ラセミまたは光学的に活性のあるＤまたはＬ−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法

本発明は、ラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法に関し、さらに詳しくは、通常の液状のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンを、有機溶媒を用いて相変化を通じるラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法に関する。

ラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンは下記の化学式1で表示される化合物で、脳血管欠損による2次症状及び変性または退行性脳気質性精神症侯群などの老人性認識障害(記憶力の低下、錯乱、方向感覚の喪失、意欲及び自発性の低下、集中力の減少)、感情及び行動変化(情緒不安、刺激過敏性、関心不足)などの老人性仮性うつ病の治療に優れた効果がある物質として知られており、脳の神経伝達物質であるアセチルコリンの生成を促進することによりアセチルコリンの不足によるコリン神経伝達体系の異常及び損傷された神経細胞の機能を正常化させる優れた薬物として知られている。

ここで、*はキラル中心(chiral center)で、ラセミ及び光学的に活性のあるDまたはL−α−光学異性質体を意味する。

上記液状α−グリセロホスホリルコリンを結晶化する方法は次のように知られている。まず、J.Am.Chem.Soc.70、1394−1399(1948)には、純粋合成方法で製造された含水グリセロホスホリルコリンをアルコール溶液の中で固体化することができると記載されているが、具体的な結晶化方法や結晶構造に対する言及はない。

大韓民国登録特許第262,281号には、塩基性イオン交換樹脂を含む反応基内でアルコール分解による脱アシル化反応を実施してグリセロホスホリルコリンを製造し、非極性吸着樹脂を利用して脂肪親和性不純物を除去した後、上記グリセロホスホリルコリンをメタノールに溶解し、ここにまた約20倍量のn−ブタノールを添加して真空濃縮した後冷却及び濾過して無水物形態の結晶を回収する方法が開示されている。しかし、このような方法は吸湿性の大きい微細結晶が形成されると報告されているだけで、具体的な結晶構造に対する言及はない。

大韓民国公開特許第10−2013−0063520号及び第10−2013−0063521号では、通常の液状のL−α−グリセロホスホリルコリンを濃縮してアルコール溶液に溶解した後、型結晶を種子結晶に投入して熟成及び濾過して得られる無水物形態のL−α−グリセロホスホリルコリン及び1水和物形態のL−α−グリセロホスホリルコリン型の結晶を得る方法である。しかし、結晶種子を用いる点と溶解度差による結晶形成であるため、収率が低いという問題点がある。

大韓民国公開特許第10−2001−7005577号には、L−カルニチン製造方法で、吸湿性固体であるL−カルニチンをアセトンを用いて研磨した後濾過してL−カルニチン固体を得る方法が記述されている。現在、このような方法でグリセロホスホリルコリン固体を製造する方法は紹介されていない実情である。

大韓民国登録特許第262,281号公報

大韓民国公開特許第10−2013−0063520号公報

大韓民国公開特許第10−2013−0063521号公報

J.Am.Chem.Soc.70、1394−1399(1948)

そこで、本発明者は上記従来技術における問題点を改善するために努力したあげく、より容易で簡単な方法でラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンの固体化をすることにより、低費用及び高純度で大量生産することができることを確認し、本発明の完成に至った。

本発明の目的は、簡単な製造工程及び低費用でラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンの固体形態を大量製造することができる方法を提供することにある。

上記目的を達するために、本発明は下記の化学式2で表示される液状のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンをアルコール、炭化水素、ケトン、エーテル及びシアン化物で構成された群から選択された1種以上の有機溶媒を添加し撹拌して相変化させることを特徴とするラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法を提供する。

上記化学式2で*はキラル中心で、上記化学式2はラセミ及び光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン異性質体を表す。

また、本発明は上記方法によって製造され、粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度は71±2℃〜129±2℃、吸熱温度は100±2℃〜137±2℃の吸熱ピークを表すことを特徴とするグリセロホスホリルコリン固体粉末を提供する。

本発明の一実施例によるヘキサンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の粉末X線回折(XRD)分析結果を示す図である。

本発明の一実施例によるヘキサンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の粉末X線回折(XRD)分析結果を示す図である。

