(알)-(-)-무스콘의 입체선택적 제조 방법

(알)-(-)-무스콘의 입체선택적 제조 방법{Stereoselective process for preparing (R)-(-)-muscone}

본 발명은 l-무스콘 광학활성체의 입체선택적 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세히는, 신규 화합물인 하기식(Ⅰ)의 4-(시스-2,6-다이메틸피페리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀, 하기식(Ⅱ)의 4-(R,R-2,5-다이페닐피롤리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀 및 그의 제조방법과 이를 키랄 리간드로 촉매량만큼 사용하여 (E)-2-시클로펜타데센-1-온을 입체선택적으로 환원시켜 광학활성을 갖는(R)-(-)-무스콘(A)을 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

(식 A)

사향은 강심, 진정, 중추신경 흥분 등의 효과가 있어 국내에서 우황청심원, 기응환 등의 의약원료로 사용되고 있으며 전량 수입에 의존하고 있었으나, 지난 96년 10월부터 CITES(멸종동물 국제거래에 대한 보호협약) 발효에 따라 사실상 국내 수입이 금지되어 대체물질 개발이 국내업계의 시급한 과제중의 하나이다(약업신문 '97.6.26).

현재 일부 제약회사에서 사향 대체물질로써 천연사향에 함유되어 있는 l-무스콘의 합성품이 사향과 약효발현에 있어서 동등성을 입증받아 우황청심원 등에 대체 처방되고 있으나, 하기식(A)에서 보는 바와 같이 3번-탄소위치 메틸 그룹을 입체 선택적으로 도입하기가 쉽지 않아 95% 에난티오머 엑세스(Enantiomer excess) 이상의 순수한 광학활성을 갖는 l-무스콘의 대량생산 공업화 가능 공정연구가 필수적이다.

(식 A)

한편, dl-무스콘 라세미체를 공업적으로 경제적인 방법에 의해 상업 생산한다 하더라도 물질 구조상 화학적 방법에 의해 광학활성 분리할 수 없고 의약품 등에서 l-무스콘 만이 순수하게 사용가능하며 따라서 입체 선택적 l-무스콘 제조 방법 연구가 중요한 과제로 부각되었다.

종래의 광학 활성을 지닌 l-무스콘 합성법은 하기 반응식에서 보는 바와 같이 합성공정이 너무 복잡하거나 화학적, 광학적 순도가 만족스럽지 못하며 구하기 어려운 출발물질을 사용하는 등의 결점이 있어 본격적인 l-무스콘의 공업화 상업생산에 응용하지 못하고 있었다.

ⅰ) Asymmetric conjugate addition of CH ₃ Li ; JCS Perkin I, 1193 (1992)에 개시된 사항을 도식화하면 다음과 같다.

ⅱ) Diastereoselective cyclopropanation of enoens ; JACS, 107, 8256 (1985)에 개시된 사항을 도식화하면 다음과 같다.

상기한 바와 같이 키랄 리간드(Chiral ligand)를 이용하거나 적당한 입체방어적 관능기 도입에 의한 입체선택적 반응으로 l-무스콘을 합성하는 방법은 고가의 반응시약을 사용하면서도 공업적으로 적용하기 어려운 공정을 포함한다. 한편으로는, 상기 반응은 그 합성 경로가 길고 또한 광학활성 역시 85% 에난티오머 엑세스 이하인 경우에는 상용화에 만족스럽지 못한 결과를 보이므로, 중간체 및 l-무스콘의 분리정제 과정이 필요하게 되어 학문적 관점에서의 가치를 제외하고는 상용화하기에 부적합한 비경제적인 합성방법이다.

한편, 광학 활성을 갖는 (R)-(-)-무스콘의 제조방법의 하나로서 (E)-2-시클로펜타데센-1-온을 비대칭 유기 환원반응시켜 얻는 방법 등의 몇 가지 연구가 진행되었으며, 특히 보네인 골격을 가지는 아미노 알콜 키랄 보조기를 사용하였을 때 좋은 결과를 나타낸다고 보고하고 있다. 그러나 이 키랄 보조기에 의한 (R)-(-)-무스콘의 합성은 반응시간이 오래 걸리고 키랄 보조기를 1당량 이상의 과량을 사용해야 한다는 단점을 지녀 이 역시 상용화하기 어려운 것이다.

