミンのジアゾ化、およびα−アミノ酸のアセトキシル化のための試薬として使用することができる。

他の観点によれば、本発明は、第２級アミンを本発明によるポリマーと反応させて、対応するニトロソ誘導体を得ることを含む第２級アミンをニトロソ化する方法に関する。

好ましくはニトロソ化は、存在する第２級アミン官能基の量に対して式Ａの反応性官能基の過剰の存在下で実施する。

本発明の好ましい一実施形態によれば、ポリマーの式Ａの官能基対第２級アミン官能基のモル比は、２〜１０の間、好ましくは２〜５の間の範囲である。

ニトロソ化反応は、１５〜３５℃の間、さらに好ましくは２０〜２５℃の間の温度で実施することが有利である。

ニトロソ化反応は好ましくは、脂肪族または芳香族ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルムまたはクロロベンゼンなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタンなどのエーテル、アセトニトリルなどのニトリル、アセトアミドまたはジメチルホルムアミドなどのアミド、これらの溶媒の重水素化の形態の１つ、すなわち１個以上の水素原子が重水素原子で置き換えられた形態などの極性溶媒中で実施する。 特に有利には、溶媒はＣＤＣｌ ₃またはクロロホルムである。

この方法の利点は、薄層クロマトグラフィーまたはＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィーと一緒になった質量分析法）により反応進行の監視が容易なことである。

他の利点は、単純な反応媒体のろ過および蒸発および／または溶媒の除去により、ニトロソ化反応生成物がそれによって単離されるのが容易なことである。

本発明のニトロソ化方法は、より詳細には次から選択される第２級アミンに適用される。

アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいジフェニルアミン、
式

［式中、ｎは、整数０、１、２または３であり、フェニル核は、アルキル、アルコキシ、シアノまたはヒドロキシルにより場合により独立して置換されている］のアミン、アルキル、アルコキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいフェニルアルキルアミン、ヒドロキシル、アルキル、シアノおよびアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいベンゾピロリジンおよびベンゾピペリジン、ヒドロキシル、アルキル、シアノおよびアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいベンジルピロリジン、およびヒドロキシル、アルキル、シアノおよびアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいベンジルピペリジン。

他の態様によれば、本発明は、第１級アミンを本発明によるポリマーと反応させて対応するジアゾニウム誘導体を得ることを含む、第１級アミンをジアゾ化する方法に関する。 この場合も、この方法は好ましくは、第１級アミン官能基量に対して式Ａの反応性官能基の過剰の存在下で実施する。

第１級アミン官能基に対する式Ａの官能基のモル比が、２〜１０の間、好ましくは２〜５の間の範囲であることが有利である。

反応温度が、−１０〜３５℃の間、さらに好ましくは２０〜２５℃の間の範囲であることが有利である。

この反応に適した溶媒は、ニトロソ化反応に対して上述したものである。 この方法は好ましくはジクロロメタンまたはＣＤ ₂ Ｃｌ ₂中で実施する。

反応媒体に酢酸などのＣ ₁ 〜Ｃ ₄カルボン酸を、存在する第１級アミン量に対して少なくとも化学量論量で加えることが特に望ましい。

この反応の利点は、上記のものと同様に、反応の進行の容易な監視および反応生成物の容易な単離である。

第１級アミンの例としては、式（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリール−ＮＨ ₂ ［式中、（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールが、芳香核が１個以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルまたはシアノで置換された、例えばフェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルである］の芳香族第１級アミンが挙げられる。

他の態様によれば、本発明は式ＩＩＩのアミン

［式中、Ｒ ⁴は分子ＩＩＩの残部（−ＣＨ（ＮＨ ₂ ）−ＣＯＯＨ）に炭素原子を介して結合し任意の有機基を表す］をアセトキシル化する方法であって、式ＩＩＩのアミンを式Ｒ ² −ＣＯＯＨの酸（塩の形態でもよい）［式中、Ｒ ²は炭素原子を介してカルボキシル官能基に結合し任意の有機基を表す］と反応させることであり、この反応を上記で定義したポリマーの存在下で実施して対応する式

［式中、Ｒ ²およびＲ ⁴が上記で定義したとおりである］の化合物を得る、方法に関する。

本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｒ ² ＣＯＯＨはアルカリ金属塩の形態で使用され、例えば、式Ｒ ² ＣＯＯ ^- 、Ｎａ ⁺に対応する。