本発明の一実施例によるメタノールとアセトンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の粉末X線回折(XRD)分析結果を示す図である。

本発明の一実施例によるイソプロパノールとアセトニトリルを用いたグリセロホスホリルコリン固体の粉末X線回折(XRD)分析結果を示す図である。

本発明の一実施例によるヘキサンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の示差走査熱量計(DSC)分析結果を示す図である。

本発明の一実施例によるメタノールとアセトンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の示差走査熱量計(DSC)分析結果を示す図である。

本発明の一実施例によるイソプロパノールとアセトニトリルを用いたグリセロホスホリルコリン固体の示差走査熱量計(DSC)分析結果を示す図である。

本発明の一実施例で製造したラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の形態に対する写真である。

本発明の一実施例によるイソプロパノールを用いたグリセロホスホリルコリン固体の顕微鏡分析結果を示す図である。

本発明の一実施例によるヘキサンを用いたグリセロホスホリルコリン固体の顕微鏡分析結果を示す図である。

他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は本発明が属する技術分野において熟練した専門家によって通常的に理解されるのと同じ意味を有する。一般的に、本明細書で用いる命名法及び以下に記述する実験方法は本技術分野において周知の通常的に利用される方法である。

本発明はラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンを製造する従来の方式である溶媒の溶解度差を利用した方法ではなく、液状のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンを有機溶媒を利用して相変化を通じてより容易に高収率のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体を製造することができることを確認しようとした。

従って、本発明は一観点において、下記の化学式3で表示される液状のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンをアルコール、炭化水素、ケトン、エーテル及びシアン化物で構成された群から選択された1種以上の有機溶媒を添加し撹拌して相変化させることを特徴とするラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造方法に関する。また、本発明のまた他の特徴は、溶媒、撹拌時間または温度などによって粉末X線回折(XRD)、示差走査熱量計(DSC)、固体の形態を異なるようにすることができるという点である。図1〜図8からこれを確認することができる。

上記化学式3で*はキラル中心である。

本発明は下記の化学式4で表示されるラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体を製造する方法で、液状のラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンを含水率0〜10重量%に乾燥させた後、1〜20倍の有機溶媒を添加して0〜70℃の温度で1〜24時間撹拌してラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンの固体を製造することを特徴とする。

上記*はキラル中心で、化学式4は光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン異性質体を表す。

本発明において、上記温度は0〜70℃、好ましくは30〜60℃であることを特徴とし、撹拌時間は0〜24時間、好ましくは0.1〜12時間撹拌させることを特徴とする。撹拌温度が0℃未満または70℃を超えると、固体の生成率が減少して全体収率が減少することがある。 本発明において、上記含水率は0〜10重量%、好ましくは0〜7重量%であることを特徴とし、含水率が10重量%を超えると、固体の生成率が減少して全体収率が減少することがある。 本発明において、有機溶媒として、アルコール、炭化水素、ケトン、エーテル及びシアン化物からなる群で選択された単独または2種以上の溶媒を用いることができ、より好ましくは、炭素数1〜8のアルコール、炭素数1〜8のアルカン、炭素数1〜8のケトン、炭素数1〜8のエーテル及びシアン化物からなる群で選択された単独または2種以上の溶媒を用いることができる。

具体的な例としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、2−ブトキシエタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、1−ヘキサノール、2−ヘキサノール、3−ヘキサノール、1−ヘプタノール、2−ヘプタノール、3−ヘプタノール、1−オクタノール、2−オクタノール、3−オクタノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルコール系溶媒;ジクロロメタン、ジクロロエタン、n−ペンタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタン、トルエン、キシレン、ナフサ、石油ベンゼンなどの炭化水素系溶媒;クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、パーフルオロプロパンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフェノンなどのケトン系溶媒;プロピルエーテル、n−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒及びアセトニトリルなどのシアン化物溶媒で構成された有機溶媒群で単独に用いるか二つ以上を混合することができるが、これに限定されるものではない。

本発明において、上記有機溶媒の使用量は1〜20倍、好ましくは2〜7倍であることを特徴とし、添加量が1倍未満である場合、固体の生成率が減少し、20倍を超える場合、コストが大きく上昇する。

