作为顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，已知例如用金属钠还原3-甲基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮之后在二苯甲酮的存在下加热230小时的方法(参照非专利文献1)。
另外，已知有利用常规方法还原3-甲基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮而得到反式体后转换成三氟甲磺酸盐，接着用酸使其构型转化的方法(参照非专利文献2)。
另一方面，已知有使用钌配位化合物作为催化剂的光学活性醇的外消旋化反应(参照非专利文献3、4)。
非专利文献1：J.Org.Chem.，1963，28，2407
非专利文献2：J.Med.Chem.，2003，46，1456
非专利文献3：J.Organomet.，Chem.，2002，652，105
非专利文献4：Tetrahedron Lett.，2003，44，7521

但是，非专利文献1中记载的方法存在反应时间长且目标顺式体的收率低的问题。关于非专利文献2的方法，如果考虑反应分多阶段进行，用作试剂的三氟甲烷磺酸酐价格高，则作为商业制造方法存在问题。另一方面，关于使用了过渡金属配位化合物的氢转移型的反应，以往尽管已知用于外消旋化的例子，但在外消旋化的情况下，反应最大仅进行至50％，所以认为无法使得从一个异构体向其他异构体优先转化。
本发明的目的在于，提供一种收率良好、通用性高、即使在工业上也可以使用的顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法。
本发明人等为了解决上述课题进行了潜心研究，结果发现，在具有与氧原子结合的碳为仲碳的脂环式烃氧形成的烷氧基的三烷氧基铝的存在下，使3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的反式体或反式体/顺式体混合物进行异构化，由此以高收率得到顺式体，以至于完成了本发明。
即，本发明涉及以下。
(1)顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，在式Al(OR1)3(式中，R1表示与氧原子结合的碳为仲碳的烃基)所示的铝化合物的存在下，使反式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物、或反式及顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物混合物进行异构化。
(2)如(1)中记载的顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，式Al(OR1)3的R1基为脂环式烃基。
(3)如(2)中记载的顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，脂环式烃基是具有6元环结构的脂环式烃基。
(4)如(1)中记载的顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，进而在酮化合物的存在下使其异构化。
(5)如(4)中记载的顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，酮化合物是脂环式酮化合物。
(6)如(5)中记载的顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，脂环式酮化合物是具有6元环结构的酮化合物。
(7)如(1)～(6)中任意一项记载的顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，反式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物或反式及顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物混合物是还原3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮衍生物而得到的。
(8)顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，在与氧原子结合的碳为仲碳的三烷氧基铝的存在下，使3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮衍生物进行还原反应，得到反式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物、或反式及顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物混合物，在式Al(OR1)3(式中，R1表示与氧原子结合的碳为仲碳的烃基)所示的铝化合物的存在下使其进行异构化。
(9)如(8)中记载的顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，进而在酮化合物的存在下进行异构化。
通过在式Al(OR1)3(式中，R1表示与氧原子结合的碳为仲碳的烃基)所示的铝化合物的存在下、优选进而在脂环式酮化合物的存在下进行反应，由此可以以高收率进行从反式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物向顺式体的异构化。为此，可以提供即使在工业上也可以实施的方法。

本发明是在式Al(OR1)3(式中，R1表示与氧原子结合的碳为仲碳的烃基)所示的铝化合物的存在下、优选在前述铝化合物和酮化合物的存在下，进行由反式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物向顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的异构化。
(3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇)
