[0001] 本发明涉及光学活性的α-取代-β-氨基酸酯的外消旋化方法。

[0002] 能够由式(1a)所示的α-取代-β-氨基酸衍生物酯得到作为原料药化合物的制造用原料等有用的光学活性α-取代-β-氨基酸，

[0003]

[0004] (式中，R1表示氢原子、碳原子数1～10的酰基、羧基或酰胺基。R2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～10的烷基、可以具有取代基的碳原子数6～20的芳基、可以具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、或碳原子数2～20的酰基、可以具有取代基的碳原子数2～15的烷氧基羰基、可以具有取代基的碳原子数7～20的芳氧基羰基、可以具有取代基的碳原子数8～20的芳烷氧基羰基或可以具有取代基的碳原子数4～10的环状3 4
醚基。R 表示可以具有取代基的碳原子数1～20的烃基。R 表示可以具有取代基的碳原子数1～10的烷基。X表示氧原子或硫原子)。

[0005] 例如，WO00/61134中记载了作为抗菌剂的制造用原料的光学活性的α-环戊基甲基-β-(N-甲酰基-N-羟基)氨基酸。

[0006] 通过化学方法得到的式(1a)所示的α-取代-β-氨基酸酯通常为光学异构体的混合物，作为得到有用的光学活性α-取代-β-氨基酸的方法，已知：

[0007] (i)将该光学异构体的混合物使用手性柱分离出期望的光学活性α-取代-β-氨基酸酯并将该酯水解的方法；

[0008] (ii)将该光学异构体的混合物转换为α-取代-β-氨基酸后通过非对映异构体晶析法等进行光学拆分而得到所需的光学活性α-取代-β-氨基酸的方法；

[0009] (iii)将该光学异构体的混合物通过使用酶的手性水解而得到所需的光学活性α-取代-β-氨基酸的方法；等。

[0010] 但是，例如，使用手性柱分离出期望的光学活性α-取代-β-氨基酸酯并将该酯水解的方法、使用酶进行手性水解的方法中，产生约一半的量的无用的光学活性α-取代-β-氨基酸酯。从经济上有利、减少废弃物的观点出发，也期望开发出该无用的光学活性α-取代-β-氨基酸酯的再利用方法。

[0011] 本发明提供由光学活性α-取代-β-氨基酸酯得到光学异构体混合物的α-取代-β-氨基酸酯的方法、即外消旋化方法。

[0012] 本发明包括以下的[1]～[9]的发明。

[0013] [1]一种光学活性的α-取代-β-氨基酸酯的外消旋化方法，其包括使式(1)所示的光学活性的α-取代-β-氨基酸酯(以下，根据情况也称为“光学活性α-取代-β-氨基酸酯(1)”)与有机碱接触的步骤，

[0014]1 2

[0015] (式中，R 表示氢原子、碳原子数1～10的酰基、羧基或酰胺基，R 表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～10的烷基、可以具有取代基的碳原子数6～20的芳基、可以具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、或碳原子数2～20的酰基、可以具有取代基的碳原子数2～15的烷氧基羰基、可以具有取代基的碳原子数7～20的芳氧基羰基、可以具有取代基的碳原子数8～20的芳烷氧基羰基或可以具有取代基的碳原子数4～10的环状醚3 4
基，R 表示可以具有取代基的碳原子数1～20的烃基，R 表示可以具有取代基的碳原子数
1～10的烷基，X表示氧原子或硫原子，*表示手性中心)。

[0016] [2]如[1]所述的方法，其中，有机碱为具有脒骨架或胍骨架的胺。

[0017] [3]如[1]所述的方法，其中，有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。1

[0018] [4]如[1]～[3]中任一项所述的方法，其中，R 为甲酰基。2

[0019] [5]如[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，R 为可以具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基。
2

[0020] [6]如[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，R 为苄基。3

[0021] [7]如[1]～[6]中任一项所述的方法，其中，R 为碳原子数1～10的烃基。3

[0022] [8]如[1]～[6]中任一项所述的方法，其中，R 为环戊基甲基。4

[0023] [9]如[1]～[8]中任一项所述的方法，其中，R 为甲基或乙基。

[0024] 以下详细说明本发明的方法。

[0025] 首先，本发明方法使用上述式(1)所示的光学活性α-取代-β-氨基酸酯。1

[0026] 式(1)中的R 表示氢原子、碳原子数1～10的酰基、羧基(-COOH)或酰胺基(-CONH2)。作为该酰基，可以为直链状、支链状和环状中的任意一种基团与羰基键合而成的基团，例如可举出：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基和苯甲酰基。其中，优选氢原子、甲酰基、乙酰基、丙酰基和苯甲酰基，特别优选甲酰基。另外，这些酰基可以为具有取代基的烷羰基，作为该取代基，可举出：碳原子数1～5的烷氧基、碳原子数7～9的芳烷氧基、卤素原子、氰基、硝基等。酰基的具体例为氯乙酰基、二氯乙酰基、甲氧基乙酰基、3-氯丙酰基、甲苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、氯苯甲酰基、氟苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、
1
氰基苯甲酰基和硝基苯甲酰基。可以由R 为甲酰基的光学活性α-取代-β-氨基酸酯(1)容易地得到WO00/61134中记载的α-环戊基甲基-β-(N-甲酰基-N-羟基)氨基酸衍生物等原料药化合物的制造用原料或中间体化合物。
2