따라서, 본 발명의 기술적 과제는 촉매량(5∼30 mol%)의 사용으로 (R)-(-)-무스콘을 고 광학순도, 고 수율로 합성하는 것을 가능하게 하는 새로운 키랄 리간드 화합물의 제공 및 이러한 키랄 리간드 화합물을 이용하여 (R)-(-)-무스콘을 입체선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

따라서 본 발명은 4-(시스-2,6-다이메틸피페리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅰ), 4-(R,R-2,5-다이페닐피롤리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅱ)을 키랄 리간드로 사용하여 (R)-(-)-무스콘을 합성하는 방법을 제공하는 것이다.

이는 4-(시스-2,6-다이메틸피페리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅰ), 4-(R,R-2,5-다이페닐피롤리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅱ)을 구리(Ⅱ)트리플레이트와 반응시켜 구리와 복합체를 형성하고, 이를 키랄 촉매로 사용하여 다이메틸징크를 2-시클로펜타데세논과 1,4-첨가반응시켜 고 광학순도, 고 수율로 (R)-(-)-무스콘을 입체선택적으로 제조한다.

(반응식 1)

이때 사용되는 키랄 리간드는 촉매량(5∼30 mol%)의 사용으로 (R)-(-)-무스콘을 고 광학순도, 고 수율로 합성하는 것을 가능하게 한다.

본 발명에 의하면 새로운 키랄 리간드 화합물인 하기식(Ⅰ)의 4-(시스-2,6-다이메틸피페리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀, 하기식(Ⅱ)의 4-(R,R-2,5-다이페닐피롤리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀을 제공한다.

본 발명에 따르는 4-(시스-2,6-다이메틸피페리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅰ)은 광학활성을 가지는 (R)-1,1'-바이-2-나프톨을 출발물질로 하여 포스포러스 트리클로라이드와 반응시켜 4-클로로-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀을 만들고 이를 다시 n-부틸리튬, 소디움하이드라이드, 소디움알콕사이드와 같은 염기 존재하에서 시스-2,6-다이메틸피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.

(반응식 2)

또한 4-(R,R -2,6-다이페닐피롤리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅱ)은 위에서 합성한 4-클로로-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀을 n-부틸리튬, 소디움하이드라이드, 소디움알콕사이드와 같은 염기 존재하에서 R,R-2,5-다이페닐피롤리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.

(반응식 3)

이때 상기 반응에서 반응물질로 사용되는 R,R-2,5-다이페닐피롤리딘은 트랜스-다이벤조일 에틸렌을 출발물질로 하여 이를 염화주석, 염산으로 환원시켜 1,4-다이페닐부탄-1,4-디온을 만든후 이를 (-)-DIP-클로라이드로 케톤을 환원시켜 키랄구조를 가지는 S,S-다이페닐부탄-1,4-디올로 만들고, 이를 알릴아민을 이용해 고리구조의 N-알릴-R,R-2,5-다이페닐피롤리딘으로 만든후, 다시 트리페닐포스핀로디움클로라이드를 이용하여 결과적인 화합물인 (R,R)-2,5-다이페닐피롤리딘을 제조한다(J. Michael Chong et al., Tetrahedron ; Asymmetry, 6, 409∼418(1995)).

(반응식 4)

상기 신규한 화합물인 4-(시스-2,6-다이메틸피페리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅰ), 4-(R,R-2,5-다이페닐피롤리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅱ)은 키랄 촉매로 바람직하게 사용되며 이 경우에 촉매량(예를들어 0.1당량)의 사용으로 (R)-(-)-무스콘을 고 광학순도, 고 수율로 합성하는 것을 가능하게 한다.

본 발명의 4-(시스-2,6-다이메틸피페리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅰ), 4-(R,R -2,5-다이페닐피롤리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅱ)을 키랄촉매로 사용하여 (R)-(-)-muscone을 합성하는 방법에 관해서 설명하면 다음과 같다.

