酰氨基膦三价膦酸酯化合物

本发明涉及通式(I)新的手性酰氨基膦三价膦酸酯化合物，该化合物 以(R)或(S)形式存在 其中

R1代表C2-8-烷基，C3-8-环烷基或芳基-C1-4烷基，

R2代表C1-8-烷基，C3-8-环烷基，芳基-C1-4烷基或芳基

R3和R4各自独立地代表C1-8-烷基，C3-8-环烷基，芳基-C1-4 烷基，芳基或杂芳基或R3和R4分别与磷原子一起代表9-二苯并磷杂环 戊烷基，9-磷杂双环[3.3.1]壬基或9-磷杂双环[4.2.1]壬基及

*代表手性中心。

本发明还涉及制备式I酰氨基膦三价膦酸酯化合物的方法，这些化合物 作为配位体与第VIII族金属及任选其它配位体形成的配合物以及这些配合 物作为催化剂在对映体有择反应例如不对称氢化，对映体有择氢置换，烯 丙位取代等反应中的应用。

本发明的目的是提供新的手性酰氨基膦三价膦酸酯化合物，该化合物 可以上述配合物形式用于对映体有择反应，因此得到高旋光产率。本发明 目的通过式I新的手性酰氨基膦三价膦酸酯化合物实现。

在本发明范围中，术语“C1-4烷基”，“C1-8烷基”或“C2-8烷 基”指具有多达4或8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙 基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，叔 己基，庚基，异庚基，辛基或异辛基。

术语“C3-8环烷基”包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基 和环辛基。

术语“芳基”，或“芳基-C1-4-烷基”中的芳基部分指分别为未取 代或被单或多取代的苯基或萘基。所述取代基为卤素，C1-8-烷基和C1-8 -烷氧基，卤代C1-8-烷基和C1-8-烷氧基，二(C1-8-烷基)氨 基，三(C1-4-烷基)甲硅烷基(优选三甲基甲硅烷基)和苯基，其中存 在的几个取代基可以相同或不同。对于“芳基-C1-4-烷基”优选指未取 代的苄基。

术语“杂芳基”指具有芳香特征的5-或6-员杂环，其中环中具有 一个或多个选自氮，氧和硫的杂原子。5-员杂环基的实例是吡咯基，噻 吩基和呋喃基，吡啶基是6-员杂环的实例。而且杂环基可以与上述芳基 相同的方式被取代和/或可具有稠合的苯环。杂环基优选没有取代基。

术语“卤素”指氟，氯，溴或碘。

术语“C1-8-烷氧基”指具有多达8个碳原子，优选多达4个碳原子 的直链或支链烷氧基。其实例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁 氧基。

术语“卤代C1-8-烷基”或“卤代C1-8-烷氧基”指分别被一个或 多个卤原子，特别是氯或氟取代的烷基或烷氧基。实例分别是三氟甲基， 三氯甲基和五氟甲基，及氟代甲氧基和氯代甲氧基。

R3和R4优选具有相同含义。

其中一个R1独立地为叔丁基，R2代表甲基及R3和R4分别代表环己 基，苯基，3，5-二甲苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，3，5- 二(叔丁基)苯基，3，5-二(叔丁基)-4-甲氧基-苯基或2-呋 喃基或R3和R4与磷原子一起代表9-二苯并磷杂环戊烷基的式I酰氨基膦 三价膦酸酯化合物是优选的。

其中R3和R4代表3，5-二(叔丁基)苯基的式I酰氨基膦三价膦酸 酯化合物是特别优选的。

特别优选的式I酰氨基膦三价膦酸酯化合物是：

(S)-或(R)-N-(二苯基膦基(phosphanyl))-2-[(二苯 基膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺，

(S)-或(R)-N-(二环己基膦基)-2-[(二环己基膦基) 氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺，

(S)-或(R)-N-[二-(2-呋喃基)-膦基]-2-[(二- (2-呋喃基)-膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺，

(S)-或(R)-N-(5H-二苯基膦酰基)-2-[(5H-二 苯基膦酰基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺，

(S)-或(R)-N-[二(3，5-二甲基苯基)-膦基]-2-[(二 (3，5-二甲基苯基)-膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺，

(S)-或(R)-N-[二(3，5-二(三氟甲基)苯基)-膦基] -2-[(二-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-膦基)氧]-3，3，N -三甲基丁酰胺，