本発明は他の観点において、上記方法によって製造され、粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度は71±2℃〜129±2℃、吸熱温度は100±2℃〜137±2℃の吸熱ピークを表すことを特徴とするグリセロホスホリルコリン固体粉末に関する。

上記グリセロホスホリルコリン固体粉末は粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度71±2℃及び吸熱温度100±2℃で吸熱ピークを表すか、 粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が9.7±0.2゜、11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度129±2℃及び吸熱温度137±2℃で吸熱ピークを表すか、 粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、29.9±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度118±2℃及び吸熱温度132±2℃で吸熱ピークを表すか、 粉末X線回折(XRD)分析で2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、15.7±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、40.4±0.2゜でピークを表し、示差走査熱量計(DSC)で吸熱開始温度105±2℃及び吸熱温度130±2℃で吸熱ピークを表すことができる。

以下、実施例を通じて本発明についてより詳しく説明する。これら実施例はただ本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例によって制限されるように解釈されないことは本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者にとって自明である。

実施例1:光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 水分含量が10%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で3時間乾燥して水分含量を約6%に減少させた。これにイソプロパノールを100ml投入して50℃の温度で5時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.8g(収率:92%)を得た。

実施例2:ヘプタンを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 水分含量が16%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約5%に減少させた。これにヘプタンを50ml投入して60℃の温度で6時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.65g(収率:90%)を得た。

実施例3:ヘキサンを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 水分含量が14.5%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン20gを105℃の温度で5時間乾燥して水分含量を約3.5%に減少させた。これにヘキサンを60ml投入して50℃の温度で30分間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体15.73g(収率:92%)を得た。

粉末X線回折(XRD)分析 実施例3で製造した固体を粉末X線回折(XRD)分析を実施した結果、2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜及び40.4±0.2゜でそれぞれ特定ピークを表した(図1)。

示差走査熱量計(DSC)分析 実施例3で製造した固体を示差走査熱量計(DSC)分析を実施した結果、吸熱開始温度71±2℃、吸熱温度100±2℃で吸熱ピークを表した(図5の上側曲線)。

実施例4:ヘキサンを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 水分含量が14.5%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン20gを105℃の温度で5時間乾燥して水分含量を約3.5%に減少させた。これにヘキサンを60ml投入して40℃の温度で6時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体16.07g(収率:94%)を得た。

粉末X線回折(XRD)分析 実施例4で製造した固体を粉末X線回折(XRD)分析を実施した結果、2θ回折角が9.7±0.2゜、11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜及び40.4±0.2゜でそれぞれ特定ピークを表した(図2)。

示差走査熱量計(DSC)分析 実施例4で製造した固体を示差走査熱量計(DSC)分析を実施した結果、吸熱開始温度129±2℃、吸熱温度137±2℃で吸熱ピークを表した(図5の下側曲線)。

実施例5:オクタノールを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 液状L−α−グリセロホスホリルコリン4.5gをMgSO₄を用いて水分含量を約2%に減少させた。これにオクタノールを45ml投入して50℃の温度で4時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体3.47g(収率:91%)を得た。

実施例6:イソプロパノールとエタノールを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン20gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約5%に減少させた。これにエタノール5mlとイソプロパノール50mlを入れて50℃の温度で5時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体15.81g(収率:93%)を得た。

実施例7:イソプロパノールとメタノールを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約6%に減少させた。これにメタノール5mlとイソプロパノール50mlを入れて50℃の温度で4時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.65g(収率:90%)を得た。

実施例8:アセトンを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で5時間乾燥して水分含量を約3%に減少させた。これにアセトン100mlを入れて50℃の温度で4時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.65g(収率:90%)を得た。

実施例9:アセトンを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 液状L−α−グリセロホスホリルコリン15.6gをMgSO₄を用いて水分含量を約2%に減少させた。これにアセトン156mlを入れて0℃の温度で20時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体12.07g(収率:91%)を得た。

