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광학이성적으로 농축된 기질의 탈농축 방법{Process for the De-Enrichment of Enantiomerically Enriched Substrates}
본 발명은 광학이성적으로(enantiomerically) 농축된 기질, 특히 알콜 및 설파이드의 탈농축(de-enrichment) 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 1 면에 따르면, 광학이성적으로 농축된 조성물의 탈농축 방법으로서, 촉매계(catalyst system) 및 선택적으로 반응 촉진제의 존재하에서 탄소-헤테로원자 결합을 포함하는 기질의 적어도 제 1 광학이성질체 또는 디아스테레오머를 포함하는 광학이성적으로 농축된 조성물을 반응시켜서, 탄소-헤테로원자 결합을 갖는 기질의 제 1 및 제 2 광학이성질체 또는 디아스테레오머를 포함하는 생성 조성물을 제공하는 단계를 포함하는데, 상기 탄소는 키랄중심이고 상기 헤테로원자는 VI족 헤테로원자이며, 상기 생성 조성물 중의 제 1 광학이성질체 또는 디아스테레오머에 대한 제 2 광학이성질체 또는 디아스테레오머의 비율은 상기 광학이성적으로 농축된 조성물 중의 제 1 광학이성질체 또는 디아스테레오머에 대한 제 2 광학이성질체 또는 디아스테� �오머의 비율보다 큰 것을 특징으로 하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 생성 조성물은 탄소-헤테로원자 결합을 포함하는 기질의 제 1 및 제 2 광학이성질체의 라세미 혼합물이며, 상기 탄소는 키랄중심이다. 본 발명의 방법에 의해 광학이성적으로 탈농축될 수 있는 기질로는 키랄 제 2급탄소원자에서 알콜과 제 2급탄소원자에서 설파이드 키랄을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서, 기질은 탄소-헤테로원자 결합을 포함하며, 상기 탄소원자는 키랄중심인 화학식(1)의 화합물이다.
여기서, X는 O, S를 나타내고, R 1 , R 2 는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 하이드로카빌기, 퍼할로겐화 하이드로카빌기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기를 나타내거나, 또는 R 1 및 R 2 는 선택적으로 치환된 환을 형성하도록 선택적으로 연결되는데, 단, R 1 , 및 R 2 는 *이 키랄중심이 되도록 선택된다. R 1-2 로 나타낼 수 있는 하이드로카빌기는 독립적으로 알킬기, 알케닐기 및 아릴기, 및 아랄킬 및 알카릴 등의 이들의 조합, 예를 들어 벤질기를 포함한다. R 1-2 로 나타낼 수 있는 알킬기는 20개이하의 탄소원자, 특히 1개 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 선형 및 분지형의 알킬기를 포함한다. 알킬기가 분지되었을 경우, 알킬기들은 대부분의 경우 10개이하의 분지쇄 탄소원자, 바람직하게는 4개이하의 분지쇄 원자를 포함한다. 어떤 구체예에서 알킬기는 통상 최대 환에서 3개 내지 10개의 탄소원자를 포함하고 그리고 상황에 따라서는 하나 이상의 가교 환(bridging ring)을 특징으로 하는 환상일 수 있다. R 1 -4 로 나타낼 수 있는 알킬기의 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-프로필기, 부틸기, 2-부틸기, t-부틸기 및 시클로헥실기가 포함될 수 있다. R 1-2 로 나타낼 수 있는 알케닐기로는 C 2-20 , 바람직하게는 C 2-6 알케닐기가 포함된다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합이 존재할 수 있다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기, 특히 페닐 치환기를 보유할 수 있다. 알케닐기의 예로는 비닐기, 스티릴기 및 인데닐기가 포함된다. R 1 또는 R 2 의 어느 것이 알케닐기를 나타내는 경우, 탄소-탄소 이중결합은 바람직하게는 β위치에 C-헤테로원자 부분으로 위치한다. R 1-2 로 나타낼 수 있는 아릴기는 하나의 환 또는 두 개이상의 축합환을 가질 수 있는데, 이 환에는 시클로알킬환, 아릴환 또는 복소환이 포함될 수 있다. R 1-2 로 나타낼 수 있는 아릴기의 예로는 페닐기, 톨일기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 트리플루오로메닐페닐기, 아니실기, 나프틸기 및 페로세닐기가 포함된다. R 1-2 로 나타낼 수 있는 퍼할로겐화 하이드로카빌기에는 독립적으로 퍼할로겐화 알킬기 및 아릴기, 및 아랄킬기 및 알카릴기 등의 이들의 조합이 포함된다. R 1-2 로 나타낼 수 있는 퍼할로겐화 알킬기의 예로는 -CF 3 및 -C 2 F 5 가 포함된다. R 1 -2 로 나타낼 수 있는 복소환기(heterocyclic group)는 독립적으로 방향족의 포화 및 부분 불포화 환계(ring system)를 포함하며, 시클로알킬환, 아릴환 또는 복소환을 포함할 수 있는 하나의 환 또는 두 개이상의 축합환을 구성할 수 있다. 복소환기는 적어도 하나의 복소환을 가질 것인데, 그 중에 최대 환은 통상 3개 내지 7개의 고리원자(ring atom)를 포함하는데, 여기서 적어도 하나의 원자는 탄소이고 적어도 하나의 원자는 N, O, S 또는 P 중의 어느 것이다. R 1 또는 R 2 중의 어느 것이 복소환기를 나타내거나 포함하는 경우, C-헤테로원자기에 결합된 R 1 또는 R 2 의 원자는 바람직하게는 탄소원자이다. R 1-2 로 나타낼 수 있는 복소환기의 예로는 피리딜기, 피리미딜기, 피롤릴기, 티오페닐기, 푸라닐기, 인돌일기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 이미다조일기 및 트리아조일기가 포함된다. R 1-2 중의 어느 것이 치환된 하이드로카빌기 또는 헤테로사이클릴기인 경우, 치환기는 반응의 속도 또는 입체선택성(stereoselectivity)에 나쁜 영향을 주지 않아야 한다. 선택적 치환기로는 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 아미 노기, 티올기, 아실기, 하이드로카빌기, 퍼할로겐화 하이드로카빌기, 헤테로사이클릴기, 하이드로카빌옥시기, 모노 또는 디-하이드로카빌아미노기, 하이드로카빌티오기, 에스테르기, 카보네이트기, 아미드기, 설포닐기, 및 설폰아미도기가 포함되는데, 여기서 하이드로카빌기는 상기 R 1 에 대하여 정의한 바와 같다. 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 화학식(1)의 화합물의 탄소원자 및/또는 원자 X와 함께 취할 때 환을 형성하는 방식으로 R 1 및 R 2 가 연결되는 경우, 이들은 5원 환, 6원 환 또는 7원 환이 되고 상황에 따라서는 하나 이상의 환형 헤테로원자, 바람직하게는 O, S 또는 N 환형 원자인 것이 바람직하다. 이런 화학식(1)의 화합물의 예로는 2-메틸시클로헥산올이 포함된다. 어떤 바람직한 구체예에서, R 1 및 R 2 는 둘 다 다르며, 서로 다른 C 1-6 알킬기가 되도록 선택되며, 특히 하나가 페닐기인 경우 둘 다 서로 다른 아릴기이며, 또는 하나가 아릴기, 특히 페닐기이고 하나가 C 1 -6 알킬기가 되도록 선택된다. 치환기가 존재할 수 있는데, 특히 R 1 및 R 2 중의 하나 또는 둘이 치환된 페닐기인 경우 CX기에 치환기 파라(para)가 존재할 수 있다. 화학식(1)의 화합물의 예로는, 1-페닐에탄-1-올, 1-(2-나프틸)에탄-1-올, 1-(1-나프틸)에탄-1-올, 1-페닐에탄-1-티올, 1-(-나프틸)에탄-1-티올, 및 1-(1-나프틸)에탄-1-티올이 포함된다. 촉매계는 바람직하게는 전이금속 촉매 및 상황에 따라서는 리간드를 포함한다. 상황에 따라서 존재할 수 있는 리간드에는 아민, 알콜 및 설파이드가 포함된다. 리간드를 사용하는 경우, 상황에 따라서는 리간드와 전이금속 촉매를 기질과의 반응 전에 미리 혼합하거나 미리 배위결합할 수 있다. 이런 예비 배위결합 리간드(pre-coordinated ligand) 및 전이금속 촉매의 예로는 본 명세서에서 참고로 인용하는 국제특허공보 WO97/20789호, WO98/42643호 및 WO02/44111호에 개시된 촉매가 포함된다. 전이금속 촉매에는 전이금속 할로겐화물, 전이금속 할로겐화물 착염(transition metal halide complex) 및 전이금속 착염이 포함되는데, 여기서 전이금속은 치환형 리간드(displaceable ligand)에 의해 선택적으로 합성된다. 치환형 리간드에는 예를 들어 Ph 3 P 같은 트리-하이드로카빌 포스핀 등의 포스핀, 이미다졸 카르벤 등의 카르벤, 아세토니트릴 등의 니트릴, 일산화탄소, 트리플레이트, 알켄 및 디엔이 포함된다. 전이금속 착염의 전이금속은 치환형 리간드에 의해 선택적으로 합성되는데, 그 전이금속 착염에는 화학식 M n L o X p Y r 의 착염이 포함되는데, 여기서 M은 전이금속, L은 치환형 리간드, X는 할로겐화물, Y는 중성의 선택적으로 치환된 하이드로카빌 착염기, 중성의 선택적으로 치환된 퍼할로겐화 하이드로카빌 착염기, 또는 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 착염기이며, n은 정수이고, o, p 및 r의 각각은 0 또는 정수이다(단 o+p+r은 정수) 바람직하게는, 전이금속 촉매는 주기율표의 VIII족의 전이금속계의 전이금속 할로겐화물 또는 전이금속 할로겐화물 착염이다. 