制左旋布比卡因及类似物中所用的外消旋及不对称转变方法

本发明涉及外消旋及动态拆开旋光富集的杂环N-羧酰苯胺 (carboxanilides)，诸如左旋布比卡因这样的哌啶-2-N-羧酰苯胺。

式1(见下文中的化学式)的化合物(其中R1表示甲基、正丙基、正 丁基或环丙基而R2则表示2，6-二甲基苯基)在作为局部麻醉剂方面有 效用。生物学研究表明：这类化合物的(S)-对映体比其对应的外消旋 物在相同的麻醉效力时显示更低的心脏毒性，因此它们的临床应用潜力更 大。于是需要有制备式1化合物的单一对映体的有效方法。在这方面，用 通常的拆开方法总是会产生达50％的不需要的对映体。为了提高该方法中 微小部分的利用率，需要通过进行外消旋作用而再循环不需要的对映体， 为后续的拆开过程提供合适的原料。采用包括同时外消旋作用及结晶引起 的拆开作用的一锅法的“不对称转变”，可获得另外的益处。

Fyhr等人在Acta Pharm.Suecica 25(3)：121-132(1988)中公开了在pH 为1-6的稀的水溶液中，在80-130℃下用HCl使罗哌卡因盐酸化物(1. HCl，R1＝正丙基，R2＝2，6-二甲基苯基，绝对构型＝S)产生外消 旋。给出的结果是制剂前体(preformulation)的稳定性研究且仅能表明罗哌 卡因在水介质中缓慢地外消旋。

Shiraiwa等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.64：3251-3255(1991)中公开了 在手性酸拆解试剂及醛的存在下，在链烷酸溶剂中加热而进行2-哌啶- 羧酸的不对称转变。据认为后一种组分通过形成阳离子型席夫碱的中间体 而有助于外消旋作用，机械方法也可使仅当R1＝H时的哌啶-2-N- 羧酰苯胺1产生外消旋。还有，该方法不适于生产规模的操作，部分原因 是因为它用到污染环境的试剂。

本发明基于惊奇的发现：N-杂环-2-N-羧酰苯胺(包括式1的 化合物，其中R1表示H、甲基、正丙基、正丁基或环丙基，而R2表示被 一个或多个甲基任意取代的苯基)在羧酸R3CO2H(其中R3表示正烷基或 芳基(如方案1中例示的))或pKa相对于水为-1～+6的任意酸的存在 下，在溶液中受热时会迅速产生外消旋作用。该反应可在完全的或大致的 非水体系中例如纯粹的酸溶液或在象二甲苯或甲苯这样的惰性共溶剂中进 行。式1的化合物的残余盐形式的存在(例如由于应用手性拆解试剂而拆 开的结果)并不影响本方法的功效。

本发明的一个优选的实施方案是富集一种对映体、且优选是(R)- 对映体的布比卡因(1，R1＝正丁基，R2＝2，6-二甲基苯基)通过 与丙酸或丁酸一起受热而进行的外消旋作用。加入适宜的共溶剂如二甲苯 可使反应在最适的温度即约130℃下进行。与现有技术相比，该方法及本 发明的普适方法显示明显的优势，因为既无需稀的水溶液([1]＜50mM)也 不要持久的反应时间。

本发明的另一特色是：业已发现上述方法中若引入一种手性酸拆解试 剂作为附加组分，则可实现N-杂环-2-N-羧酰苯胺的不对称转变(例 举于方案2中)。该转变可能有两种变化形式：其一，一锅法中通过加热 进行外消旋作用而使N-羧酰苯胺的一种给定的对映体转变为其旋光对映 体，接着加入手性酸而导致盐的非对映选择性结晶；其二，将预形成的外 消旋N-羧酰苯胺作为起始原料。任何适宜的手性酸都可以用，实例包括： L-和D-酒石酸及其邻，邻-二苯甲酰及邻，邻-二甲苯酰衍生物、(R) -及(S)-10-樟脑磺酸、(R)-及(S)-扁桃酸、(R)-及 (S)-苹果酸、(R)-及(S)-1，1’-二萘基-2，2’-二基磷 酸氢盐、以及枞酸。

本发明的一个重要方面在于本方法可用于工业规模的操作。这也反过 来意指，旋光富集的N-羧酰苯胺本身(例如通过拆开作用获得的只是到 如此程度即其中占优势的对映体不够旋光纯而不能立即应用)变成有用的 产品。它适用于对映体的混合物，其中之一、通常是(R)-对映体，存 在的量相对于其旋光对映体来说过量20～80％，优选是25～75％，更优选是 30～70％，且最优选是35～65％。例如，富集(R)-布比卡因的混合物 经过混合物的外消旋作用及随后的拆开作用即可被实用。

下述实施例阐述了本发明。 实施例

将(S)-布比卡因(0.140g，0.49mmol)与丙酸(3.5ml)的混合 物在搅拌下及氮气气氛中加热回流7小时。使所得溶液冷却后，将其倾入 蒸馏水(20ml)及乙酸乙酯(20ml)的混合液中。加入氨水(28％w/v) 直至水层的pH为10。分离出有机层并用乙酸乙酯(20ml)萃取水层。 合并后的有机萃取物用蒸馏水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压 下浓缩，得到外消旋的布比卡因(0.137g，98％)。 方案1 方案2