[0027] 式(1)中的R 表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～10的烷基、可以具有取代基的碳原子数6～20的芳基、可以具有取代基的碳原子数7～20的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数2～20的酰基、可以具有取代基的碳原子数2～15的烷氧基羰基、可以具有取代基的碳原子数7～20的芳氧基羰基、可以具有取代基的碳原子数8～20的芳烷氧基羰基或可以具有取代基的碳原子数4～10的环状醚基。

[0028] 作为该烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、丁基、己基、辛基和癸基等，它们可以为直链、支链和环状中的任意一种。其中，该烷基优选甲基和叔丁基。

[0029] 作为该芳基，例如可举出：苯基、萘基、蒽基和联苯基等，其中，优选苯基。

[0030] 作为该芳烷基，例如可举出：苄基、4-甲氧基苄基和萘甲基等，其中，优选苄基。

[0031] 作为该酰基，例如可举出：乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基和苯甲酰基等，其中，优选乙酰基和新戊酰基。

[0032] 作为该烷氧基羰基，例如可举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、己氧基羰基、辛氧基羰基和癸氧基羰基等，它们可以为直链、支链和环状中的任意一种。其中，优选叔丁氧基羰基。

[0033] 作为该芳氧基羰基，例如可举出：苯氧基羰基、萘氧基羰基、蒽氧基羰基和联苯基氧基羰基等，其中，优选苯氧基羰基。

[0034] 作为该芳烷氧基羰基，例如可举出：苄基氧基羰基、萘基甲氧基羰基等，其中，优选苄基氧基羰基。

[0035] 该环状醚基为从环状醚化合物中去掉1个氢原子而成的基团，从环状醚化合物中去掉的氢原子特别优选位于环状醚化合物的2位的氢原子。所述环状醚基的具体例为四氢-2H-吡喃-2-基、四氢呋喃-2-基和1,4-二氧杂环己烷-2-基等，其中，优选四氢-2H-吡喃-2-基。

[0036] 另外，这些烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基和环状醚基可以具有取代基，作为该取代基，可举出：碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的烷氧基、碳原子数7～11的芳烷氧基、卤素基团等。另外，芳基、芳烷基、芳氧基羰基和芳烷氧基羰基等具有芳香环的基团有时在其芳香环上具有碳原子数1～5的烷基、碳原子数1～5的烷氧基或卤素原子作为取代基。

[0037] 以上举出具体例对R2进行了说明，其中，R2优选为碳原子数7～20的芳烷基，进一步优选为苄基、4-甲氧基苄基，特别优选为苄基。

[0038] 上述式(1)中的R3为碳原子数1～20的烃基，该烃基可以为脂肪族烃基、脂环式3
烃基或芳香族烃基或它们的组合中的任意一种。R 的烃基的碳原子数优选为1～7、更优选为3～6。该脂肪族烃基典型地为烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基等，它们可以为直链也可以为支链。作为该脂环式烃基，可举出：环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环癸基、降冰片基和
2
金刚烷基等。作为该芳香族烃基，典型地为芳基，该芳基的具体例与R 的芳基中例示的例
3 2
子相同。另外，R 的烃基也可以具有取代基，作为该取代基，与作为R 的烷基、芳基等取代基例示的例子相同。可以具有取代基的烃基的碳原子数优选为1～10，更优选为3～7。

[0039] 如上所述，上述式(1)中的R3可以为脂肪族烃基和脂环式烃基的组合、脂肪族烃基和芳香族烃基的组合或者脂环式烃基和芳香族烃基的组合。作为脂肪族烃基和脂环式烃基的组合，典型地可举出环烷基与烷烃二基的组合。具体而言，可举出：环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、环辛基甲基、环辛基乙基、环辛基丙基和环辛基丁基等。作为脂肪族烃基和芳香族烃基的组合，典型地为芳烷基，可举出苄基和萘甲基等。作为脂环式烃基和芳香族烃基的组合，为苯基环戊基、苯基环己基、萘基环戊基和萘基环己基等。