보다 바람직하게는, 전이금속 촉매는 화학식 M n X p Y r 의 전이금속 할로겐화물 착염인데, 여기서, M은 전이금속, X는 할로겐화물, Y는 중성의 선택적으로 치환된 하이드로카빌 착염기, 중성의 선택적으로 치환된 퍼할로겐화 하이드로카빌 착염기, 또는 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 착염기이며, n, p 및 r은 정수이다. 전이금속 촉매는 대체로 상기 화학식에 나타낸 것이라고 생각되지만, 경우에 따라서 전이금속 촉매는 이량체, 삼량체 또는 그 외의 다른 중합체 종류로서 존재할 수도 있다. M으로 나타낼 수 있는 금속에는 전송 수소화(transfer hydrogenation)에 촉매작용을 미칠 수 있는 금속이 포함된다. 바람직한 금속으로는 전이금속, 보다 바람직하게는 주기율표의 VIII족의 금속(철, 코발트, 니켈, 루테늄, 로듐, 팔라듐, 오스뮴, 이리듐 및 플라티늄), 보다 바람직하게는 루테늄, 로듐 또는 이리듐, 가장 바람직하게는 이리듐이 포함된다. 일반적으로, 정수 n, p, r은 전이금속 할로겐화물 착염이 전체적으로 중성종이 되도록 선택된다. 따라서, n, p, r의 선택은 금속의 원자가 상태 및 존재하는 할로겐화물의 수 및 착염기 Y의 성질에 직접 관련 있다. 예를 들어, Y가 음으로 하전된 시클로펜타디에닐 착염기인 경우, 금속의 원자가 상태와 균형을 이루는데 필요한 음으로 하전된 할로겐화물의 수는 Y가 중성의 하이드로카빌 착염기인 경우보다 작을 것이다. 금속이 루테늄인 경우는 바람직하게는 원자가상태 II에 존재한다. 금속이 로듐 또는 이리듐인 경우, 바람직하게는 Y가 중성의 선택적으로 치환된 하이드로카빌 또는 중성의 선택적으로 치환된 퍼할로겐화 하이드로카빌 리간드일 때 원자가상태 I에 존재하며, 바람직하게는 Y가 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 리간드일 때 원자가상태 III에 존재한다. 특별히 바람직한 금속은 이리듐이다. Y로 나타낼 수 있는 중성의 선택적으로 치환된 하이드로카빌 또는 퍼할로겐화 하이드로카빌 착염기로는 선택적으로 치환된 아릴기 및 알케닐 착염기가 포함된 다. Y로 나타낼 수 있는 선택적으로 치환된 아릴 착염기는 하나의 환 또는 두 개이상의 축합환을 가질 수 있는데, 이 환에는 시클로알킬환, 아릴환 또는 복소환(heterocyclic ring)이 포함된다. 바람직하게는, 착염기는 6원의 방향족환을 포함한다. 아릴 착염기의 환 또는 환들은 대부분의 경우 하이드로카빌기와 치환된다. 치환패턴 및 치환기의 수는 변할 것이며 존재하는 환의 수에 영향을 받을 수 있지만, 대부분의 경우 1개 내지 6개의 치환기가 존재한다. 치환기에는 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 아실기, 하이드로카빌기, 퍼할로겐화 하이드로카빌기, 헤테로사이클릴기, 하이드로카빌옥시기, 모노 또는 디-하이드로카빌아미노기, 하이드로카빌티오기, 에스테르기, 카보네이트기, 아미드기, 설포닐기 및 설폰아미도기가 포함될 수 있는데, 여기서 하이드로카빌기는 상기 R 1 에 대하여 정의한 바와 같다. 일반적으로, 1개 내지 6개의 치환기는 각각 독립적으로 하이드로카빌기, 바람직하게는 2개, 3개 또는 6개의 하이드로카빌기, 보다 바람직하게는 6개의 하이드로카빌기이다. 바람직한 하이드로카빌 치환기에는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 멘틸기, 네오멘틸기 및 페닐기가 포함된다. 특히 아릴 착염기가 단일환인 경우, 착염기는 바람직하게는 벤젠 또는 치환된 벤젠이다. 착염기가 퍼할로겐화 하이드로카빌인 경우, 바람직하게는 헥사클로로벤젠 또는 헥사플루오로벤젠 등의 폴리할로겐화 벤젠이다. 하이드로카빌 치환기가 광학이성적 및/또는 디아스테레오머적 중심을 갖는 경우는 이들의 광학이성적 및/또는 디아스테레오 머적으로 정제된 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 벤젠, p-시밀, 메시틸렌 및 헥사메틸벤젠이 특히 바람직한 착염기이다. Y로 나타낼 수 있는 선택적으로 치환된 알케닐 착염기에는 C 2-30 , 바람직하게는 C 6-12 , 알켄 또는 시클로알켄이 포함되며, 바람직하게는 두 개 이상의 탄소-탄소 이중결합, 바람직하게는 두 개의 탄소-탄소 이중결합만을 갖는다. 탄소-탄소 이중결합은 존재할 수 있는 다른 불포화계와 선택적으로 공역될 수 있지만 바람직하게는 서로 공역된다. 알켄 또는 시클로알켄은 바람직하게는 하이드로카빌 치환기와 치환될 수 있다. 알켄이 하나의 이중결합만을 갖는 경우, 선택적으로 치환된 알케닐 착염기는 두 개의 별개의 알켄을 포함할 수 있다. 바람직한 하이드로카빌 치환체로는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 페닐이 포함된다. 선택적으로 치환된 알케닐 착염기의 예로는 시클로-옥타-1,5-디엔 및 2,5-노보르나디엔이 포함된다. 시클로-옥타-1,5-디엔이 특히 바람직하다. Y로 나타낼 수 있는 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 착염기는 eta-5 결합이 가능한 시클로펜타디에닐기가 포함된다. 시클로펜타디에닐기는 대부분의 경우 1개 내지 5개의 치환기와 치환된다. 치환기로는 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 아실기, 하이드로카빌기, 퍼할로겐화 하이드로카빌기, 헤테로사이클릴기, 하이드로카빌옥시기, 모노 또는 디-하이드로카빌아미노기, 하이드로카빌티오기, 에스테르기, 카보네이트기, 아미드기, 설포닐기 및 설폰아미도기가 포함될 수 있는데, 여기서 하이드로카빌기는 상기 R 1 에 대하여 정의한 바와 같다. 바람직하게는, 시클로펜타디에닐기는 1개 내지 5개의 하이드로카빌기, 보다 바람직하게는 3개 내지 5개의 하이드로카빌기, 가장 바람직하게는 5개의 하이드로카빌기와 치환된다. 바람직한 하이드로카빌 치환기에는 메틸, 에틸 및 페닐이 포함된다. 하이드로카빌 치환기가 광학이성적 및/또는 디아스테레오적 중심을 갖는 경우, 이들의 광학이성적 및/또는 디아스테레오적으로 정제된 형태를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 착염기의 예로는 시클로펜타디에닐기, 펜타메틸-시클로펜타디에닐기, 펜탈페닐시클로펜타디에닐기, 테트라페닐시클로펜타디에닐기, 에틸테트라메틸펜타디에닐기, 멘틸테트라페닐시클로펜타디에닐기, 네오멘틸-테트라페닐시클로펜타디에닐기, 멘틸시클로펜타디에닐기, 네오멘틸시클로펜타디에닐기, 테트라하이드로인데닐기, 멘틸테트라하이드로인데닐기, 및 네오멘틸테트라하이드로인데닐기가 포함된다. 펜타메틸시클로펜타디에닐기가 특히 바람직하다. M은 Rh 또는 Ir이고, Y는 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐기인 화학식 M n X p Y r 의 전이금속 할로겐화물 착염이 바람직하다. M은 Ir이고, Y는 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐기인 화학식 M n X p Y r 의 전이금속 할로겐화물 착염이 가장 바람직하다. 전이금속 할로겐화물 착염의 예로는 Ru 2 Cl 4 (cymyl) 2 , Rh 2 Cl 4 (Cp * ) 2 , Rh 2 Br 4 (Cp * ) 2 , Rh 2 I 4 (Cp * ) 2 , Ir 2 Cl 4 (Cp * ) 2 , Ru 2 I 4 (cymyl) 2 , RhCl 2 Cp * , RhBr 2 Cp * , RhI 2 Cp * , 및 Ir 2 I 4 (Cp * ) 2 가 포함되는데, 여기서 Cp * 는 펜타메틸시클로펜타디에닐기이다. 어떤 바람직한 구체예에서, 촉매계는 바람직하게는 화학식 M n X p Y r 의 전이금속 할로겐화물 착염을 화학식(1)의 알콜 또는 설파이드 리간드와 접촉시켜서 얻을 수 있는 조성물인데, 여기서 M은 전이금속, X는 할로겐화물, Y는 중성의 선택적으로 치환된 하이드로카빌 착염기, 중성의 선택적으로 치환된 퍼할로겐화 하이드로카빌 착염기, 또는 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 착염기이며, n, p 및 r은 정수이다. 촉매계는 고체 담체상(solid support)에 또는 봉입계(encapsulated system)로서 적어도 부분적으로 유리하게 도입될 수 있다. 고체 담체상에 또는 봉입계로서 촉매계가 존재하는 경우, 이런 담지촉매계(supported catalyst system)는 요구될 수 있는 분리조작을 실시하는데 도움이 될 수 있으며, 특히 반복이 예상되는 경우에 단계 사이에 재료의 순환을 용이하게 할 수 있다. 촉매계를 담지하거나 봉입하는데 이용할 수 있는 고체담체 또는 봉입 기술의 예는 WO03/006151호 및 WO05/016510호에 설명되어있다. 상황에 따라서 존재할 수 있는 반응촉진제로는 할로겐화염, 예를 들어 금속할로겐화물이 포함된다. 바람직한 반응촉진제에는 브롬화물과 특히 요오드화염이 포함된다. 요오드화칼륨 및 요오드화세슘이 매우 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 염기의 존재하에서 실시한다. 염기의 예로는 탄산칼륨 및 탄산나트륨이 포함된다. 본 발명의 또 다른 면에서는, 화학식(1)의 출발 알콜 또는 설파이드의 탈프로톤화(deprotonation)에 의해 유도되는 화학식(2)의 대응 케톤 또는 티오케톤이 제조될 수 있다.