在本说明书中，顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇的立体构型示出下述式(1)所示的立体构型，反式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇的立体构型示出下述式(2)所示的立体构型。需要说明的是，顺式-3-取代-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物并不限于式(1)所示的化合物，可以在氮杂二环[3.2.1]辛烷环上进一步具有其他取代基。关于该取代基，只要是不妨碍异构化的基团，就没有特别限定，但具体可以例示与后述的取代基R的具体例相同的基团。

式中，关于取代基R，只要是不妨碍异构化的基团，就没有特别限制，具体优选碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数2～10的烯基、碳原子数4～10的环烯基、碳原子数6～10的芳基、碳原子数7～10的芳烷基或由5～7元环形成的杂环基。
作为碳原子数1～6的烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
作为碳原子数3～7的环烷基，可以举出环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、环己基甲基等。
作为碳原子数2～10的烯基，可以举出乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-己烯基、4-己烯基等。
作为碳原子数4～10的环烯基，可以举出环丁烯基、环丁烯基甲基、环戊烯基、环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
作为碳原子数6～10的芳基，可以举出苯基、1-萘基、2-萘基等。
作为碳原子数7～10的芳烷基，可以举出苄基、苯乙基等。
另外，作为由5～7元环形成的杂环基，可以举出呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、2-糠基甲基、3-噻吩基甲基、1-甲基-3-吡唑甲基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、6-氯-3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-3-基、吡咯烷-2-基、吗啉代基、哌啶子基、N-甲基哌嗪基、2-四氢呋喃基甲基、3-哌嗪基甲基、N-甲基3-吡咯烷基甲基、吗啉代甲基等。
(铝化合物)
在本发明中使用的铝化合物，用式Al(OR1)3(式中，R1表示与氧原子结合的碳为仲碳的烃基)表示。作为前述与氧原子结合的碳为仲碳的烃基，只要不妨碍前述异构化反应，就不限定碳原子数等，但优选与氧原子结合的碳为仲碳的、碳原子数3～10的烷基、碳原子数3～10的环烷基、碳原子数2～10的烯基、碳原子数4～10的环烯基、或碳原子数7～10的芳烷基。其中，更优选环烷基等脂环式烃基，特别优选具有6元环结构的脂环式烃基。
作为与氧原子结合的碳为仲碳的碳原子数3～10的烷基，可以举出异丙基、仲丁基、仲戊基、仲庚基、正戊烷-3-基、正辛烷-3-基、正癸烷-4-基等。
作为与氧原子结合的碳为仲碳的碳原子数3～10的环烷基，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-甲基环丙基、2-甲基环戊基、3-甲基环丁基、3-甲基环戊基、4-甲基环己基、4-甲基环庚基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-环己基甲基等。
作为与氧原子结合的碳为仲碳的碳原子数3～10的烯基，可以举出3-丁烯-2-基、4-戊烯-3-基、4-戊烯-2-基、5-己烯-2-基、7-辛烷-2-基等。
作为与氧原子结合的碳为仲碳的碳原子数4～10的环烯基，可以举出2-环丁烯基、2-环戊烯基、2-环己烯基、2-环庚烯基、2-甲基2-环丁烯基、2-甲基-2-环戊烯基、3-甲基-2-环己烯基等。
作为与氧原子结合的碳为仲碳的碳原子数7～10的芳烷基，可以举出1-甲基-苄基、1-乙基-苄基、1-甲基-苯乙基等。
前述铝化合物中，3个OR1基可以相同或不同。
这些铝化合物可以预先制备而使用，另外，还可以在不分离的情况下使用在反应体系内交换烷氧基而在体系内生成的化合物。
作为在本发明中使用的铝化合物，具体可以例示三异丙氧基铝、三环己氧基铝等。
(酮化合物)
本发明的酮化合物是式R2-CO-R3所示的化合物。式中，关于R2及R3，只要不妨碍异构化反应，就不限定碳原子数等，但优选碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数2～10的烯基、碳原子数4～10的环烯基、碳原子数6～10的芳基、碳原子数7～10的芳烷基、或由5～7元环形成的杂环基。R2、R3可以相同或不同。另外，R2及R3可以一起形成5～10元环。
其中，更优选R2及R3一起形成了5～10元环的脂环式酮化合物，特别优选具有6元环结构的脂环式酮化合物。
R2及R3可以在化学上允许的范围内在上述例示的官能团上具有取代基，作为该取代基的例子，可以举出与3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇的取代基R所定义的取代基相同的取代基。
作为酮化合物，具体而言，除了丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、二丙基酮等之外，作为R2及R3一起形成5～10元环的情况的例子，还可以举出环戊酮、环己酮、环庚酮、2-甲基-环戊酮、2-环己烯-1-酮、3-环己烯-1-酮等。
(制造方法)
优选在溶剂中，在上述式Al(OR1)3(式中，R1表示与氧原子结合的碳为仲碳的烃基。)所示的铝化合物的存在下，边对反式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]-8-醇衍生物、或反式及顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物混合物进行例如加热回流边进行异构化反应，更优选进而添加酮化合物进行反应。
关于铝化合物的添加量，相对于原料化合物1摩尔，通常为10～200摩尔％，优选30～100摩尔％。另外，关于酮化合物的添加量，相对于原料化合物1摩尔，通常为10～500摩尔％，优选90～300摩尔％。关于加热温度，通常在室温～回流温度下进行。
