偕二氟化合物的制造方法 |
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| 申请号 | CN201580052499.3 | 申请日 | 2015-09-25 | 公开(公告)号 | CN106687431A | 公开(公告)日 | 2017-05-17 |
| 申请人 | 日产化学工业株式会社; | 发明人 | 长屋昭裕; 近藤章一; 武冈准; 中野智; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供一种偕二氟化合物的新制造方法。所述的新制造方法是，通过在N‑氯亚胺化合物的存在下使以式(1)表示的化合物与氟化剂反应来高收率地得到以式(2)表示的偕二氟化合物。(式中，R1表示C1～4烷基，X表示卤素 原子 )。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种偕二氟化合物的制造方法，其特征在于，在N-氯亚胺化合物的存在下使以式(1)表示的肟化合物与氟化剂反应，来制造以式(2)表示的偕二氟化合物， |
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| 说明书全文 | 偕二氟化合物的制造方法技术领域[0001] 本发明涉及以肟化合物作为起始原料的偕二氟化合物的新制造方法。 背景技术[0002] 具有一个碳原子上取代了两个氟原子的基团作为部分结构的偕二氟化合物(germinal difluoro compound)是作为农医药或其中间体有用的化合物(专利文献1)，作为这些化合物的制造方法，已经研发出了多种反应。作为具有代表性的反应，可例举肟化合物的二氟化反应(非专利文献1～3)。 [0003] 作为将肟化合物用作起始原料的二氟化反应，报导了使用一氟化碘的方法(非专利文献2)。然而，所使用的一氟化碘只能在低温下存在，且在反应中，为了在体系中生成一氟化碘，需要将粉碎了的碘加入反应溶液中、在-78℃下通入氟/氮气的操作。因此，一氟化碘的使用存在需要采用特殊反应条件和反应装置的问题(非专利文献2、4)。 [0004] 此外，还报导了使用四氟硼酸亚硝酰酯和氟化氢-吡啶络合物的方法(非专利文献3)。然而，在用于合成1-苯基-1,1-二氟乙烷衍生物的例子中，只能够以低收率得到目标化合物(专利文献2)。由于四氟硼酸亚硝酰酯具有强吸湿性，因此在进行二氟化反应之际，必须在干燥的惰性气体中进行处理，而且还存在价格高等问题(非专利文献5、6)。 [0005] 于是，需要一种不使用这些试剂、作为高收率的工业生产方法也有用的偕二氟化合物的新制造方法。 [0006] 现有技术文献 [0007] 专利文献 [0008] 专利文献1：国际公开第2011/154298号 [0009] 专利文献2：国际公开第2012/139775号 [0010] 非专利文献 [0011] 非专利文献1：合成科学(Science of Synthesis)，2007年，第29卷，第13～61页[0012] 非专利文献2：有机化学期刊(Journal of Organic Chemistry)，1991年，56卷，第4695～4700页 [0013] 非专利文献3：合成通讯(Synlett)，1994年，第425～426页 [0014] 非专利文献4：德国化学学报(Chemische Berichte)，1970年，103卷，590～593页，880～884页 [0015] 非专利文献5：无机合成(Inorganic Synthesis)，2004年，第33卷，第75～82页[0016] 非专利文献6：有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，1995年，第6卷，第3768～3770页 发明内容[0017] 本发明所要解决的技术问题 [0018] 本发明的目的在于提供一种无需特殊反应装置或反应条件的偕二氟化合物的高收率制造方法。 [0019] 解决技术问题所采用的技术方案 [0020] 本发明人经过深入研究，结果发现通过在N-氯亚胺化合物的存在下使氟化剂与肟化合物反应来高收率地制造偕二氟化合物的新制造方法，从而完成了本发明。即，本发明是具有以下内容作为特征的发明。 [0021] [1]一种偕二氟化合物的制造方法，其特征在于，在N-氯亚胺化合物的存在下使以式(1)表示的肟化合物与氟化剂反应，制造以式(2)表示的偕二氟化合物， [0022] [0023] [式中，R1表示C1～4烷基，X表示卤素原子。] [0024] [0025] [式中，R1和X表示与上述相同的含义。] [0026] [2]如上述[1]中所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，N-氯亚胺化合物为N-氯代琥珀酰亚胺、N-氯代邻苯二甲酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、二氯异氰脲酸钠或三氯异氰脲酸。 [0027] [3]如上述[2]中所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，N-氯亚胺化合物为N-氯代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲或三氯异氰脲酸。 [0028] [4]如上述[1]～[3]中任一项所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，N-氯亚胺化合物的存在量相对于式(1)的肟化合物1当量为0.1当量～100当量。 [0029] [5]如上述[1]～[4]中任一项所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，氟化剂的用量相对于式(1)的肟化合物1当量为2～1000当量。 [0030] [6]如上述[1]～[5]中任一项所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，氟化剂为氟化氢-吡啶络合物或聚[4-乙烯基吡啶鎓聚(氟化氢)]。 [0031] [7]如上述[6]中所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，氟化剂为氟化氢-吡啶络合物。 [0032] [8]如上述[7]中所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，氟化氢-吡啶络合物中的氟化氢与吡啶的重量比为70:30～20:80。 [0033] [9]如上述[1]～[5]中任一项所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，氟化剂为氟化氢。 [0034] [10]如上述[1]～[9]中任一项所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，R1为甲基。 [0035] [11]如上述[1]～[10]中任一项所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，X为氯原子或溴原子。 [0036] [12]如上述[11]中所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，X为溴原子。 [0037] [13]如上述[1]～[12]中任一项所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，在溶剂的存在下进行反应。 [0038] [14]如上述[13]中所述的偕二氟化合物的制造方法，其中，溶剂为卤代烃。 [0039] 发明的效果 [0040] 通过本发明，能够提供一种以高收率得到作为农医药中间体等有用的偕二氟化合物的新制造方法。 具体实施方式[0041] 下面，对本发明进行详细说明。 [0043] 此外，化学结构的记载中所使用的“(E)”表示E型体，“(Z)”表示Z型体。 [0044] “C1～4烷基”是指碳数为1～4个的直链或分枝链状的烷基。具体而言，表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。 [0045] “卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 [0046] (偕二氟化合物的制造方法) [0047] [0048] 通过在N-氯亚胺化合物的存在下使以式(1)表示的肟化合物(化合物(1))与氟化剂反应，能够制造以式(2)表示的偕二氟化合物(化合物2)。 [0049] 本说明书中的N-氯亚胺化合物是指氮原子被氯化了的亚胺化合物。作为本发明中所使用的N-氯亚胺化合物，可例举例如N-氯代琥珀酰亚胺、N-氯代邻苯二甲酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、二氯异氰脲酸钠、三氯异氰脲酸等。优选的N-氯亚胺化合物为N-氯代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲或三氯异氰脲酸，更优选的N-氯亚胺化合物为三氯异氰脲酸。 [0050] 这些N-氯亚胺化合物既可单独使用，也可以2种以上混合使用。 [0051] 本发明中所使用的N-氯亚胺化合物中，已知三氯异氰脲酸具有泳池杀菌剂、除臭剂等用途。此外，还已知三氯异氰脲酸是稳定性高的廉价试剂(有机工艺研究和开发(Organic Process Research and Development)，2002年，第6卷，第384～393页)。 [0052] N-氯亚胺化合物的用量相对于化合物(1)优选为0.1当量～100当量，更优选为0.5当量～30当量，进一步优选为1当量～15当量。 [0053] 本发明中所使用的氟化剂可例举例如氟化氢-吡啶络合物、聚[4-乙烯基吡啶鎓聚(氟化氢)]等。优选的氟化剂为氟化氢-吡啶络合物。 [0054] 作为氟化剂，还可使用氟化氢。 [0055] 氟化氢-吡啶络合物的重量比为氟化氢:吡啶＝70:30的物质已知为Olah试剂(有机合成试剂百科全书，1995年，第6卷，第4373～4375页)。已知Olah试剂能够作为稳定的挥发性小的氟化氢发挥作用，适合在工业上使用。 [0056] 聚[4-乙烯基吡啶鎓聚(氟化氢)]是指由吡啶衍生物的聚合物和氟化氢构成的化合物(合成通讯，1990年，第267～269页)。 [0057] 关于本发明中所使用的氟化氢-吡啶络合物，其重量比为氟化氢:吡啶＝70:30的Olah试剂可通过例如奥德里奇公司(アルドリッチ社)、氟化学公司(フルオロケム社)等购入。此外，具有其重量比为氟化氢:吡啶＝60:40、50:50、40:60以及20:80的组成的物质可通过例如曼彻斯特有机物公司(マンチェスターオーガニックス社)购入，具有氟化氢:吡啶＝55:45的组成的物质可通过例如阿波罗科学公司(アポロサイエンティフィック社)购入。 [0058] 本发明中所使用的氟化氢-吡啶络合物的重量比优选为氟化氢:吡啶＝70:30～20:80。更优选的重量比为氟化氢:吡啶＝70:30～50:50，进一步优选的重量比为氟化氢:吡啶＝68:32～63:37。 [0059] 本发明中所使用的氟化剂的用量相对于以式(1)表示的肟化合物1当量可使用2当量～1000当量，优选的用量为2当量～500当量，更优选的用量为5当量～200当量。 [0060] 本发明中所使用的化合物(1)是指以式(1a)或式(1b)表示的肟化合物中的任一种，或指式(1a)与式(1b)的混合物。 [0061] [0062] 按照次序规则(日语：順位法則)，以式(1a)表示的肟化合物为(E)型立体化学结构，而以式(1b)表示的肟化合物为(Z)型立体化学结构。 [0063] (E)型立体化学结构的化合物与(Z)型立体化学结构的化合物互为几何异构体，在多数情况下，它们能够被单独分离。为了得到其中一种异构体，也可以利用分别重结晶、盐酸处理等进行热力学上稳定地转变成异构体的异构化。本发明中，既可以仅使用肟化合物的一种异构体，也可以使用(E)型和(Z)型肟化合物的混合物。 [0064] 作为制造肟化合物的常规方法，可例举例如羰基化合物与羟胺的缩合反应，可按照已知的文献中所记载的方法来制造肟化合物(综合性有机官能团的转化(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)II，2005年，第3卷，第451～467页)。 [0065] 本发明中所使用的溶剂只要不妨碍反应则无特别限定，作为其例子可例举以下溶剂。醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇)、卤代烃溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯)、芳族卤代烃类溶剂(例如氯苯、二氯苯)、芳族烃类溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯)、脂族烃溶剂(例如己烷、庚烷)、胺类溶剂(例如三乙胺、N,N-二丁基1-丁胺、2-甲基-N,N-二(2-甲基丁基)-1-丁胺、N,N-二甲基苯胺)、吡啶类溶剂(例如吡啶、甲基吡啶)、醚溶剂(例如二甲醚、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、环戊基甲醚、1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷)等。 [0066] 优选为卤代烃溶剂、胺类溶剂、吡啶类溶剂或醚溶剂，更优选为卤代烃溶剂，进一步优选为二氯甲烷、氯仿。 [0067] 这些溶剂既可单独使用，也可以2种以上混合使用。 [0068] 可用于本发明的制造方法的溶剂的用量相对于以式(1)表示的肟化合物优选为0重量倍～1000重量倍，更优选为1重量倍～100重量倍，进一步优选为5重量倍～50重量倍。 [0069] 反应温度没有特别限制，优选为-78℃至反应混合物的回流温度，更优选为-60℃～50℃，进一步优选为-40℃～30℃。此外，作为优选反应的其它形态，是在反应开始后至约7小时内反应温度为0℃，之后在20℃～30℃下反应3～21小时。 [0070] 总反应时间在约28小时以内，优选为3～21小时。此外，当使用氟化氢作为氟化剂时，总反应时间在约20小时以内，优选为1～5小时。 [0071] [实施例] [0072] 下面给出参考合成例、合成例，对本发明进行更详细的说明，但本发明不限于这些实施例。 [0073] 实施例(合成例)中的质子核磁共振(1H NMR)使用日本电子株式会社(日本電子(JEOL)社)制造的JNM-ECP300、或者日本电子(JEOL)株式会社制造的JNM-ECX300在氘代氯仿溶剂中测定，化学位移以将四甲基呋喃作为内部标准(0.0ppm)时的δ值(ppm)表示。 [0074] 实施例的氟核磁共振(19F NMR)使用日本电子株式会社制造的JNM-ECX300在氘代氯仿溶剂中测定，化学位移以将六氟苯作为内部标准(-162.2ppm)时的δ值(ppm)表示。 [0075] 在NMR谱图的记载中，“s”表示单峰、“d”表示双重峰、“t”表示三重峰、“q”表示四重峰、“m”表示多重峰、“br”表示宽峰、“J”表示耦合常数、“Hz”表示赫兹、“CDCl3”表示氘代氯仿。 [0076] 合成例1 [0077] 1-(1,1-二氟乙基)-4-溴苯的制造 [0078] [0079] 用氮气置换由四氟乙烯·全氟烷基乙烯基醚共聚物(简称为PFA)树脂制成的反应容器的内部之后，向反应容器中加入氟化氢-吡啶络合物(10.0g，重量比为[63.8％(氟化氢):36.2％(吡啶)]，作为氟化氢为318.8毫摩尔，奥德里奇公司制造)，冷却至0℃。然后，向反应容器中依次加入三氯异氰脲酸(2.70g，11.62毫摩尔)和1-(4-溴苯基)乙酮肟(1.00g，4.67毫摩尔)的二氯甲烷(30.0g)溶液，在0℃下对反应混合物进行7小时的搅拌。进而，在反应温度升至20℃以后，在相同温度下搅拌3小时。然后，通过向反应混合物中加水来使反应停止。随后，向反应混合物中加入氯仿，分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液和水对所得到的有机层进行清洗之后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶色谱法(洗脱液：正己烷)对所得到的粗产物进行纯化，得到无色液体的目标化合物(0.93g，收率90％)。 [0080] 1H NMR(CDCl3):δ7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),1.90(t,J＝18.3Hz,3H). [0081] 19F NMR(CDCl3):δ-88.3(2F,q,J＝18.3Hz). [0082] 合成例2 [0083] 1-(1,1-二氟乙基)-4-溴苯的制造 [0084] 用氮气置换由PFA树脂制成的反应容器的内部之后，向反应容器中加入氟化氢-吡啶络合物(10.0g，重量比为[63.8％(氟化氢):36.2％(吡啶)]，作为氟化氢为318.8毫摩尔，奥德里奇公司制造)，冷却至0℃。然后，向反应容器中依次加入N-氯代琥珀酰亚胺(5.01g，37.52毫摩尔)和1-(4-溴苯基)乙酮肟(1.00g，4.67毫摩尔)的二氯甲烷(30.0g)溶液，在0℃下对反应混合物进行3小时的搅拌。进而，在反应温度升至25℃～30℃以后，在相同温度下搅拌21小时。然后，通过向反应混合物中加水来使反应停止。随后，向反应混合物中加入氯仿，分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液和水对所得到的有机层进行清洗之后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶色谱法(洗脱液：正己烷)对所得到的粗产物进行纯化，得到无色液体的目标化合物(0.94g，收率88％)。1H NMR(CDCl3):δ7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz, 1H),1.90(t,J＝18.2Hz,3H). [0085] 合成例3 [0086] 1-(1,1-二氟乙基)-4-溴苯的制造 [0087] 用氮气置换由PFA树脂制成的反应容器的内部之后，向反应容器中加入氟化氢-吡啶络合物(10.0g，重量比为[63.8％(氟化氢):36.2％(吡啶)]，作为氟化氢为318.8毫摩尔，奥德里奇公司制造)，冷却至0℃。然后，向反应容器中依次加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(4.60g，23.35毫摩尔)和1-(4-溴苯基)乙酮肟(1.00g，4.67毫摩尔)的二氯甲烷(30.0g)溶液，在0℃下对反应混合物进行7小时的搅拌。进而，在反应温度升至20℃以后，在相同温度下搅拌3小时。然后，通过向反应混合物中加水来使反应停止。随后，向反应混合物中加入氯仿，分离有机层。用饱和碳酸氢钠水溶液和水对所得到的有机层进行清洗之后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶色谱法(洗脱液：正己烷)对所得到的粗产物进行纯化，得到无色液体的目标化合物(0.96g，收率93％)。