여기서, X는 O, S를 나타내고, R 1 , R 2 는 각각 선택적으로 치환된 하이드로카빌기, 퍼할로겐화 하이드로카빌기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기를 독립적으로 나타내거나, 또는 R 1 및 R 2 는 선택적으로 치환된 환을 형성하도록 선택적으로 연결되는데, 단, R 1 및 R 2 는 서로 다르다. 화학식(1)의 출발 알콜 또는 설파이드의 탈프로톤화에 의해 유도된 화학식(2)의 대응 케톤 또는 티오케톤의 제조를 억제 또는 촉진시키기 원하는 경우, 수소 수용체 및/또는 수소 공여체를 유리하게 이용할 수 있다. 본 발명의 방법에서 존재할 수 있는 수소 수용체에는 산, 산소, 알데히드 및 케톤의 양자, 이민 및 이미늄 염, 용이하게 수소화되는 탄화수소, 염료, 청정산화제, 탄산염, 중탄산염 및 이들의 조합이 포함된다. 양자는 포름산, 아세트산, 탄산수소염, 황산수소염, 암모늄염 또는 알킬 암모늄염과 같은 편리하고 양립할 수 있는 산에서 나올 수 있다. 편리하게는 양자가 기질 자체에서 나올 수 있다. 수소 수용체로서 이용할 수 있는 알데히드 및 케톤은 통상 1개 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 2개 내지 15개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 3개 내지 5개의 탄소원자를 포함한다. 알데히드 및 케톤에는 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴 알데히드기 및 케톤기, 그리고 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기와 혼합된 케톤이 포함된다. 수소 수용체로서 나타낼 수 있는 알데히드 및 케톤의 예로는 포름알데히드, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 벤조페논이 포함된다. 수소 공여체가 알데히드 또는 케톤인 경우, 아세톤이 특히 바람직하다. 수소 수용체로서 이용할 수 있는 쉽게 수소화되는 탄화수소는 수소를 수용하는 경향을 갖는 탄화수소 또는 환원계를 형성하는 경향을 갖는 탄화수소를 포함한다. 수소 공여체로서 이용할 수 있는 쉽게 수소화되는 탄화수소의 예로는 퀴논, 디하이드로아렌 및 테트라하이드로아렌이 포함된다. 수소 수용체로서 나타낼 수 있는 청정산화제(clean oxidising agent)는 높은 환원전위를 갖는 환원제, 특히 약 0.1eV보다 크며, 대부분의 경우 약 0.5eV보다 크고, 바람직하게는 약 1eV보다 큰 표준수소전극에 대한 산화전위를 갖는 것을 포함한다. 수소 수용체로서 나타낼 수 있는 청정산화제의 예로는 산화금속 및 산소가 포함된다. 염료로는 로즈벵갈(Rose Bengal), 프로플라빈(Proflavin), 에티듐 브로마이 드(Ethidium Bromide), 에오신(Eosin) 및 페놀프탈레인(Phenolphthalein)이 포함된다. 탄산염 및 중탄산염에는 알칼리금속, 알카리토류금속, 암모늄 및 제4급 아민염의 탄산염 및 중탄산염이 포함된다. 가장 바람직한 수소 수용체는 산, 아세톤, 산소, 기질 아민 및 탄산염 및 중탄산염의 양자이다. 수소 공여체로는 수소, 제 1 급 및 제 2 급 알콜, 제 1 급, 제 2 급 및 제 3 급 아민, 카르복시산 및 그 에스테르 및 아민염, 쉽게 탈수소화되는 탄화수소, 청정환원제(clean reducing agent), 및 이들의 조합이 포함된다. 수소 공여체로서 이용할 수 있는 제 1 급 및 제 2 급 알콜은 통상 1개 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 2개 내지 7개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 3개 또는 4개의 탄소원자를 포함한다. 수소 공여체로서 나타낼 수 있는 제 1 급 및 제 2 급 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 부탄-2-올, 시클로펜타놀, 시클로헥사놀, 벤질알콜, 및 멘톨이 포함된다. 수소 공여체가 알콜인 경우, 제 2 급 알콜이 바람직하며, 특히 프로판-2-올 및 부탄-2-올이 바람직하다. 수소 공여체로서 이용할 수 있는 제 1 급, 제 2 급 및 제 3 급 아민은 통상 1개 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 2개 내지 14개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 3개 또는 8개의 탄소원자를 포함한다. 수소 공여체로서 나타낼 수 있는 제 1 급, 제 2 급 및 제 3 급 아민의 예로는 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, 헥실아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디-이소프로필아민, 디부틸아민, 디-이소부틸아민, 디헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 피페리딘, (R) 또는 (S) 6,7-디메톡시-1-메틸디하이드로이소퀴놀린, 트리에틸아민이 포함된다. 수소 공여체가 아민인 경우, 제 1 급 아민이 바람직하며, 특히 제 2 급 알킬기, 특히 이소프로필아민 및 이소부틸아민을 포함하는 제 1 급 아민이 바람직하다. 수소 공여체로서 나타낼 수 있는 카르복시산 또는 그 에스테르 또는 염은 통상 1개 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소원자를 포함한다. 어떤 구체예에서 카르복시산은 유리하게는 베타-히드록시-카르복시산이다. 에스테르는 카르복시산 및 C 1-10 알콜에서 유래할 수 있다. 수소 공여체로서 나타낼 수 있는 카르복시산의 예로는 포름산, 젖산, 아스코르브산 및 만델산이 포함된다. 수소 공여체로서 카르복시산을 사용하는 경우, 카르복시산의 적어도 일부는 바람직하게는 염으로서 존재한다. 아민염이 형성될 수 있다. 이런 염을 형성하는데 사용하는 아민은 방향족 아민 및 비방향족 아민, 그리고 제 1 급, 제 2 급 및 제 3 급 아민을 포함하며, 일반적으로 1개 내지 20개의 탄소원자를 포함한다. 제 3 급 아민, 특히 트리알킬아민이 바람직하다. 염을 형성하는데 사용할 수 있는 아민의 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민 및 피리딘이 포함된다. 가장 바람직한 아민은 트리에틸아민이다. 카르복시산의 적어도 일부가 아민염으로서 존재하는 경우, 특히 포름산 및 트리에틸아민의 혼합물을 이용하는 경우, 산과 아민의 몰비는 통상 약 5 : 2이다. 이 비율은 어떤 성분의 첨가에 의해서도 반응중에 유지되지만, 통상 카르복시산의 첨가에 의해 유지될 수 있다. 그 외의 바람직한 염으로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘이 포함된다. 수소 공여체로서 이용할 수 있는 쉽게 탈수소화되는 탄화수소는 방향화시키는 경향을 갖는 탄화수소 또는 고도로 공역화된 계를 형성하는 경향을 갖는 탄화수소를 포함한다. 수소 공여체로서 이용할 수 있는 쉽게 탈수소화되는 탄화수소에는 시클로헥사디엔, 시클로헥센, 테트랄린, 디하이드로푸란 및 테르펜이 포함된다. 수소 공여체로서 나타낼 수 있는 청정환원제는 높은 환원전위, 특히 약 -0.1eV보다 크고, 대부분의 경우 약 -0.5eV보다 크며, 바람직하게는 약 -1eV보다 큰 표준수소전극에 대한 환원전위를 갖는 환원제를 포함한다. 수소 공여체로서 나타낼 수 있는 청정환원제의 예로는 히드라진 및 히드록실아민이 포함된다. 가장 바람직한 수소 공여체는 (R) 또는 (S) 6,7-디메톡시-1-메틸디히드로이소퀴놀린, 프로판-2-올, 부탄-2-올, 트리에틸암모늄 포르메이트, 나트륨 포르메이트, 칼륨 포르메이트 및 트리에틸암모늄 포르메이트 및 포름산의 혼합물이다. 기체상태의 수소가 존재할 수 있지만, 본 방법은 정상적으로는 기체상태의 수소 없이 조작하는데, 왜냐하면 기체상태의 수소가 필요하지 않다고 생각되기 때문이다. 일반적으로 불활성기체 살포를 이용할 수 있다. 적절하게는 본 방법은 -78℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +110℃, 보다 바람직하게는 -10℃ 내지 +40℃의 온도에서 실시한다. 화학식(1)의 화합물인 기질의 초기농도는 적절하게는 몰 기준으로 0.05 내지 1.0의 범위이며, 보다 큰 규모의 편리한 조작을 위해 예를 들어 6.0 이하 특히 0.75 내지 2.0이 될 수 있다. 기질 대 촉매계의 몰비는 적절하게는 50 : 1 이상으로서, 50000 : 1, 바람직하게는 250 : 1 내지 5000 : 1 사이, 보다 바람직하게는 500 : 1 내지 2500 : 1 사이이다. 