(S)-或(R)-N-[二(3，5-二(叔丁基)苯基)-膦基] -2-[(二(3，5-二(叔丁基)苯基)-膦基)氧]-3，3，N- 三甲基丁酰胺，和

(S)-或(R)-N-[二(3，5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯 基)-膦基]-2-[(二(3，5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯基)-膦 基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺。

本发明的式I酰氨基膦三价膦酸酯化合物与第VIII族过渡金属，特别 是铑，铱，钌和钯形成配合物(符合配位规则)，这种配合物也是本发明 的目的；它们被用作对映体有择反应，特别是不对称氢化，对映体有择氢 置换和烯丙位取代反应的催化剂。

本发明的式I化合物与第VIII族过渡金属形成的配合物可含有其它配 位体。这种配合物(也是本发明)的实例具体是下列通式的光学活性的阳 离子和中性铑，铱，钌和钯配合物。

[Rh(Y)(L)n]+A-       II-a

[Rh(Y)(L)nB]           II-b

[Ir(Y)(L)n]+A-       II-c

[Ir(Y)(L)nB]           II-d

[Ir(Y)(B)4]-rMr+     II-e

[IrH(Y)(B)2]               II-f

[Ir(Y)(B)3]2               II-g

[Ir(B)3(Y)]                II-h

[Ru(Y)]2+(A-)2            II-i

[Ru(Y)(B)2]                II-j

[Ru(Y)(C1)(C2)2-m](C3)mII-k

[Pd(Y)(B)2]                II-l

[Pd(Y)2]                   II-m

[Pd(Y)(L)n]2+(A-)2      II-n 其中

L   代表中性配位体，

A-  代表含氧酸或复合酸的阴离子，

B   代表阴离子配位的配位体

C1  代表苯，对-异丙基苯甲烷，二甲苯或六甲基苯，

C2  代表卤素，

C3  代表卤素或A-，

n   代表0，1或2，

m   代表0，1或2，

r   代表1或2，

Mr+代表碱金属或碱土金属离子或选自(C1-8-烷基)4N+，(苯基)N+(C1-8 -烷基)3，(苄基)N+(C1-8-烷基)3的四-取代的铵离子(r分别是1，2， 或1)，及

Y   代表式I的手性酰氨基膦三价膦酸酯化合物。

术语“中性配位体”(L)表示可交换的配位体，特别是烯烃，例如 乙烯，丙烯，环辛烯，1，5-己二烯，降冰片二烯或1，5-环辛二烯； 芳香烃，如苯，六甲基苯或对异丙基苯甲烷；腈如乙腈或苄腈；或产生配 合物的溶剂分子。在氢化中该配位体可被交换。如果多于一种配位体存在 (n＝2)，它们可以相同或不同。

术语“含氧酸或复合酸”(阴离子A-的源)表示下列酸：H2SO4， HClO4，HBrO4，HIO4，HNO3，H3PO4，H3PO3和CF3SO3H或与元 素硼，磷，砷，锑或铋配合的卤素配合物。在这两种酸中，HClO4， CF3SO3H，HPF6，HBF4，HB(苯基)4，HB[3，5(CF3)2-C6F3]4，HSbF6和HAsF6是优选的代表。在每种情况下阴离子A-是通过除去氢离子形成 的；其实例是ClO4-，PF6-和BF4-。

术语“阴离子配位的配位体”(B)包括例如卤素，羧酸残基，磺酸 盐残基，如甲苯磺酸盐或甲磺酸盐，1，3-二酮酸盐，如乙酰基丙酮酸 盐，任意取代的苯酚盐，羟基，硝酸盐，亚硝酸盐，氰酸盐，硫氰酸盐， 氰化物，烯丙基和2-甲基烯丙基。当苯酚盐被取代时，C1-4-烷基和卤 原子是特别优选的取代基，取代是单或多取代。

特别适宜的碱金属离子(M+)或碱土金属离子(M2+)分别是钠或钾 离子，钙或镁离子。

术语“四取代的铵离子”(M+)表示由氮原子和四个相同或不同的选 自C1-8-烷基，苯基和苄基的取代基组成，例如阴离子(C1-8-烷基)4N+， (苯基)N+(C1-8-烷基)3和(苄基)N+(C1-8-烷基)3。

术语“卤素”(B，C2或C3)包括氟，氯，溴和碘。对于其中B代 表卤素的式II-e配合物，卤素可从相应的碱金属，碱土金属或四取代的铵 盐衍生。

本发明式I化合物优选的配合物是式II-a至II-k的光学活性的阳离子 和中性铑，铱和钌配合物。

制备本发明新的手性式I化合物的方法包括以下通式化合物

其中R1和R2定义如上， 与以下通式的二取代的氯膦(phosphane)