먼저 4-(시스-2,6-다이메틸피페리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅰ), 4-(R,R-2,5-다이페닐피롤리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀(Ⅱ)을 구리(Ⅱ)트리플레이트와 반응시켜 구리와 복합체를 형성하고 이를 키랄 촉매로 사용하여 다이메틸징크를 2-시클로펜타데세논과 1,4-첨가반응시켜 (R)-(-)-무스콘이 고 광학순도, 고 수율로 얻어진다.

이를 화학 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

이하에서는 실시예에 근거하여 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

(실시예 1)

반응용기에 적당량의 톨루엔에 녹인 (R)-1,1'-바이-2-나프톨 1 g을 넣은 후, 아르곤하에서 과량의 포스포러스 트리클로라이드 4 mL를 넣은 후 12시간동안 끓였다. 이를 상온으로 냉각시킨 후 감압하에서 톨루엔 및 포스포러스 트리클로라이드의 제거를 통해 4-클로로-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀 1.27 g (100%)을 얻었다.

(실시예 2)

시스-2,6-다이메틸피페리딘 68 μL의 테트라히드로퓨란(THF) 3 mL 용액을 아르곤하에서 -78 ℃로 냉각시킨 후 n-BuLi (2.5 M 헥산용액) 200 μL를 첨가시켜 1시간동안 교반시킨후 4-클로로-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀 176 mg의 테트라히드로퓨란(THF) 3 mL 용액을 첨가시킨 후 천천히 상온으로 온도를 올리며 12시간동안 교반시킨 후 이를 감압하에서 용매를 제거한다.

농축된 용액을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용매: 에틸 에스테르/헥산 = 1/20)를 통하여 4-(시스-2,6-다이메틸피페리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀 110 mg (50 %)을 얻었다.

1H NMR (ppm) : 7.84-7.94(m, 4H), 7.17-7.50(m, 8H), 3.78-3.91(m, 1H), 3.35-3.43(m, 1H), 1.77-1.83(m, 2H), 1.44-1.67(m, 4H), 1.23-1.25(d, 3H), 1.10-1.12(d, 3H).

(실시예 3)

R,R-다이페닐피롤리딘 127 mg의 테트라히드로퓨란(THF) 3 mL 용액을 아르곤하에서 -78 ℃로 냉각시킨 후 n-BuLi (2.5M 헥산용액) 250 μL를 첨가시켜 1시간동안 교반시킨후 4-클로로-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀 205 mg의 테트라히드로퓨란(THF) 3 mL 용액을 첨가시켜 천천히 상온으로 온도를 올리며 12시간동안 교반시킨 후 이를 감압하에서 용매를 제거한다. 농축된 용액을 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용매: 에틸 에스테르/헥산 = 1/20)를 통하여 4-(R,R-2,5-다이페닐피롤리딘)-(R)-다이나프토다이옥사포스페핀 100 mg (30%)을 얻었다.

1H NMR (ppm) : 7.12-7.94(m, 22H), 5.04-5.11(m, 2H), 2.34-2.41(m, 2H), 1.68-1.75(m, 2H).

(실시예 4)

아르곤하에서 톨루엔중에 Cu(OTf) ₂ 10 mg과 키랄 리간드 [Ⅰ(21.4 mg),Ⅱ(27.7 mg)] 의 용액을 상온에서 1시간동안 교반시켰다. 이 용액을 -20 ℃로 냉각시키고 (E)-2-시클로펜타데센-1-온 (111 mg)과 다이메틸징크(2 M 톨루엔용액) 1 mL를 첨가한다. 2시간 후에 1 N 염산을 붓고 다이에틸에테르로 추출했다. 크로마토그래피(실리카 컬럼, 용매: 에틸 에스테르/헥산 = 1/20)를 통해 광학활성을 갖는 R-(-)-무스콘 (95 %, 90 % ee)을 얻었다.

1H NMR (ppm) : 0.94(d, 3H), 1.14-1.48(m, 20H), 1.78-1.95(m, 2H), 2.18(dd, 1H), 2.36-2.50(m, 3H).

본 발명의 효과는 촉매량(5∼30 mol%)의 사용으로 (R)-(-)-무스콘을 고 광학순도, 고 수율로 합성하는 것을 가능하게 하는 새로운 키랄 리간드 화합물의 제공 및 이러한 키랄 리간드 화합물을 이용하여 (R)-(-)-무스콘을 입체선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.