반응촉진제가 존재한다면, 반응촉진제는 바람직하게는 기질보다 많은 몰농도로, 특히 1배 내지 5배, 또는 형편이 된다면 예를 들어 20배 이하로 이용한다. 수소 공여체 및/또는 수용체가 존재한다면, 수소 공여체 및/또는 수용체는 바람직하게는 기질보다 많은 몰농도로, 특히 5 배 내지 20배, 또는 형편이 된다면 예를 들어 500배 이하로 이용한다. 반응시간은 일반적으로 1.0분 내지 24시간의 범위, 특히 8시간이하, 편리하게는 약 3시간이다. 반응 후에, 혼합물은 표준절차에 의해 정리된다(work up). 반응용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 편리하게는 기질 알콜 또는 설파이드가 반응온도에서 액체인 경우는 기질 알콜 또는 설파이드가 존재할 수 있다. 통상 실질적으로 물이 없는 상태에서 조작하는 것이 바람직하지만, 물은 반응을 부당하게 방해한다고는 생각되지 않는다. 기질 아민 또는 반응 용매가 물과 혼화하지 않고 원하는 제품이 수용성인 경우, 물이 제 2 상으로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 기질의 농도는 반응시간, 수율 및 광학이성체 과잉(enantiomeric excess)의 탈농축을 최적화할 수 있도록 선택할 수 있다. 본 발명의 또 한 면에 따르면, 탄소-헤테로원자 결합(탄소는 키랄중심이고 헤테로원자는 VI족 헤테로원자)을 포함하는 기질의 적어도 제 1 광학이성체 또는 디아스테레오머를 포함하는 광학이성적으로 농축된 조성물을 촉매계의 존재하에서 반응시켜서 얻은 화학식(2)의 케톤 또는 티오케톤을 포함하는 조성물이 제공되는데, 선택적으로 반응촉진제가 전송 수소화 촉매 및 수소공여체와 접촉하여 탄소-헤테로원자 결합을 갖는 기질의 제 1 및 제 2 광학이성체 또는 디아스테레오머를 포함하는 생성조성물을 제공하며, 생성 조성물에서 제 1 광학이성체 또는 디아스테레오머에 대한 제 2 광학이성체 또는 디아스테레오머의 비는 광학이성적으로 농축된 조성물에서의 제 1 광학이성체 또는 디아스테레오머에 대한 제 2 광학이성체 또는 디아스테레오머의 비� ��다 크다. 수소 공여체는 앞에서 정의한 바와 같다. 화학식 2의 화합물의 환원은 바람직하게는 입체선택적 환원계(stereoselective reduction system)를 이용하여 달성된다. 입체선택성 환원은 키랄조정된 전이금속 촉매화 전송 수소화 공정을 이용하는 것이 가장 바람직하다. 이런 공정, 및 촉매, 시약 및 여기서 이용하는 조건에는 본 명세서에서 참고로 인용하는 국제특허출원공보 제 WO97/20789, 제 WO98/42643호 및 제 WO02/44111호에 개시된 것이 포함된다. 본 발명의 방법에서 사용하는 바람직한 전송수소화 촉매는 일반화학식(a)을 갖는다.
여기서, R 3 은 중성의 선택적으로 치환된 하이드로카빌, 중성의 선택적으로 치환된 퍼할로겐화 하이드로카빌, 또는 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 리간드를 나타내고, A는 선택적으로 치환된 질소를 나타내고, B는 선택적으로 치환된 질소, 산소, 유황 또는 인을 나타내며, E는 연결기를 나타내고, M은 전송수소화를 촉매작용시킬 수 있는 금속을 나타내고, Y는 음이온기, 염기 리간드 또는 공백부위(vacant site)를 나타내는데, 단, A 또는 B 중의 적어도 하나는 치환질소를 포함하고, 치환기는 적어도 하나의 키랄중심을 가지며, 단, Y가 공백부위가 아닌 경우는 A 또는 B 중의 적어도 하나는 수소원자를 갖는다. 특히 바람직한 전송수소화 촉매들은 WO97/20789, WO98/42643 및 WO02/44111에 설명된 타입의 Ru, Rh 또는 Ir촉매인데, 이들은 선택적으로 치환된 디아민 리간드, 예를 들어 선택적으로 치환된 에틸렌 디아민 리간드를 포함하며, 여기서 상기 선택적으로 치환된 디아민 리간드의 적어도 하나의 질소 원자는 바람직하게는 키랄 중심을 갖는 기, 그리고 중성의 방향족 리간드, 예를 들어 p-시멘, 또는 선택적으로 치환된 시클로펜타디엔 리간드, 예를 들어 펜타메틸시클로펜타디엔과 치환된다. 본 발명의 방법에 사용하는데 아주 바람직한 전송수소화 촉매는 일반화학식(A)으로 이루어진다. 여기서, R 3 는 중성의 선택적으로 치환된 하이드로카빌, 중성의 선택적으로 치환된 퍼할로겐화 하이드로카빌, 또는 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 리간드를 나타내고, A는 -NR 4 -, -NR 5 -, -NHR 4 , -NR 4 R 5 또는 -NR 4 R 5 를 나타내는데, 여기서 R 4 는 H, C(O)R 6 , SO 2 R 6 , C(O)NR 6 R 10 , C(S)NR 6 R 10 , C(=NR 10 )SR 11 또는 C(=NR 10 )OR 11 이며, R 5 및 R 6 은 각각 선택적으로 치환된 하이드로카빌, 퍼할로겐화 하이드로카빌 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기를 독립적으로 나타내며, R 10 및 R 11 은 각각 독립적으로 R 6 에 대하여 정의한 바와 같은 기 또는 수소이다. B는 -O-, -OH, OR 7 , -S-, -SH, SR 7 , -NR 7 -,-NR 8 -, -NHR 8 , -NR 7 R 8 , -NR 7 R 9 ,-PR 7 - 또는 -PR 7 R 9 를 나타내는데, 여기서 R 8 은 H, C(O)R 9 , SO 2 R 9 , C(O)NR 9 R 12 , C(S)NR 9 R 12 , C(=NR 12 )SR 13 또는 C(=NR 12 )OR 13 이며, R 7 및 R 8 은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 하이드로카빌, 퍼할로겐화 하이드로카빌 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기를 나타내고, R 12 및 R 13 은 각각 독립적으로 R 9 에 대하여 정의한 바와 같은 수소 또는 기이며, E는 연결기를 나타내고, M은 전송수소화를 촉매작용시킬 수 있는 금속을 나타내고, Y는 음이온기, 염기 리간드 또는 공백부위를 나타내는데, 단, Y가 공백부위가 아닐 때 A 또는 B중의 적어도 하나는 수소원자를 갖는다. 화학식(A)의 전송수소화촉매가 매우 바람직한데, 여기서 A 또는 B 중의 적어도 하나는 치환질소를 포함하고 치환기는 적어도 하나의 키랄중심을 갖는다. 이 촉매종은 상기 화학식에서 나타낸 것과 실질적으로 같다고 생각된다. 이는 고체담체 상에 도입될 수도 있다. R 5-7 또는 R 9-11 로 나타내어지는 선택적으로 치환된 하이드로카빌기로는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 및 아릴기, 그리고 아랄킬 및 알카릴 등의 그 조합, 예를 들어 벤질기가 포함된다. R 5-7 또는 R 9-11 로 나타낼 수 있는 알킬기로는, 1개 내지 20개의 탄소원자, 특히 1개 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1개 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 선형 및 분지형 알킬기가 포함된다. 어떤 구체예에서는, 알킬기는 통상 최대 환에서 3개 내지 10개의 탄소원자를 포함하고 그리고 상황에 따라서는 하나 이상의 가교 환(bridging ring)을 특징으로 하는 환상일 수 있다. R 5-7 또는 R 9-11 로 나타낼 수 있는 알킬기의 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 2-프로필기, 부틸기, 2-부틸기, t-부틸기 및 시클로헥실기가 포함된다. R 5-7 또는 R 9-11 로 나타낼 수 있는 알케닐기로는 C 2-20 , 바람직하게는 C 2-6 알케닐기가 포함된다. 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합이 존재할 수 있다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기, 특히 페닐 치환기를 보유할 수 있다. R 5-7 또는 R 9-11 중의 하나 이상으로 나타낼 수 있는 알키닐기로는 C 2-20 , 바람직하게는 C 2-10 의 알키닐기가 포함된다. 