                     R3R4PCl      IV

其中R3和R4定义如上，在溶剂中和碱存在下反应。  

式III化合物适宜溶解在溶剂中，优选在惰性气氛下，如氮气或氩气下， 将碱(第一种)加入，该反应通常在室温下进行。然后小心冷却溶液，适 宜地至约-80℃，随后向其中加入第二种碱，接着慢慢加入适当溶解在溶 剂中的氯膦。该反应甚至可以在低温下开始。然后将温度逐渐升高至室温， 之后分离这样得到的产物(式I化合物)并根据本身已知的方法纯化。

在本发明方法中，适于“第一碱”规则的碱是仲或叔胺，特别是二烷 基胺类或三烷基胺类，例如二甲胺，二乙胺，二丙胺，二异丙胺，三甲胺， 三乙胺和三丙胺，适于“第二碱”规则的碱是烷基碱金属或芳基碱金属， 例如丙基锂，丁基锂，苯基锂，丁基钠和丁基钾，即仲或叔胺(第一碱) 与烷基碱金属或芳基碱金属(第二碱)的混合物。二异丙胺和丁基锂是特 别优选的碱。

适宜的溶剂是脂肪烃，优选卤代脂肪烃，例如二氯甲烷和氯仿；和脂 肪和环状醚，例如乙醚，叔丁基甲基醚和1，2-二甲氧基乙烷，及二噁 烷和四氢呋喃；或这些溶剂的混合物。乙醚或四氢呋喃是制备酰氨基膦三 价膦酸酯化合物的优选溶剂。

为了分离和纯化产物，通常将混合物蒸发，将剩余物溶解在适宜的溶 剂中，特别是低级脂肪醚，例如乙醚，及过滤除去剩余固体成分后，蒸发 滤液至干。将这样得到的手性式I化合物进一步通过结晶，特别是从低级 脂肪烃如戊烷中结晶进行纯化。

对映异构体纯的(R)-或(S)-式III化合物可以通过相应的α- 酮酰胺R1COCONHR2用对映异构体纯的氢化催化剂以本身已知的方法进 行不对称氢化制备[H.Takaya等人，“不对称氢化”(Asymmetric Hydrogenation)，第1-39页，催化不对称合成，Ed.Iwao Ojima，VCH Publishers，Inc.，New York/Weinheim/Cambridge(1993)以及在该文章结尾 引用的参考文献]。

我们惊喜地发现式II-a至II-n的配合物(不仅以由本发明配位体Y(式 I手性酰氨基膦三价膦酸酯化合物)，第VIII族金属和任选其它配位体组 成的单个配合物形式存在，而且以单个组分形式存在)可作为对映体有择反 应如不对称氢化的催化剂。式II-a至II-n的配合物本身可从这些组分以本 身已知的方法制备，参见例如J.A.C.S.93，3089-3091(1971)；化学会志 (J.Chem.Soc.)，化学通讯(Chem.Comm.)，1990，869-871；Tetr.： Asymm.7(11)，3059-3062(1996)；出处同上，6(1)，11-14(1995)；F.R.Hartley，铂 和钯化学(The Chemistry of Platinum and Palladium)，Applied Science Publishers Ltd.，London 1973；化学会志(J.Chem.Soc.)，化学通讯 (Chem.Comm.)，1986，1338-1339；无机化学(Inorg.Chem.)30， 125-130(1991)；有机金属化合物(Organometallics)12，1406-1415(1993)； 以及出处同上15，2440-2449(1996)。

本发明式I化合物与第VIII族金属形成的配合物，特别是上述式II-a 至II-k配合物适于，例如催化式V化合物至式VI化合物的不对称氢化， 其中HX代表选自HBF4，H2SO4，HPF6，HCl，HBr，HI，H3PO4， HSbF6，HClO4和NaH2PO4的无机酸，或选自C1-8-烷基SO3H，苦味 酸，甲酸，低级烷基-和芳基羧酸，例如乙酸，丙酸，和苯甲酸，二羧酸， 例如草酸，琥珀酸，马来酸和邻苯二甲酸的强有机酸，和*代表手性中心。