[0040] 以上举出具体例对R3进行了说明，其中，R3优选为脂肪族烃基和脂环式烃基的组合，进一步优选为环戊基甲基、环己基甲基，特别优选为环戊基甲基。

[0041] 上述式(1)中的R4为可以具有取代基的碳原子数1～10的烷基，该烷基可以为直3
链也可以为支链。另外，该烷基的具体例为其碳原子数在1～10的范围、与在R 的烷基中
4
说明的基团相同的基团。所述R 的烷基进一步优选其碳原子数为1～4，特别优选为甲基、
4 3
乙基。需要说明的是，R 所任意具有的取代基与作为R 所任意具有的取代基而例示的基团相同。

[0042] 上述式(1)中的X表示氧原子或硫原子，优选为氧原子。

[0043] 在此，将优选的α-取代-β-氨基酸酯(1)的具体例以R1～R4的组合示于表1中。

[0044] [表1]

[0045]

[0046] 表1中列举的光学活性α-取代-β-氨基酸酯衍生物(1)中，优选(1-1)和(1-2)，进一步优选X为氧原子。

[0047] 光学活性α-取代-β-氨基酸酯(1)例如可以通过使用手性柱将其光学异构体的混合物分离的方法、WO2004/076053中记载的制造方法等得到。

[0048] 本发明方法中使用的光学活性α-取代-β-氨基酸酯(1)只要为过量含有任意一种光学异构体的混合物即可，其过量率(镜像异构体过量率)没有特别限定。

[0049] 作为本发明方法中使用的有机碱，例如可举出：丁胺、辛胺、癸胺、异丙胺、苄胺、苯胺、1-氨基萘、N,N-二乙胺、N,N-二丙胺、N-乙基-N-甲胺、N-丁基-N-辛胺、二苯胺、N-甲基苯胺、2-N-乙基氨基萘、N-丁基苄胺、三乙胺、N-甲基-N-乙基丙胺、三苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺等非环状烃类胺、吡咯烷、N-甲基吡咯烷、哌啶、N-乙基哌啶、吗啉、N-苯基吗啉等杂环状非芳香族类胺、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、N-甲基咪唑、苯并咪唑、N-苯基咪唑等杂环状芳香族类胺、N’-(1-金刚烷基)-N,N-二甲基甲脒、N’-[2-(二甲基氨基)乙基]-N,N-二甲基甲脒、N’-[3-(二甲基氨基)丙基]-N,N-二甲基甲脒、N’-乙基-N,N-二甲基乙脒、N,N-二甲基-N’-丙基乙脒、N’-叔丁基-N,N-二甲基乙脒、N’-异丙基-N,N-二甲基乙脒、N,N-二甲基-N’-戊基乙脒、N’-己基-N,N-二甲基乙脒、N’-(1-金刚烷基)-N,N-二甲基乙脒、N,N-二甲基-N’-(2-甲氧基乙基)乙脒、N’-[2-(二甲基氨基)乙基]-N,N-二甲基乙脒、N’-[3-(二甲基氨基)丙基]-N,N-二甲基乙脒、N’-异丙基-N,N-二甲基丙脒、N’-叔丁基-N,N-二甲基丙脒、N’-己基-N,N-二甲基丙脒、N,N-二乙基-N’-丙基乙脒、N,N,N’-三甲基苯羧基脒、N,N,N’,4-四甲基苯羧基脒、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,5-二氮杂双环[4.4.0]-6-癸烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-5- 癸烯、7-甲基-1,5,7-三氮 杂双环[4.4.0]-5-癸烯、7- 乙基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-5-癸烯、7-异丙基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-5-癸烯、3,3,6,9,9-五甲基-2,10-二氮杂双环[4.4.0]-1-癸烯、2,3,5,6,8,9-六氢-1H-二咪唑并[1,2-d:2’,1’-g][1,4]二氮杂 1-甲基-2,3,5,6,8,9-六氢-1H-二咪唑并[1,2-d:2’,1’-g][1,4]二氮杂 等具有脒骨架的胺；1,1,3,3-四甲基胍、1,1,2,3,3-五甲基胍、2-乙基-1,1,3,3-四甲基胍、2-异丙基-1,1,3,3-四甲基胍、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍、1,1,3,3-四甲基-2-苯基胍、2-(4-氯苯基)-1,1,3,3-四甲基胍、1,1,3,3-四甲基-2-(4-氟苯基)胍、1,1,3,3-四甲基-2-(4-甲基苯基)胍、1,1,3,3-四甲基-2-(4-甲氧基苯基)胍、精氨酸等具有胍骨架的胺等，其中，优选具有脒骨架的胺和具有胍骨架的胺，特别优选具有脒骨架的胺。其中，特别优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯。