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합이 존재할 수 있다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기, 특히 페닐치환기를 가질 수 있다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로필 및 페닐에티닐기가 포함된다. R 5-7 또는 R 9-11 중의 하나 이상으로 나타낼 수 있는 아릴기는 하나의 환 또는 두 개이상의 축합환 또는 가교환을 가질 수 있는데, 이 환에는 시클로알킬환, 아릴환 또는 복소환이 포함될 수 있다. R 5 -7 또는 R 9 -11 로 나타낼 수 있는 아릴기의 예로는 페닐기, 톨일기, 플루오로페닐기, 클로로페닐기, 브로모페닐기, 트리플루오로메틸페닐기, 아니실기, 나프틸기 및 페로세닐기가 포함된다. R 5-7 또는 R 9-11 로 나타낼 수 있는 퍼할로겐화 하이드로카빌기에는 독립적으로 퍼할로겐화 알킬기 및 아릴기, 그리고 아랄킬기 및 알카릴기 등의 이들의 조합이 포함된다. R 5 -7 또는 R 9 -11 로 나타낼 수 있는 퍼할로겐화 알킬기의 예로는 -CF 3 및 -C 2 F 5 가 포함된다. R 5-7 또는 R 9-11 로 나타낼 수 있는 복소환기는 독립적으로 방향족의 포화 및 부분 불포화 환계를 포함하며, 시클로알킬환, 아릴환 또는 복소환을 포함할 수 있는 하나의 환 또는 두 개이상의 축합환을 포함할 수 있다. 복소환기는 적어도 하나의 복소환을 가질 것인데, 그 중에 최대 환은 통상 3개 내지 7개의 고리원자를 포함하는데, 여기서 하나의 원자는 탄소이고 적어도 하나의 원자는 N, O, S 또는 P 중의 어느 것이다. R 5-7 또는 R 9-11 로 나타낼 수 있는 복소환기의 예로는 피리딜기, 피리미딜기, 피롤릴기, 티오페닐기, 푸라닐기, 인돌일기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 이미다졸일기 및 트리아졸일기가 포함된다. R 5-7 또는 R 9-11 중의 어느 것이 치환된 하이드로카빌기 또는 헤테로사이클릴기인 경우, 치환기는 반응의 속도 또는 입체선택성(stereoselectivity)에 나쁜 영향을 주지 않아야 한다. 선택적 치환기로는 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 아미노기, 이미노기, 티올기, 아실기, 하이드로카빌기, 퍼할로겐화 하이드로카빌기, 헤테로사이클릴기, 하이드로카빌옥시기, 모노 또는 디-하이드로카빌아미노 기, 하이드로카빌티오기, 에스테르기, 카르복시기, 카보네이트기, 아미드기, 설포닐기, 및 설폰아미도기가 포함되는데, 여기서 하이드로카빌기는 상기 R 5 -7 또는 R 9 -11 에 대하여 정의한 바와 같다. 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. R 5-7 또는 R 9-11 는 각각 하나 이상의 키랄중심을 가질 수 있다. R 3 로 나타낼 수 있는 중성의 선택적으로 치환된 하이드로카빌 또는 퍼할로겐화 하이드로카빌 리간드에는 선택적으로 치환된 아릴 및 알케닐 리간드가 포함된다. R 3 으로 나타낼 수 있는 선택적으로 치환된 아릴 리간드는 시클로알킬환, 아릴환 또는 헤테로사이클릴환을 포함하는 하나의 환 또는 두 개 이상의 축합환을 가질 수 있다. 바람직하게는, 리간드는 6원 방향족환을 포함한다. 아릴 리간드의 링 또는 링들은 대부분의 경우 하이드로카빌기와 치환된다. 치환기의 치환패턴 및 개수는 존재하는 환의 개수에 따라서 변하고 영향을 받을 수 있지만, 대부분의 경우 1개 내지 6개의 하이드로카빌 치환기, 바람직하게는 2개, 3개 또는 6개의 하이드로카빌기, 보다 바람직하게는 6개의 하이드로카빌기가 존재한다. 바람직한 하이드로카빌 치환기로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 멘틸, 네오멘틸 및 페닐이 포함된다. 특히 아릴 리간드가 단일 환인 경우, 리간드는 바람직하게는 벤젠이나 치환된 벤젠이다. 리간드가 퍼할로겐화 하이드로카빌인 경우, 바람직하게는 헥사클로로벤젠 또는 헥사플루오로벤젠 등의 폴리할로겐화 벤젠이다. 하이드로카빌 치환기가 광학이성적 및/또는 디아스테레오적 중심을 갖는 경우, 이들의 광학이성적 및/또는 디아스테레오적으로 정제된 형태의 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 벤젠, p-시밀, 메시틸렌 및 헥사메틸벤젠이 특히 바람직한 리간드다. R 3 으로 나타낼 수 있는 선택적으로 치환된 알케닐 리간드로는 바람직하게는 두 개 이상의 탄소-탄소 이중결합, 바람직하게는 두 개만의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 C 2-30 , 바람직하게는 C 6-12 가 포함된다. 탄소-탄소 이중결합은 존재할 수 있는 다른 불포화계와 상황에 따라서 공역될 수 있지만, 바람직하게는 서로 공역된다. 알켄 또는 시클로알켄은 바람직하게는 하이드로카빌 치환기와 치환될 수 있다. 알켄이 오직 한 개의 이중결합을 갖는 경우, 선택적으로 치환된 알케닐 리간드는 두 개의 별개의 알켄을 포함할 수 있다. 바람직한 하이드로카빌 치환기로는 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 페닐이 포함된다. 선택적으로 치환된 알케닐 리간드의 예로는 시클로-옥타-1,5-디엠 및 2,5-노보르나디엔이 포함된다. 시클로-옥타-1,5-디엔이 특히 바람직하다. R 3 으로 나타낼 수 있는 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐기로는 에타-5 결합이 가능한 시클로펜타디에닐기기 포함된다. 시클로펜타디에닐기는 대부분의 경우 1개 내지 5개의 하이드로카빌기, 바람직하게는 3개 내지 5개의 하이드로카빌기, 보다 바람직하게는 5개의 하이드로카빌기와 치환된다. 바람직한 하이드로카빌 치환기로는 메틸, 에틸 및 페닐이 포함된다. 하이드로카빌 치환기가 광학이성적 및/또는 디아스테레오적 중심을 갖는 경우는, 이들의 광학이성적 및/또는 디아스테 레오적으로 정제된 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐기의 예로는 시클로펜타디에닐기, 펜타메틸시클로펜타디에닐기, 펜타페닐시클로펜타디에닐기, 테트라페닐시클로펜타디에닐기, 에틸테트라메틸펜타디에닐기, 멘틸테트라페닐시클로펜타디에닐기, 네오멘틸테트라페닐시클로펜타디에닐기, 멘틸시클로펜타디에닐기, 네오멘틸시클로펜타디에닐기, 테트라히드로인데닐기, 멘틸테트라히드로인데닐기 및 네오멘틸테트라히드로인데닐기가 포함된다. 펜타메틸시클로펜타디에닐이 특히 바람직하다. A 또는 B가 -NR 4 -, -NHR 4 , NR 4 R 5 , -NR 8 -, -NHR 8 또는 NR 7 R 8 로 나타내어지는 아미드기인 경우(R 5 및 R 7 은 앞에서 정의한 바와 같고, R 4 또는 R 8 은 -C(O)R 6 또는 -C(O)R 9 로 나타내어지는 아실기이다), R 6 및 R 9 는 독립적으로 대부분의 경우 선형 또는 분지형의 C 1-7 알킬, C 1-8 시클로알킬 또는 아릴, 예를 들어 페닐이다. R 6 또는 R 10 으로 나타낼 수 있는 아실기의 예로는 벤조일기, 아세틸기 및 할로겐노아세틸기, 특히 트리플루오로아세틸기가 포함된다. A 또는 B가 -NR 4 -, -NHR 4 , NR 4 R 4 , -NR 8 -, -NHR 8 또는 NR 7 R 8 으로 나타내어지는 설폰아미드기로서 존재하는 경우(여기서 R 5 및 R 7 은 앞에서 정의한 바와 같고, R 4 또는 R 8 은 -S(O) 2 R 6 또는 -S(O) 2 R 9 로 나타내어지는 설포닐기이다), R 6 및 R 9 는 독립적 으로 대부분의 경우 선형 또는 분지형의 C 1-12 알킬, C 1-12 시클로알킬 또는 아릴, 예를 들어 페닐이다. 바람직한 설포닐기로는 메탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기, 보다 바람직하게는 p-톨루엔설포닐기 및 나프틸설포닐기, 특히 캠포설포닐기가 포함된다. A 또는 B가 -NR 4 -, -NHR 4 , NR 4 R 5 , -NR 8 -, -NHR 8 또는 NR 7 R 8 로 나타내어지는 기로서 존재하는 경우(여기서, R 5 및 R 7 은 앞에서 정의한 바와 같고, R 4 또는 R 8 은 C(O)NR 6 R 10 , C(S)NR 6 R 10 , C(=NR 10 )SR 11 , C(=NR 10 )OR 11 , C(O)NR 9 R 12 , C(S)NR 9 R 12 , C(=NR 12 )SR 13 또는 C(=NR 12 )OR 13 로 나타내어지는 기이다), R 6 및 R 9 는 독립적으로 대부분의 경우 선형 또는 분지형의 메틸, 에틸, 이소프로필, C 1-8 시클로알킬 또는 아릴 등의 C 1 - 8 알킬, 예를 페닐기이며, R 10 -13 은 대부분의 경우 각각 독립적으로 수소, 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, C 1 - 8 시클로알킬 또는 아릴 등의 선형 또는 분지형의 C 1 - 8 알킬, 예를 들어 페닐기이다. B가 -OR 7 , -SR 7 , -PR 7 - 또는 -PR 7 R 9 로 나타내어지는 기로서 존재하는 경우, R 7 및 R 9 는 독립적으로 대부분의 경우 메틸, 에틸, 이소프로필, C 1-8 시클로알킬 또는 아릴 등의 선형 또는 분지형의 C 1-8 알킬, 예를 들어 페닐이다. A 및 B의 정확한 성질은 A 및/또는 B가 금속과 정식으로 결합하는지 또는 한 쌍의 전자를 통해 금속에 배위하는지에 따라서 결정됨을 알 수 있을 것이다. A기와 B기는 연결기 E에 의해 연결된다. 