Ｒ ⁴は、例えば置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいシクロアルキルであり、置換基は、例えば次から選択される。

ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルコキシ；（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールスルホニルで置換されてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルチオ、ここでアリールは１個以上の基Ｇで置換されてもよい；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールオキシ；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールチオ；（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルスルホニル；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールスルホニル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１個以上の基、および／または（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルコキシカルボニルで置換されてもよい５〜７員ヘテロアリール；（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルコキシカルボニル；（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルカルボニルアミノ；ジ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルアミノ；（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₄ ）アルキレンジオキシ；オキソで置換されてもよい（Ｃ ₃ 〜Ｃ ₅ ）アルキレン；アリールが１個以上の基Ｇで置換されてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリール（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリール；（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルカルボニル、好ましくは（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ ）アルキルカルボニル；シクロアルキル自体が（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールスルホニルアミノ（アリールはハロゲン化されていてもよい）で置換された（Ｃ ₃ 〜Ｃ ₈ ）シクロアルキル（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₈ ）アルキルがあり、ここでＧは、ハロゲン；ヒドロキシル；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₄ ）アルコキシ、好ましくはハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルコキシ；ハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₄ ）アルキル、好ましくはハロゲン化されていてもよい（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキル；ニトロ；シアノ；ジ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₄ ）アルキルアミノ、好ましくはジ（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ ）アルキルアミノ；ハロゲン化さていてもよく、および／または（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₄ ）アルキルで置換されてもよい（Ｃ ₆ 〜Ｃ ₁₀ ）アリールから選択される。

好ましくは、Ｒ ⁴は置換されてもよいベンジルまたはフェニルであり、Ｒ ²は、Ｒ ⁴について上記で定義したとおりであり、Ｒ ²およびＲ ⁴は独立している。

好ましくは、Ｒ ²はＣＨ ₃などのアルキルである。

反応は、好ましくは１５〜３５℃、さらに好ましくは２０〜２５℃の温度で実施する。

式ＩＩＩおよびＲ ² ＣＯＯＨの試薬の量は、通常化学量論である。

反応媒体中の官能基Ａ対式ＩＩＩの化合物のモル比は、好ましくはニトロソ化およびジアゾ化反応について上記で定義したとおりである。

この方法は通常、酢酸などのＣ ₁ 〜Ｃ ₄カルボン酸の存在下で実施する。

上述のアセトキシル化反応は、Ｒ ⁴がアルコキシ、ヒドロキシル、シアノおよびアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されてもよいフェニルまたはベンジルを表す式ＩＩＩの化合物のアセトキシル化に特に適している。

本発明の実施例を以下に示す。

実施例１
官能基：−ＣＨ ₂ −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＡｃ）−Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ −Ｓ−Ｎ＝Ｏを有するポリスチレンの調製ステップａ
Ｎ−アセチルペニシラミンスクシンイミデート（１．２６ｇ、４．４ミリモル）のＤＭＦ溶液を、アミノメチル−ポリスチレン樹脂（２ｇ、２．９２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に加える。 この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで樹脂をろ過して分け、ジメチルホルムアミド（３×２０ｍｌ）、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ）で洗浄する。 真空下で乾燥の後、−ＣＨ ₂ −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＡｃ）−Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ −ＳＨ官能基を含む中間体樹脂（２．３６ｇ）を無色の樹脂の形態で得る。 参考文献：Ｅ． Ｋａｕｅｒら（１９７０）Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３４巻、５９５頁に従ってＫａｉｓｅｒ比色試験にかけた樹脂の試料に対して負の応答が得られる。 ＩＲ：１６５０（ＣＯ）、２７５０（弱いＳＨバンド）。
ステップｂ
１０／１／０．５のジオキサン／Ｈ ₂ Ｏ／ＡｃＯＨ混合溶媒（８０ｍｌ）に懸濁した、ステップａ）で得られた中間体樹脂（２．２ｇ、２．５７ミリモル）を、亜硝酸ナトリウム（１ｇ、１４．５ミリモル）で処理し、混合物を室温で２４時間攪拌する。 次いで樹脂をろ過して分け、８０／２０のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／Ｈ ₂ Ｏ混合物（３×５０ｍｌ）、ＴＨＦ（３×５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で洗浄する。 次いで樹脂を真空下で乾燥して、目的とする緑色樹脂（２．２ｇ）を得る。 ＩＲ：１６５０（ＣＯ）。