[0050] 这些有机碱可以单独使用或者将多种混合使用。本发明人发现，对于光学活性α-取代-β-氨基酸酯(1)而言，通常在使用酯类的外消旋化中利用的金属醇盐等时，发生分解反应从而容易以低收率得到外消旋化产物，其外消旋化进行速度也慢，但若使用有机碱，则可以以良好的收率且低的镜像异构体过量率得到α-取代-β-氨基酸酯衍生物，即能够有效地进行外消旋化。需要说明的是，有机碱的使用量相对于光学活性α-取代-β-氨基酸酯(1)优选为0.01～50摩尔倍，进一步优选为0.1～30摩尔倍，更进一步优选为0.5～10摩尔倍。在使用多种有机碱的情况下，该多种有机碱的总量优选在上述范围内。

[0051] 本发明方法优选在有机溶剂的存在下、特别是在能够将光学活性α-取代-β-氨基酸酯(1)充分溶解的有机溶剂的存在下实施。

[0052] 该有机溶剂可以根据所使用的光学活性α-取代-β-氨基酸酯(1)的种类进行选择，例如可举出：苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃溶剂；己烷、环己烷、庚烷、异辛烷等脂肪族烃溶剂；叔丁基甲醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇溶剂；丙酮、2-丁酮等酮溶剂；乙腈等腈溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺溶剂；二甲亚砜等亚砜溶剂，这些有机溶剂可以单独使用，也可以多种混合使用。

[0053] 有机溶剂的使用量相对于所使用的光学活性α-取代-β-氨基酸酯(1)的重量优选为50重量倍以下，进一步优选30重量倍以下，更进一步优选10重量倍以下。该使用量的下限例如以使得所使用的光学活性α-取代-β-氨基酸酯(1)充分溶解的方式进行选择。

[0054] 本发明方法的反应温度优选在0～150℃的范围内，进一步优选在20～120℃的范围内，更进一步优选在50～100℃的范围内。反应时间从0.5～72小时的范围内选择，优选从1～36小时的范围内选择。也可以对本发明方法的反应过程中的反应液适当进行抽样，通过液相色谱等适当的分析手段求出外消旋化的程度，确定反应时间。

[0055] 对于通过本发明方法得到的外消旋化后的α-取代-β-氨基酸酯衍生物而言，其镜像异构体过量率例如优选为10％ee以下，进一步优选为5％ee以下，特别优选为3％ee以下。该镜像异构体过量率例如可以通过液相色谱等分析方法求出。

[0056] 通过以上说明的本发明方法得到的外消旋化后的α-取代-β-氨基酸酯衍生物(α-取代-β-氨基酸酯衍生物的光学异构体混合物)可以以含有有机溶剂的溶液的形态得到。该溶液根据需要进行水洗处理、添加酸的中和处理等后，进行溶剂蒸馏除去等，由此，可以从该溶液中取出外消旋化α-取代-β-氨基酸酯衍生物。这样取出的外消旋化α-取代-β-氨基酸酯衍生物可以通过柱层析、蒸馏、再结晶化等通常的纯化方法进行纯化。

[0057] 通过使用例如酶的手性水解、使用手性柱的光学异构体分离(光学拆分)，能够由通过本发明方法得到的外消旋化后的α-取代-β-氨基酸酯得到期望的(对于原料药化合物制造有用的)光学活性α-取代-β-氨基酸。

[0058] 实施例

[0059] 以下通过实施例更详细地说明本发明。

[0060] [实施例1]

[0061] 在安装有冷却装置的反应容器中投入2-环戊基甲基-3-[(N-苄氧基-N-甲酰基)氨基]丙酸乙酯的光学异构体混合物(纯度；91.2％、镜像异构体过量率；51.9％ee)1.10g、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯0.46g和乙腈5.00g，在室温下混合。将所得到的混合液升温至80℃，在该温度下搅拌12小时后，冷却至室温。接着，将所得到的混合液(反应混合液)浓缩，得到粗产物。

[0062] 在该粗产物中加入乙酸乙酯5.00g和35重量％盐酸0.31g并混合，进行分液而得到有机层。将所得到的有机层进一步用离子交换水2.00g洗涤。将水洗后的有机层浓缩，得到浅黄色油0.98g。

[0063] 利用高效液相色谱仪[柱：Cadenza CD-18、4.6mmφ×15cm、3μm(Imtakt公司制)]对所得到的油分析化学纯度，利用高效液相色谱仪[柱：CHIRALPAK AD-H、4.6mmφ×25cm、5μm(大赛璐化学公司制)]对所得到的油分析光学纯度，结果，2-环戊基甲基-3-[(N-苄氧基-N-甲酰基)氨基]丙酸乙酯的化学收率为80％，镜像异构体过量率