연결기 E는 A 및 B의 적절한 입체구조(conformation)를 얻어서 A 및 B가 결합하거나 금속 M에 배위하게 한다. A와 B는 통상 2개, 3개 또는 4개의 원자를 통해 연결된다. A와 B를 연결하는 E에서의 원자들은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. E에서의 원자, 특히 A 또는 B에 대한 원자 알파는 복소환(heterocyclic ring), 바람직하게는 포화한, 그리고 바람직하게는 5원환, 6원환 또는 7원환을 형성하는 방식으로 A 및 B에 연결될 수 있다. 대부분의 경우 A와 B를 연결하는 원자들은 탄소원자일 수 있다. 바람직하게는, A와 B를 연결하는 탄소원자 중의 하나 이상은 A 또는 B 외에도 치환기를 가질 것이다. 치환기에는 앞에서 정의한 R 5-7 또는 R 9-11 를 치환할 수 있는 것이 포함된다. 유리하게는, 금속 M과 배위하지 않는 기가 되는 어떤 치환기도 선택할 수 있다. 바람직한 치환기로는 전술한 바와 같이 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 설포닐기, 하이드로카빌기, 퍼할로겐화 하이드로카빌기 및 헤테로사이클기가 포함된다. 가장 바람직한 치환기는 C 1-6 알킬기 및 페닐기이다. 가장 바람직하게는, A와 B는 두 개의 탄소원자, 특히 선택적으로 치환된 에틸부분에 의해 연결된다. A와 B가 두 개의 탄소원자에 의해 연결되는 경우, A와 B를 연결하는 두 개의 탄소원자는 방향족기 또는 지방족 환상기(aliphatic cyclic group), 특히 5원환, 6원환 또는 7원환 일부를 포함할 수 있다. 이런 환은 하나 이상의 다른 동종의 환에 융합될 수 있 다. 특히 바람직한 것은 E가 2탄소원자 분리(separation)를 나타내고 탄소원자중의 하나 또는 두 개가 전술한 바와 같은 선택적으로 치환된 아릴기를 갖거나, 또는 E가 상황에 따라서 페닐환에 융착된 시클로펜탄환 또는 시클로헥산환을 포함하는 2탄소원자분리를 나타내는 실시예이다. E는 바람직하게는 적어도 하나의 입체특이적 중심(sterospecific center)을 갖는 화합물의 일부를 포함한다. A와 B를 연결하는 2개, 3개 또는 4개의 원자중의 어느 것 또는 전부가 이들 원자중의 하나 이상에 적어도 하나의 입체특이적 중심을 형성하도록 치환되는 경우, 입체특이적 중심중의 적어도 하나가 A기 또는 B기에 인접한 원자에 위치하는 것이 바람직하다. 적어도 하나의 이런 입체특이적 중심이 존재하는 경우, 유리하게는 광학이성적으로 정제된 상태로 존재한다. B가 -O- 또는 -OH를 나타내고 E 내의 인접 원자가 탄소인 경우, B는 카르복실기의 일부를 형성하지 않는 것이 바람직하다. AEB로 나타낼 수 있거나 탈프로톤화에 의해 AEB를 제공할 수 있는 화합물은 대부분의 경우 4-아미노알칸-1-올, 1-아미노알칸-4-올, 3-아미노알칸-1-올, 1-아미노알칸-3-올, 그리고 특히 2-아미노알칸-1-올, 1-아미노알칸-2-올, 3-아미노알칸-2-올 및 2-아미노알칸-3-올, 그리고 특히 2-아미노에탄올 또는 3-아미노프로판올 등의 아미노알콜이거나, 또는 1,4-디아미노알칸, 1,3-디아미노알칸, 특히 1,2- 또는 2,3-디아미노알칸 그리고 특히 에틸렌디아민 등의 아민이다. AEB로 나타낼 수 있는 추가의 아미노알콜은 바람직하게는 페닐환에 융착된 2-아미노시클로펜탄올 및 2-아미노시클로헥산올이다. AEB로 나타낼 수 있는 또 다른 디아민 은 바람직하게는 페닐환에 융착된 1,2-디아미노시클로펜탄 및 1,2-디아미노시클로헥산이다. 아미노기는 유리하게는 N-토실화될 수 있다. 디아민이 AEB에 의해 나타내질 때, 바람직하게는 적어도 하나의 아미노기는 N-토실화될 수 있다. 아미노알콜 또는 디아민은 유리하게는 C 1 - 4 알킬 등의 적어도 하나의 알킬기, 그리고 특히 메틸기 또는 적어도 하나의 아릴기, 특히 페닐기에 의해 특히 연결기 E 상에서 치환된다. AEB로 나타낼 수 있는 화합물과 이들이 유래하는 프로톤화 등가물의 구체적인 예는 다음과 같다. 바람직하게는, 이들의 광학이성적 및/또는 디아스테레오머적으로 정제된 형태를 사용한다. 예로는 (1S,2R)-(+)-노르에페드린, (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인단올, (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올, (1R,2S)-(-)-노르에페드린, (S)-(+)-2-아미노-1-페닐에탄올, (1R,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, N-토실-(1R,2R)-1,2-디페닐에틸렌디아민, N-토실-(1S,2S)-1,2-디페닐에틸렌디아민, (1R,2S)-시스-1,2-인단디아민, (1S,2R)-시스-1,2-인단디아민, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올이 포함된다. M으로 나타낼 수 있는 금속으로는 전송수소화를 촉매작용시킬 수 있는 금속이 포함된다. 바람직한 금속으로는 전이금속, 보다 바람직하게는 주기율표의 VIII족의 금속, 특히 루테늄, 로듐 또는 이리듐이 포함된다. 금속이 루테늄인 경우, 원자가상태 II에 존재하는 것이 바람직하다. 금속이 로듐 또는 이리듐인 경우, R 3 이 중성의 선택적으로 치환된 하이드로카빌 또는 중성의 선택적으로 치환된 퍼할로겐화 하이드로카빌 리간드일 때는 원자가상태 I에 존재하는 것이 바람직하고, R 3 이 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 리간드일 때는 원자가상태 III에 존재하는 것이 바람직하다. M, 즉 금속이 원자가상태 III에 존재하는 로듐이고 R 3 이 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 리간드인 것이 바람직하다. Y로 나타낼 수 있는 음이온기(anionic group)로는 하이드라이드기, 히드록시기, 하이드로카빌옥시기, 하이드로카빌아미노기 및 할로겐기가 포함된다. 바람직하게는 할로겐이 Y로 나타내어지는 경우 할로겐은 염화물이다. 하이드로카빌옥시기 또는 하이드로카빌아미노기가 Y로 나타내어지는 경우, 이 기는 이 반응에서 이용되는 수소 공여체의 탈프로톤화에 의해 유래할 수 있다. Y로 나타낼 수 있는 염기성 리간드(basic ligand)로는 물, C 1 - 4 알콜, C 1 -8 1급아민 또는 2급아민, 또는 반응계에 존재하는 수소 공여체가 포함된다. Y로 나타내 어지는 바람직한 염기성 리간드는 물이다. 가장 바람직하게는, AEB, R 3 및 Y는 촉매가 키랄이 되도록 선택한다. 이렇게 선택하는 경우, 광학이성적 및/또는 디아스테레오적으로 정제된 형태를 이용하는 것이 바람직하다. 이런 촉매들이 비대칭성 전송수소화 공정에서 가장 유리하게 이용된다. 많은 구체예에서, 촉매의 키랄리티(chirality)는 AEB의 성질에서 유래한다. 특히 바람직한 것은 다음의 화학식 B(i-iv)의 촉매이다. 전송수소화 촉매는 리간드, 바람직하게는 키랄성 두 자리(bidentate) 질소리간드를 금속착염, 예를 들어 중성의 선택적으로 치환된 하이드로카빌 착염기(complexing group), 중성의 선택적으로 치환된 퍼할로겐화 하이드로카빌 착염 기, 또는 선택적으로 치환된 시클로펜타디에닐 착염기를 결합시켜서 미리 또는 원위치(in-situ)에서 제조할 수 있다. 바람직하게는 용매는 이 조작에서 존재한다. 사용하는 용매는 촉매의 형성에 나쁜 영향을 미치지 않는 어떤 것도 될 수 있다. 이들 용매로는 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 톨루엔, 메탄올, 테트라히드로푸란, 에틸메틸 케톤이 포함된다. 바람직하게는 이 용매는 메탄올이다. 유리하게는, 본 발명의 방법은 키랄분리, 화학적 및 효소적 키랄분할 등의 키랄공정에서 얻어지는 원치 않는 이성체를 재생 이용하는데 적용할 수 있다. 일반적으로, 키랄분리 또는 키랄분할에 있어서는 라세미혼합물을 물리적, 화학적 또는 생물화학적 처리하여 원하는 광학이성체 또는 광학이성 제품을 분리함과 동시에 대부분의 경우 반응하지 않거나 원치 않는 광학이성체 또는 광학이성체 부산물을 남기게 된다. 본 발명의 방법은 반응하지 않은 광학이성체를 원하는 광학이성체를 갖는 사용 가능한 공급원료(feedstock)로 전환하는 방법을 제공한다. 본 발명을 이하의 실시예에 의해 예시한다.