要氢化的式V化合物与用作催化剂的式II-a至II-k之一的金属配合物 的摩尔比(反应物：催化剂，一般用“S/C”表示)一般在约20至约80000 之间，优选约500至30000。氢化通常在温度约0℃-150℃，优选10 ℃-100℃，压力约1-约200巴(约0.1MPa-20MPa)，优选10- 80巴(1MPa-8MPa)下进行。

式VI化合物的游离碱是已知的并且是可药用产物，例如镇咳药右美沙 芬和镇痛药左啡诺的有价值的中间体。

本发明配合物也适于，例如作式VII化合物至式VIII化合物的不对称 氢化的催化剂， 其中R5代表C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，苯基，苄基或基团N(R6)2， 及R6代表氢，C1-8-烷基，苯基或苄基，*代表手性中心。

式II-a阳离子铑配合物是该不对称氢化的优选催化剂。

铑和本发明配体(式I手性酰氨基膦三价膦酸酯化合物)比例为每摩尔 配体约0.05至约5摩尔，优选0.5至2摩尔。要氢化的式VII化合物和式 II-a配合物中的铑的摩尔比，即反应物：催化剂(S/C)一般约为20至约 100000，特别是约500至约50000。用式II-a配合物进行的式VII化合 物的对映体有择氢化可在温度约10℃至约120℃，优选约10℃至约60℃ 之间进行。该氢化通常在约1至约150巴(约0.1至15MPa)，优选5至 60巴(0.5至6MPa)压力下进行。

式VIII化合物是合成用于治疗和预防皮肤病，例如痤疮和牛皮癣的类 视色素的有价值的中间体[参见，例如Pure & Appl.Chem.57，741(1985)以 及欧洲专利公开0802 181 A1]。而且，式VIII化合物(通过水解可被转化 为phorenol，并且在进一步反应步骤中被转化为光学活性的actinol)是生 产3-羟基-胡萝卜素，特别是生产玉米黄素的重要中间体[参见Pure & Appl.Chem.51，535-564(1979)和Helv.Chim.Acta 63，1451-1455(1980)]。

下列实施例用于说明本发明但不以任何方式限制本发明。在实施例中 缩写具有以下含义： GC       气相色谱 HPLC     高压液相色谱 ee       对映异构体过量 RT       室温 m.p.     熔点 HV       高真空 Ac       乙酰基 OV/p-Di-溶解在非手性相OV(Ohio Valley Chemicals的产品， Me-β-CD Marietta，OH，USA)中的2，6-二甲氧基-3-戊氧基-β-

     环糊精 COD      1，5-环辛二烯 BIPHEMP(6，6’-二甲基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)

              实施例1 (R)-2-羟基-3，3，N-三甲基-丁酰胺(式III化合物)的制 备

催化剂溶液如下制备：在一个手套箱中(O2含量＜1ppm)将385mg (0.5mmol)[Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP)]溶解在40ml 0.025摩尔甲醇的盐 酸溶液和40ml二氯甲烷中，随后在20℃搅拌1.5小时，然后转移至密闭 的催化剂供应容器中。在2l不锈钢高压釜中装入71.6g(0.5mol)2-酮基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺和310ml甲醇并密封。用氢气置换空气后， 允许催化剂溶液从催化剂供应容器中流入略微加压的高压釜中，并在搅拌， 60℃和压力60巴(6MPa)下进行氢化。20小时后终止氢化并将反应混合物 蒸发。在室温首先从剩余物的250ml二异丙基醚的溶液中分离出1.2g结晶 产物，ee＝3％，熔点为135-137℃。通过加入275ml环己烷并在冰浴 中搅拌混合物3小时分离，得到43.9g(60.5％)的(R)-2-羟基- 3，3，N-三甲基丁酰胺；m.p.69-71℃；[α]D20＝-61.0°(c＝1， CHCl3)，ee＝98.7％(通过在OV-61/p-DiMe-β-CD手性柱上GC测 定)。

              实施例2 (S)-2-羟基-3，3，N-三甲基-丁酰胺(式III化合物)的制 备

用类似实施例1的方法进行实验。将55.0g(0.384mol)2-酮基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺的270ml甲醇和30ml二氯甲烷在催化剂(由 296mg(0.384mmol)[Ru(OAc)2((S)-BIPHEMP)]和31ml 0.025摩尔甲醇的盐 酸溶液制备)存在下进行不对称氢化，结晶后，得到34.4g(62％)的(S) -2-羟基-3，3，N-三甲基丁酰胺；m.p.＝60-62℃；[α]D20＝ +59.9°(c＝1，CHCl3)，ee＝99.2％。