1H NMR(CDCl3):δ7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),1.90(t,J＝18.1Hz,3H). [0088] 在以下的合成例4至合成例6中，以单独分离纯化得到的1-(1,1-二氟乙基)-4-溴苯作为标准物质，以4-羟基苯甲酸甲酯为内部标准物质，通过采用超高速液相色谱仪的定量分析法来算出反应收率。 [0089] 超高速液相色谱仪：沃特世公司(Waters社)制造的ACQUITY UPLC H-Class[0090] 色谱柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(1.7μm,2.1x50mm)色谱柱 [0091] 柱式加热炉温：40℃ [0092] 洗脱液：乙腈：10mM乙酸铵水溶液/乙腈＝100/5(v/v)，30:70(0～1分钟)，30:70～95:5(1～3分钟)，95:5(3～5分钟)，(v/v) [0093] 洗脱液速度：0.5毫升/分钟 [0094] 检测波长：230nm [0095] 合成例4 [0096] 1-(1,1-二氟乙基)-4-溴苯的制造 [0097] 用氮气置换由PFA树脂制成的反应容器的内部之后，向反应容器中加入氟化氢-吡啶络合物(1.00g，重量比为[63.8％(氟化氢):36.2％(吡啶)]，作为氟化氢为31.9毫摩尔，奥德里奇公司制造)，冷却至0℃。然后，向反应容器中加入三氯异氰脲酸(0.24g，1.03毫摩尔)，再加入1-(4-溴苯基)乙酮肟(103.5g，0.484毫摩尔)的二氯甲烷(2.01g)溶液，在0℃下对反应混合物进行3小时的搅拌。然后，通过向反应混合物中加入氯仿和水来使反应停止，分液后，用饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行清洗。对所得到的有机层进行定量，1-(1,1-二氟乙基)-4-溴苯(目标化合物)的定量收率为97％。 [0098] 合成例5 [0099] 1-(1,1-二氟乙基)-4-溴苯的制造 [0100] 用氮气置换由PFA树脂制成的反应容器的内部之后，向反应容器中加入氟化氢-吡啶络合物(1.00g，重量比为[63.8％(氟化氢):36.2％(吡啶)]，作为氟化氢为31.9毫摩尔，奥德里奇公司制造)，冷却至0℃。然后，向反应容器中加入三氯异氰脲酸(0.23g，0.99毫摩尔)，再加入1-(4-溴苯基)乙酮肟(104.3g，0.487毫摩尔)，在0℃下对反应混合物进行3小时30分钟的搅拌。然后，通过向反应混合物中加入氯仿和水来使反应停止，分液后，用饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行清洗。对所得到的有机层进行定量，1-(1,1-二氟乙基)-4-溴苯(目标化合物)的定量收率为94％。 [0101] 合成例6 [0102] 向由三氟氯乙烯共聚物树脂制成的反应容器中依次加入1-(4-溴苯基)乙酮肟(1.00g，4.67毫摩尔)和三氯异氰脲酸(2.40g，10.33毫摩尔)。然后，用干冰-甲醇浴对反应容器进行冷却，在减压下导入氟化氢(11毫升，551毫摩尔)。随后，使反应容器的外温保持在-38～-35℃，搅拌3小时。然后，用干冰-甲醇浴对反应容器进行冷却，在减压下蒸馏除去氟化氢。随后，通过向反应容器中加入氯仿和水并搅拌后，进行分液，用饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行清洗。对所得到的有机层进行定量，1-(1,1-二氟乙基)-4-溴苯(目标化合物)的定量收率为51％。 [0103] 参考合成例1 [0104] 1-(4-溴苯基)乙酮肟的制造 [0105] [0106] 用氮气置换玻璃反应容器的内部之后，向反应容器中加入4’-溴苯乙酮(50.0g，251.31毫摩尔)、乙醇(100g)和盐酸羟胺(19.6g，282.05毫摩尔)，将反应混合物加热至72℃。然后，在72℃～80℃下对反应混合物进行3小时的搅拌。随后，通过将反应混合物冷却至 5℃来使反应停止。然后，向反应混合物中加入水(100g)使固体析出，过滤后，用乙醇(50g)与水(100g)的混合溶液对所得到的固体进行清洗。随后，将所得到的固体和乙醇(100g)加入反应容器中，将混合物加热至65℃之后，将反应混合物冷却至4℃，再次使固体析出后过滤。用冷却至0℃的乙醇(50g)清洗所得到的固体，在50℃下进行3小时的减压干燥，得到白色固体的目标化合物(26.15g，收率49％)。1H NMR(CDCl3):δ8.59(s,1H),7.50(s,4H),2.27(s,3H). [0107] 工业上的实用性 [0108] 通过本发明得到的偕二氟化合物可作为农医药等的制造中间体被广泛使用。 |
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