실시예 1 절차 반응 1: 표준상태 + 0.5eq 2,4-디메틸-3-펜탄올 10ml의 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-페닐에탄올(246.8mg 99%, 244.3mg, 2.0mmol), 펜타메틸시클로펜타디에닐이리듐(III) 클로라이드 다이머(16.6mg 96%, 15.9mg, 0.02mmol), 트리데칸(372.4mg 99%, 368.7mg, 2.0mmol), 요오드화칼 륨(335.4mg 99%, 332.0mg, 2.0 mmol), 2,4-디메틸-3-펜탄올(117.4mg 99%, 116.2mg, 1.0mmol), 탄산칼륨(279.2mg 99%, 276.4mg, 2.0mmol) 및 톨루엔(4ml)을 첨가하여 엷은 오렌지색 용액을 만들었다. 수분응축기(water condeser)를 부착하고 반응용기를 80℃의 기름중탕(oil bath)에 넣고 타이머를 작동시켰는데, 기름중탕 속에서 1분내에 반응용액이 암오렌지색(dark orange)이 되고 점차 어두워져서 2시간 후에는 암갈색이 되고 이 색깔을 계속하여 유지하였다. 시료를 일정 간격으로 취하고(∼100μl) 디클로로메탄(2ml) 및 0.5M의 수산화나트륨 용액(2ml)에 담궈(quenching), 유기층을 분리하여 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 여과하여 아키랄 가스크로마토그래피 및 키랄 가스크로마토그래피로 분석하였다. 반응 2: 표준상태 + 1.0eq 2,4-디메틸-3-펜탄올 10ml의 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-페닐에탄올(246.8mg 99%, 244.3mg, 2.0mmol), 펜타메틸시클로펜타디에닐이리듐(III) 클로라이드 다이머(16.6mg 96%, 15.9mg, 0.02mmol), 트리데칸(372.4mg 99%, 368.7mg, 2.0mmol), 요오드화칼륨(335.4mg 99%, 332.0mg, 2.0mmol), 2,4-디메틸-3-펜탄올(234.7mg 99%, 232.4mg, 2.0mmol), 탄산칼륨(279.2mg 99%, 276.4mg, 2.0mmol) 및 톨루엔(4ml)을 첨가하여 엷은 오렌지색 용액을 만들었다. 수분응축기를 부착하고 반응용기를 80℃의 기름중탕에 넣고 타이머를 작동시켰는데, 기름중탕 속에서 1분내에 반응용액이 암오렌지색이 되고 점차 어두워져서 2시간 후에는 암갈색이 되고 이 색깔을 계속하여 유지하였다. 시료를 일정 간격으로 취하고(∼100μl) 디클로로메탄(2ml) 및 0.5M의 수산화나트륨 용액(2ml)에 담그고, 유기층을 분리하여 황산나트륨을 사용하여 건조 시키고 여과하여 아키랄 가스크로마토그래피 및 키랄 가스크로마토그래피로 분석하였다. 분석 아키랄 가스크로마토그래피 Chrompac 7680 CP SIL 5CB 컬럼, 길이 = 25.0m, 직경 320μm, 막두께 = 5.0μm 압력 = 8.0psi 유속 = 1.1ml/분 온도 = 250℃에서 22.5분 동안 그리고 300℃까지 20℃/분의 속도(ramp) 1-페닐에탄올 = 13.1분 아세토페논 = 13.7분 트리데칸 = 27.5분 2,4-디메틸-3-펜탄올 = 5.7분 키랄 가스크로마토그래피 CP-Chirasil-Dex-CB 컬럼, 길이 = 25.0m, 직경 = 250μm, 막두께 = 0.25μm 압력 = 10.0psi 유속 = 0.7ml/분 온도 = 110℃에서 40분 동안 그리고 190℃까지 20℃/분의 속도로 그리고 5분동안 유지 (R)-1-페닐에탄올 = 23.7분 (S)-1-페닐에탄올 = 26.0분 아세토페논 = 10.0분 트리데칸 = 21.0분 2,4-디메틸-3-펜탄올 = 4.6분 80℃에서 톨루엔 중에서 [ IrCp * Cl 2 ] 2 / KI + 1 eq K 2 CO 3 을 사용하는 1- 페닐에탄올 라세미화 반응 1 + 0.5 eq 2,4- 디메틸펜탄 -3-올
| 시간 | 면적 알콜 | 면적 케톤 | 면적 트리데칸 표준 | % 알콜 | % 케톤 | % 표준 | (R) 면적 | (S) 면적 | % ee | | 0 | 100 | 0 | 0 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 0 | 100 | 100.0 | | 10 | 1163.67 | 23.761 | 2237.92 | 98.0 | 2.0 | 65.3 | 1.298 | 391.097 | 99.3 | | 30 | 1019.62 | 24.127 | 2014.6 | 97.7 | 2.3 | 65.9 | 1.124 | 343.047 | 99.3 | | 60 | 944.357 | 31.175 | 1832.72 | 96.8 | 3.2 | 65.3 | 2.436 | 317.466 | 98.5 | | 120 | 1028.81 | 93.275 | 2110.7 | 91.7 | 8.3 | 65.3 | 24.911 | 296.958 | 84.5 | | 185 | 957.324 | 239.739 | 2282.01 | 80.0 | 20.0 | 65.6 | 47.163 | 233.936 | 66.4 | | 240 | 733.704 | 298.108 | 1955.44 | 71.1 | 28.9 | 65.5 | 49.046 | 171.742 | 55.6 | | 305 | 518.397 | 353.609 | 1641.57 | 59.4 | 40.6 | 65.3 | 49.494 | 117.522 | 40.7 | | 365 | 586.707 | 663.707 | 2378.319 | 46.9 | 53.1 | 65.5 | 64.354 | 111.557 | 26.8 | | 425 | 465.977 | 771.361 | 2361.16 | 37.7 | 62.3 | 65.6 | 70.318 | 98.47 | 16.7 | | 1440 | 371.226 | 928.745 | 2467.85 | 28.6 | 71.4 | 65.5 | 49.098 | 60.26 | 10.2 |
반응 2 + 1.0 eq 2,4- 디메틸펜탄 -3-올
| 시간 | 면적 알콜 | 면적 케톤 | 면적 트리데칸 표준 | % 알콜 | % 케톤 | % 표준 | (R) 면적 | (S) 면적 | % ee | | 0 | 100 | 0 | 0 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 0 | 100 | 100.0 | | 10 | 1149.75 | 24.886 | 2200.81 | 97.9 | 2.1 | 65.2 | 1.641 | 421.902 | 99.2 | | 30 | 926.296 | 23.157 | 1812.66 | 97.6 | 2.4 | 65.6 | 1.351 | 312.695 | 99.1 | | 60 | 892.692 | 28.24 | 1727.72 | 96.9 | 3.1 | 65.2 | 1.986 | 347.031 | 98.9 | | 120 | 1030.14 | 93.317 | 2110.7 | 91.7 | 8.3 | 65.3 | 24.279 | 296.685 | 84.9 | | 185 | 952.602 | 182.593 | 2156.04 | 83.9 | 16.1 | 65.5 | 60.163 | 279.616 | 64.6 | | 240 | 739.385 | 243.95 | 1888.64 | 75.2 | 24.8 | 65.8 | 56.662 | 180.176 | 52.2 | | 305 | 397.693 | 223.874 | 1197.56 | 64.0 | 36.0 | 65.8 | 35.522 | 85.438 | 41.3 | | 365 | 371.698 | 321.486 | 1326.93 | 53.6 | 46.4 | 65.7 | 44.073 | 79.6 | 28.7 | | 425 | 404.798 | 551.429 | 1834.782 | 42.3 | 57.7 | 65.7 | 60.164 | 82.946 | 15.9 | | 1440 | 317.004 | 898.786 | 2365.34 | 26.1 | 73.9 | 66.1 | 47.624 | 53.189 | 5.5 |