実施例10:メタノールとアセトンを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約4%に減少させた。これにメタノール33mlとアセトン16mlを入れて50℃の温度で2時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.99g(収率:94%)を得た。 粉末X線回折(XRD)分析 実施例10で製造した固体を粉末X線回折(XRD)分析した結果、2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜、29.9±0.2゜及び40.4±0.2゜でそれぞれの特定ピークを表した(図3)。 示差走査熱量計(DSC)分析 実施例10で製造した固体を示差走査熱量計(DSC)分析した結果、吸熱開始温度118±2℃、吸熱温度132±2℃で吸熱ピークを表した(図6)。 顕微鏡分析 実施例10で製造した固体を顕微鏡で分析して図9に表した。

実施例11:イソプロパノールとアセトニトリルを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約4%に減少させた。これにイソプロパノール10mlとアセトニトリル50mlを入れて50℃の温度で5時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体8.08g(収率:95%)を得た。 粉末X線回折(XRD)分析 実施例11で製造した固体を粉末X線回折(XRD)分析した結果、2θ回折角が11.9±0.2゜、14.2±0.2゜、15.7±0.2゜、19.8±0.2゜、25.3±0.2゜及び40.4±0.2゜でそれぞれ特定ピークを表した(図4)。 示差走査熱量計(DSC)分析 実施例11で製造した固体を示差走査熱量計(DSC)分析した結果、吸熱開始温度105±2℃、吸熱温度130±2℃で吸熱ピークを表した(図7)。 顕微鏡分析 実施例11で製造した固体を顕微鏡で分析して図10に表した。

実施例12:イソプロパノールとアセトニトリルを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約4%に減少させた。これにイソプロパノール10mlとアセトニトリル30mlを入れて30℃の温度で5時間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体7.82g(収率:92%)を得た。

実施例13:t−ブチルメチルエーテルを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン固体の製造 水分含量が15%の液状L−α−グリセロホスホリルコリン10gを105℃の温度で4時間乾燥して水分含量を約4%に減少させた。これにt−ブチルメチルエーテル50mlを入れて50℃の温度で40分間撹拌した。 析出された固体を濾過して乾燥させた後白色のL−α−グリセロホスホリルコリン固体8.08g(収率:95%)を得た。

比較例1:エタノールを用いた光学的に活性のあるL−α−グリセロホスホリルコリン結晶の製造 大韓民国公開特許第10−2013−0063520号に提示された方法を参考にした。 L−α−グリセロホスホリルコリンパウダー11.5gにエタノール23mlを入れて50℃で充分溶解した後、上記L−α−グリセロホスホリルコリン溶液を9℃に冷却して5時間撹拌したが、結晶が生成されなかった。即ち、大韓民国公開特許第10−2013−0063520号のように種子結晶を投与しない場合には固体が生成されなかった。 比較例1(大韓民国公開特許第10−2013−0063520号)の場合、L−α−グリセロホスホリルコリンを高温でアルコールに充分溶解した後、温度を低めて温度による溶解度差を利用して固体の特定形態である結晶を生成させる方法であるため、L−α−グリセロホスホリルコリンの種子結晶があってこそ結晶生成が可能であった。

ところが、本発明による実施例の場合、温度を保持したまま液体状態のL−α−グリセロホスホリルコリンに有機溶媒を入れて撹拌すれば、水分が有機溶媒に移動しながらL−α−グリセロホスホリルコリン内の水分が減少し、その性状が固体に変化した。 また、溶媒、撹拌時間及び温度などによって粉末X線回折(XRD)、示差走査熱量計(DSC)、固体形態の差があることを確認した。図1〜図4では粉末X線回折(XRD)の差を、図5〜図7では示差走査熱量計(DSC)の差を示し、図8〜図10では固体性状の差を確認した。

本発明によって製造されるラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリン固体は、従来の液状ラセミまたは光学的に活性のあるDまたはL−α−グリセロホスホリルコリンに比べて保管、包装、安定性、高純度、剤形変更や用量変更が容易であり、患者の服薬順応度が高くて多様な製剤を簡単な工程で大量に生産することができるという長所がある。

以上、本発明の特定の部分について詳しく記述したが、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述はただ好ましい実施様態であるだけで、それによって本発明の範囲が制限されるのではない点は明白である。従って、本発明の実質的な範囲は添付された請求項とそれらの等価物によって定義されるとすべきである。