               实施例3 (R)-N-(二苯基膦基-2-[(二苯基膦基)氧]-3，3，N-三 甲基丁酰胺的制备

在500ml具有氩气气化侧插阀，搅拌棒和橡胶塞的烧瓶中将3.88g (26.7mmol)(R)-2-羟基-3，3，N-三甲基丁酰胺在RT下 溶解在无水四氢呋喃中，用注射器加入0.5ml二异丙胺。搅拌30分钟后， 将无色溶液冷却至-78℃并在10分钟内用注射器加入28.5ml (53.5mmol)丁基锂。在-78℃搅拌1小时后，在30分钟内滴加11.8g (53.5mmol)氯二苯基膦(phosphane)的30ml四氢呋喃溶液来处理淡 黄色悬浮液，在-78℃60分钟后淡黄色澄清溶液逐渐形成。然后除去冷 却浴，在RT下蒸发溶剂并在HV下将剩余的泡沫状黄色油状物干燥5小 时。加入200ml乙醚后，形成有氯化锂沉淀的无色悬浮液。在Alox(I， 碱性，色谱用氧化铝，活性级别I，CAMAG，CH-4123 Muttenz， Switzerland)上用乙醚在保护性气体吸滤器中过滤黄色上清液。在Schlenk 管中在HV下完全蒸发合并的滤液并将剩余物在HV下干燥12小时。用液 氮在约-180℃固化剩余的黄色油状物并迅速用50ml戊烷处理。超声处 理5分钟后形成无色结晶。在约5℃放置24小时后分离上清液，将白色结 晶在0℃用戊烷洗涤两次，每次用20ml，总量40ml，并在HV下干燥2 小时。产量；8.41g(61％)(R)-N-(二苯基膦基)-2-[(二 苯基膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺[(R)-tLANOP]为无色结晶， m.p.95-96℃，[α]D20＝+37.5°(c＝1，CHCl3)，31P-NMR(δ， ppm)：52.5(P-N)，115.7(P-O)。

               实施例4 (S)-N-(二苯基膦基)-2-[(二苯基膦基)氧]-3，3，N- 三甲基丁酰胺的制备

类似实施例3的合成，将由4.47g(30.7mmol)(S)-2-羟基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺，0.65ml二异丙胺和32.7ml(61.6mmol) 丁基锂的四氢呋喃溶液组成的混合物在约-78℃用13.6g(61.6mmol)氯二 苯基膦处理。如实施例3所述方法处理，纯化和结晶得到10.6g (20.6mmol，67％)(S)-N-(二苯基膦基)-2-[(二苯基膦基) 氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺[(S)-tLANOP]为无色结晶，m.p.95-96 ℃，[α]D20＝-37.7°(c＝1，CHCl3)，纯度：99％(NMR)。31P- NMR(δ，ppm)：52.5(P-N)，115.7(P-O)。

               实施例5 (R)-N-[二-(2-呋喃基)-膦基]-2-[(二-(2-呋喃基)膦 基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺的制备

类似实施例3的合成，将由1.78g(12.3mmol)(R)-2-羟基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺，0.1ml二异丙胺和13.0ml(61.6mmol) 丁基锂的四氢呋喃溶液组成的混合物在-78℃用4.93g(24.6mmol)氯-二 (2-呋喃基)-膦处理。如实施例3所述方法处理，纯化和结晶得到2.77g (48％)(R)-N-[二-(2-呋喃基)-膦基]-2-[(二-(2 -呋喃基)膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺[(R)-(2-呋喃基)- tLANOP]为无色水解敏感性粉末，纯度：≥95％(NMR)。31P-NMR (δ，ppm)：0.8(P-N)，64.9(P-O)。

               实施例6 (R)-N-(二环己基膦基)-2-[(二环己基膦基)氧]-3，3， N-三甲基丁酰胺的制备

类似实施例3的合成，将由3.16g(22.3mmol)(R)-2-羟基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺，0.5ml二异丙胺和27.8ml(44.5mmol) 丁基锂的四氢呋喃溶液组成的混合物在-78℃用10.4g(44.5mmol)氯二环 己基膦处理。如实施例3所述方法处理，纯化和结晶得到8.20g(69％) (R)-N-(二环己基膦基)-2-[(二环己基膦基)氧]-3，3，N -三甲基丁酰胺[(R)-Cy-tLANOP]为无色固体，纯度：98％(NMR)。 31P-NMR(δ，ppm)：65.4(P-N)，139.3(P-O)。