作为原料的反式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]-8-醇衍生物或反式及顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物混合物，对获得方法没有特别限制，但可以通过在溶剂中，在上述式Al(OR1)3(式中，R1表示与氧原子结合的碳为仲碳的烃基。)所示的铝化合物的存在下，对3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮衍生物进行加热回流而进行还原反应，由此得到。
在这里，前述3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮衍生物例如可以例示出下述式(3)所示的化合物。需要说明的是，与式(1)或式(2)所示的3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物一样，3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮衍生物可以在氮杂二环[3.2.1]辛烷环上具有取代基，作为其取代基，可以例示出与式(1)或式(2)所示的3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的情况相同的取代基。

(式中，R如前所述。)
关于进行前述还原反应时的铝化合物的添加量，相对于3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮衍生物1摩尔，通常为10～200摩尔％，优选30～100摩尔％。
通过该方法得到反式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]-8-醇衍生物或反式及顺式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物混合物之后，利用减压浓缩等方法从溶液除去醇等供氢性化合物。
作为在本发明中使用的溶剂，只要是醇系溶剂、酮系溶剂以外的溶剂，就没有特别限制，通常可以例示出烃系溶剂、醚系溶剂、卤素系溶剂、非质子性极性溶剂等。
具体而言，可以例示出正己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、石脑油、溶剂石脑油、石油醚、石油精、异链烷烃、正链烷烃、十氢萘、工业汽油、煤油、轻石油等烃系溶剂；CBr2ClCF3、CClF2CF2CCl3、CClF2CF2CHFCl、CF3CF2CHCl2、CF3CBrFCBrF2、CClF2CClFCF2CCl3、Cl(CF2CFCl)2Cl、Cl(CF2CFCl)2CF2CCl3、Cl(CF2CFCl)3Cl等氟代烃系溶剂，Flourinert(3M公司制品)、アフル一ド(旭硝子公司制品)等氟化碳系溶剂，二氯乙烯、氯苯、二氯苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二乙醚、二丁醚、四氢呋喃、二噁烷等。
以下使用实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不限于实施例。
实施例1
将3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮(3’)10.8g(50mmol)溶于甲苯50mL中，添加异丙醇铝2.90g(13.9mmol)，在氮气气流下加热回流2小时。然后，进一步添加异丙醇铝3.67g(17.6mmol)，加热回流30分钟之后，添加环己酮2.94g(30mmol)的甲苯15mL溶液，加热回流7小时。采用高效液相色谱法(以下简称为HPLC)分析该反应溶液，结果可知以66.8％的收率生成顺式-3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇(1’)，以17.4％的收率生成反式-3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇。
实施例2
向反式-3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇(2’)40.2g(0.19mol)中添加异丙醇铝25.35g(0.12mol)的甲苯186mL溶液后，在氮气气流下加热回流30分钟。向其中添加环己酮23.6g(0.24mol)，进而加热回流13小时。
将反应溶液水洗2次后，浓缩有机层，用甲苯-己烷混合溶液重结晶化，以45.3％的收率得到顺式-3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇(1’)19.69g。
实施例3
向异丙醇铝34.4g(0.16mol)的甲苯200mL溶液中加入环己醇(0.49mol)，在95～98℃下蒸馏出异丙醇175mL。向3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮(3’)40.8g(0.19mol)的甲苯30mL中添加溶液，加热回流17小时。
用10％氢氧化钠水溶液清洗反应液2次之后，浓缩有机层，用甲苯-己烷混合溶液重结晶化，以47.3％的收率得到顺式-3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇(1’)20.89g。
实施例4
将3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮(3’)4.2g(20mmol)溶于甲苯10mL中，加入异丙醇铝1.16g(5.41mmol)，在氮气气流下加热回流3小时。然后，进一步加入异丙醇铝1.41g(6.89mmol)，加热回流30分钟后，添加甲基异丁基酮(MIBK)12.05g(0.12mol)，加热回流9小时。用高效液相色谱法分析该反应溶液，结果可知以59.3％的收率生成顺式-3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇(1’)，以14.2％的收率生成反式-3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇(2’)。
根据本发明，可以以高收率进行反式-3-取代-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物向顺式体的异构化，可以提供即使在工业上也可以实施的方法。