実施例２
官能基：−ＣＨ ₂ −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＡｃ）−Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ −Ｓ−Ｎ＝Ｏを有するポリエチレングリコールの調製ステップａ
実施例１のステップａ）に記載のプロトコルに従って、−ＣＨ ₂ −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨＡｃ）−Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ −ＳＨ官能基を含む中間体樹脂を調製する。 Ｋａｉｓｅｒ比色試験にかけた樹脂の試料に対して負の応答が得られる。
ステップｂ
実施例１の樹脂に対して記載のプロトコルに従って、ステップａ）で得られた中間体樹脂から目的とする樹脂を調製する。

実施例３
官能基：−ＣＨ ₂ −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ ₂ −Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ −Ｓ−Ｎ＝Ｏを有するポリスチレンの調製ステップａ
３−メルカプト−３−メチル酪酸（１４５ｍｇ、１．０８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、アミノメチル−ポリスチレン樹脂（０．５ｇ、０．７２ミリモル）の１０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）懸濁液に加える。 次いで１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１３６ｍｇ、１．０８ミリモル）を滴下する。 ２０時間攪拌した後、樹脂をろ過して分け、ＤＭＦ（３×１０ｍｌ）、ジクロロメタン（３×１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３×１０ｍｌ）で洗浄する。 真空下で乾燥後、−ＣＨ ₂ −ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ ₂ −Ｃ（ＣＨ ₃ ） ₂ −ＳＨ官能基を含む中間体樹脂を無色の樹脂の形態で得る（０．５４ｇ）。
ステップｂ
実施例１、ステップｂ）の樹脂に対して記載のプロトコルに従って、ステップａ）で得られた中間体樹脂から目的とする樹脂を調製する。

実施例４
４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリルのニトロソ化 ４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル（５ｍｇ、０．０１６ミリモル）の１．５ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に実施例１の樹脂（５０ｍｇ、０．０４８ミリモル）を加える。 懸濁液を８２時間攪拌する。 次いで樹脂をろ過して分け、ＤＣＭ（２×１．５ｍｌ）ですすぎ、次いでろ液を真空下で蒸発して、４−［Ｎ−ニトロシル−（４−メトキシフェニル）アミノ］ベンゾニトリル（４．９ｍｇ、８６％）を得る。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ）：３．８６（３Ｈ，ｓ）；６．９４（２Ｈ，ｍ）；７．０５（２Ｈ，ｍ）；７．５４（２Ｈ，ｍ）；７．６９（２Ｈ，ｍ）。

実施例５
酢酸ナトリウムによるフェニルアラニンのアセトキシル化 フェニルアラニン（２１ｍｇ、０．１３１ミリモル）の酢酸（１ｍｌ）溶液に実施例１の樹脂（３５０ｍｇ、０．３１ミリモル）を加える。 次いで酢酸ナトリウムの１モル酢酸（３ｍｌ）溶液を加える。 混合物を室温で１１時間攪拌する。 次いで樹脂をろ過して分け、酢酸（１ｍｌ）ですすぎ、次いでろ液を真空下で蒸発させる。 残渣をエーテル（２ｍｌ）に溶解し、次いで水（２×２ｍｌ）で洗浄する。 真空下で蒸発の後、３−フェニル−２−メチルカルボニルオキシプロパン酸を白色粉末の形態で得る（１９．８ｍｇ、７２％）。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ）；２．０１（３Ｈ，ｓ）、３．０１〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４および９Ｈｚ）、７．１５〜７．６（５Ｈ，ｍ）。 ＭＳ ＥＳ−（ｍ−１）＝２０７。

実施例６
β−ナフチルアミンのジアゾ化 酢酸（２．１６μｌ、０．０３７ミリモル）の存在下でβ−ナフチルアミン（５．３ｍｇ、０．０３７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍｌ）液溶に実施例１の樹脂（１００ｍｇ、０．１１０ミリモル）を加える。 混合物を室温で１時間攪拌する。 次いで樹脂をろ過して分け、ＤＣＭ（２×１ｍｌ）ですすぎ、次いでろ液を真空下で加熱することなく蒸発させて、２−ナフタレンジアゾニウムを得る（４ｍｇ、５３％）。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ）：６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５および７Ｈｚ）、７．４４〜７．９３（３Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および８．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

実施例７から１３
実施例４に記載の手順を実施することにより、上記の第２級アミンから以下の実施例７から１３の化合物が得られた。

実施例１４および１５
実施例５に記載の手順を実施することにより、対応する出発アミンから実施例１４および１５の化合物が得られた。