실시예 2 절차 반응 2 : + 탄산칼륨 10ml의 둥근바닥 플라스크에 (S)-1-페닐에탄올(246.8mg 99%, 244.3mg, 2.0mmol), 펜타메틸시클로펜타디에닐이리듐(III) 클로라이드 다이머(16.6mg 96%, 15.9mg, 0.02mmol), 트리데칸(372.4mg 99%, 368.7mg, 2.0mmol), 요오드화칼륨(335.4mg 99%, 332.0mg, 2.0 mmol), 탄산칼륨(279.2mg 99%, 276.4mg, 2.0mmol) 및 톨루엔(4ml)을 첨가하여 엷은 오렌지색 용액을 만들었다. 수분응축기를 부착하고 반응용기를 80℃의 기름중탕에 넣고 타이머를 작동시켰는데, 기름중탕 속에서 1분내에 반응용액이 암오렌지색이 되고 점차 어두워져서 2시간 후에는 암갈색이 되고 이 색깔을 계속하여 유지하였다. 시료를 일정 간격으로 취하고(∼100μl) 디클로로메탄(2ml) 및 0.5M의 수산화나트륨 용액(2ml)에 담그고, 유기층을 분리하여 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 여과하여 아키랄 가스크로마토그래피 및 키랄 가스크로마토그래피로 분석하였다. 분석 아키랄 가스크로마토그래피 Chrompac 7680 CP SIL 5CB 컬럼, 길이 = 25.0m, 직경 320μm, 막두께 = 5.0μm 압력 = 8.0psi 유속 = 1.1ml/분 온도 = 250℃에서 22.5분 동안 그리고 300℃까지 20℃/분의 속도 1-페닐에탄올 = 13.1분 아세토페논 = 13.7분 트리데칸 = 27.5분 키랄 가스크로마토그래피 CP-Chirasil-Dex-CB 컬럼, 길이 = 25.0m, 직경 = 250μm, 막두께 = 0.25μm 압력 = 10.0psi 유속 = 0.7ml/분 온도 = 110℃에서 40분 동안 그리고 190℃까지 20℃/분의 속도로 그리고 5분동안 유지 (R)-1-페닐에탄올 = 23.7분 (S)-1-페닐에탄올 = 26.0분 아세토페논 = 10.0분 트리데칸 = 21.0분 반응 2 표준상태 + 1 eq K 2 CO 3
| 시간 | 면적 알콜 | 면적 케톤 | 면적 트리데칸 표준 | % 알콜 | % 케톤 | % 표준 | (R) 면적 | (S) 면적 | % ee | | 0 | 100 | 0 | 0 | 100.0 | 0.0 | 0.0 | 0.000 | 324.281 | 100.0 | | 12 | 1385.06 | 48.979 | 2681.29 | 96.6 | 3.4 | 65.2 | 2.096 | 396.069 | 98.9 | | 30 | 1076.38 | 42.302 | 2104.06 | 96.2 | 3.8 | 65.3 | 1.662 | 334.271 | 99.0 | | 60 | 1505.995 | 76.598 | 2992.3 | 95.2 | 4.8 | 65.4 | 3.767 | 393.765 | 98.1 | | 122 | 1052.644 | 102.146 | 2206.188 | 91.2 | 8.8 | 65.6 | 13.431 | 199.745 | 87.4 | | 180 | 1002.368 | 142.23 | 2156 | 87.6 | 12.4 | 65.3 | 68.342 | 366.146 | 68.5 | | 240 | 1032.22 | 273.729 | 2434.783 | 79.0 | 21.0 | 65.1 | 77.619 | 243.057 | 51.6 | | 300 | 918.881 | 409.19 | 2521.09 | 69.2 | 30.8 | 65.5 | 82.965 | 189.190 | 39.0 | | 375 | 479.918 | 471.136 | 1804.79 | 50.5 | 49.5 | 65.5 | 55.711 | 95.038 | 26.1 | | 1380 | 0 | 1178.13 | 2215.49 | 0.0 | 100.0 | 65.3 | | | 0 |
실시예 3 촉매의 제조 및 아세토페논의 환원
| 반응물질 | 사용중량 | 몰중량 | 몰비 | | [Rh(Cp * )Cl 2 ] 2 ** | 0.0254g | 618.08 | 1.0 | 41.2μmol | | (1S,2R)-(+)-노르에페드린 | 0.0209g | 151.21 | 3.36 | 138.2μmol | | 2-프로판올(언하이드로스) | 100ml | 60.10 | 31677 | 1.305mol | | 2-프로판올 중의 KOH 0.1M | 3.3ml | 56.11 | 4.01 | 0.33mmol | | 아세토페논 | 2.06g | 120.15 | 209 | 17mmol |
주 : ** STREM Chemicals에서 구입 반응 전에 용매를 탈가스시켰다: 100ml의 언하이드로스 2-프로판올을 밀봉되고 청정 건조된 둥근 바닥의 플라스크에 주사기로 첨가하고 진공에서 20℃에서 30분 동안 탈가스시켰다. (a) 촉매 제조 (+)-노르에페드린 및 로듐 화합물을 무게를 재고 청정 건조 슈렝크(Schlenk) 플라스크에 넣었다. 플라스크를 'Suba-seal'(RTM)로 막았다. 그 내용물을 비운 후, 실온에서 질소를 15번 교환하여 퍼지하였다. 그리고, 캐뉼러(cannula)에 의해 2-프로판올(20ml)을 첨가하였다. 플라스크의 탭을 닫고 출발고체가 용해될 때까지 소용돌이 회전시켰다. 그 결과 오렌지색의 상청액(supernatant)과 짙은 색의 고체가 생겼다. 플라스크 탭을 다시 열고, 질소기류를 유입하고 플라스크 내용물을 2시간 5분 동안 60℃에서 가열하였다. 촉매를 30분 간격으로 점검하였다. 각 간격마다 촉매는 암갈색의 용액이었고, 바닥에 검은 색 고체가 있었다. (b) 수소화 아세토페논을 2-프로판올(80ml)에 용해하고 40분 동안 탈가스시켰다. 이 용액을 캐뉼러에 의해 촉매함유 플라스크에 첨가한 다음에 탈가스된 2-프로판올 중의 KOH의 0.1M 용액을 주사기로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 방치하고, 일정 간격으로 시료를 취하고 가스크로마토그래피에 의해 검사하였다. 이런 소규모의 조작에서는 반응혼합물이 질소로 살포(sparge)되지 않았지만, 살포는 대규모생산에서 사용할 것이다. 1시간 후에, (R)-1-페닐에탄올을 변환율 92%, 광학이성체 과잉률 84%로 얻었다. 실시예 4
| 반응물질 | 사용중량 | 몰중량 | 몰비 | | [Rh(Cp * )Cl 2 ] 2 | 6.3mg | 618.08 | 1.0 | 10.2μmol | | (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올 | 3.1mg | 149.19 | 2.0 | 20.8μmol | | 아세토페논 | 1.29g | 120.15 | 1039 | 10.6mmol | | 2-프로판올 | | | 63857 | |
(a) 촉매 제조 로듐화합물을 50ml의 2-프로판올에 현탁시키고 진공 및 질소 플러시(flush)의 3주기로 탈가스시켰다. 이 혼합물을 고체가 용해할 때까지 가열하여 완만하게 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. (1S,2R)-(-)-시스-1-아미노-2-인단올을 교반하면서 이 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 및 질소 플러시의 주기로 탈가스하고 30℃에서 30분 동안 가온하였다. 그 결과의 촉매의 오렌지적색 용액을 후속 단계로 이동시켰지만 아르곤이나 질소 하에서 저장할 수 있었다. (b) 수소화 아세토페논을 촉매용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 2-프로폭사이드(새로 제조한 2-프로판올중의 0.1M 용액 0.25ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하여 샘플링하였는데, 즉 57%의 아세토페논을 반응시켜서 광학이성체과잉률이 79%인 (R)-1-페닐에탄올을 제공하였다. 실시예 5
| 반응물질 | 사용중량 | 몰중량 | 몰비 | | [Ir(Cp * )Cl 2 ] 2 | 32.8mg | 796.67 | 1.0 | 41.2μmol | | (1S,2R)-(+)-노르에페드린 | 20mg | 151.21 | 3.2 | 132μmol | | 아세토페논 | 2ml | 120.15 | 413 | 17mmol | | 2-프로판올 | 100ml | | | |
(a) 촉매 제조 이리듐화합물 및 (+)-노르에페드린을 질소하에서 탈가스된 2-프로판올(20ml)에 현탁시키고 반응액을 30분 동안 질소로 퍼지시켰다. 이 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 그 결과의 촉매 용액을 후속 단계로 이동시켰지만 아르곤이나 질소 하에서 저장할 수 있었다. (b) 수소화 아세토페논(2ml, 17mmol)을 2-프로판올(80ml)에 용해시키고 질소로 퍼지시켰다. 그 후 촉매용액을 첨가한 후 수산화칼륨 용액(2-프로판올 중의 0.1M 용액 3.3ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하의 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 그 결과 1-페닐에탄올이 제공되었다. 수율 68%, 광학이성체 과잉률 49%. |