              实施例7 (S)-N-(二环己基膦基)-2-[(二环己基膦基)氧]-3，3，N -三甲基丁酰胺的制备

类似实施例3的合成，将由1.69g(11.9mmol)(S)-2-羟基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺，0.25ml二异丙胺和14.8ml(23.7mmol) 丁基锂的四氢呋喃溶液组成的混合物在-78℃用5.52g(23.7mmol)氯二环 己基膦处理。如实施例3所述方法处理，纯化和结晶得到4.20g(66％) (S)-N-(二环己基膦基)-2-[(二环己基膦基)氧]-3，3，N -三甲基丁酰胺[(S)-Cy-tLANOP]为无色水解敏感性粉末(用刮勺压碎 后)，纯度：98％(NMR)。31p-NMR(δ，ppm)：65.4(P- N)，139.3(P-O)。

              实施例8 (R)-N-[双(3，5-二甲基苯基)-膦基]-2-[(双(3，5- 二甲基苯基)-膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺的制备

类似实施例3的合成，将由0.66g(4.56mmol)(R)-2-羟基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺，0.05ml二异丙胺和5.70ml(30.3mmol) 丁基锂的四氢呋喃溶液组成的混合物在-78℃用6.63g(30.3mmol)氯双 (3，5-二甲基苯基)膦处理。如实施例3所述方法处理，纯化和结晶 得到2.23g(73％)(R)-N-[双(3，5-二甲基苯基)-膦基]- 2-[(双(3，5-二甲基苯基)-膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰 胺[(R)-3，5-Xyl-tLANOP]为无色水解敏感性粉末，纯度：约90- 95％(NMR)。31P-NMR(δ，ppm)：53.3(P-N)，117.7(P-O)。

              实施例9 (S)-N-[双(3，5-二(三氟甲基)苯基)-膦基]-2-[(双(3， 5-二(三氟甲基)苯基)-膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺的制 备

类似实施例3的合成，将由0.76g(5.26mmol)(S)-2-羟基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺，0.05ml二异丙胺和6.56ml(10.5mmol) 丁基锂的四氢呋喃溶液组成的混合物在-78℃用6.63g(10.5mmol)氯双 (3，5-二(三氟甲基)-苯基)膦处理。如实施例3所述方法处理， 纯化和结晶得到3.55g(64％)(S)-N-[双(3，5-二(三氟甲 基)苯基)-膦基]-2-[(双(3，5-二(三氟甲基)苯基)-膦基) 氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺[(S)-3，5-CF3-tLANOP]为淡棕色水 解敏感性油状物，纯度：约90％(NMR)。31P-NMR(δ，ppm)： 50.8(P-N)，112.9(P-O)。

              实施例10 (R)-N-[双(3，5-二(叔丁基)苯基)-膦基]-2-[(双(3， 5-二(叔丁基)苯基)-膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺的制备

类似实施例3的合成，将由0.68g(4.74mmol)(R)-2-羟基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺，0.05ml二异丙胺和5.93ml(9.48mmol) 丁基锂的四氢呋喃溶液组成的混合物在-78℃用4.22g(9.48mmol)氯双 (3，5-二(叔丁基)-苯基)膦处理。如实施例3所述方法处理，纯 化和结晶得到3.78g(83％)(R)-N-[双(3，5-二(叔丁基) 苯基)-膦基]-2-[(双(3，5-二(叔丁基)苯基)-膦基)氧]-3， 3，N-三甲基丁酰胺[(R)-3，5-tBu-tLANOP]用刮勺压碎后为无色 粉末，纯度：约95％(NMR)。31P-NMR(δ，ppm)：56.4(P- N)，112.4(P-O)。

              实施例11 (S)-N-[双(3，5-二(叔丁基)苯基)-膦基]-2-[(双(3， 5-二(叔丁基)苯基)-膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺的制备

类似实施例3的合成，将由0.93g(6.4mmol)(S)-2-羟基-3， 3，N-三甲基-丁酰胺，0.05ml二异丙胺和8.00ml(12.8mmol)丁基 锂的四氢呋喃溶液组成的混合物在-78℃用5.99g(12.8mmol)氯双(3， 5-二(叔丁基)-苯基)膦处理。如实施例3所述方法处理，纯化和结晶 得到3.41g(3.54mmol，55％)(S)-N-[双(3，5-二(叔丁基) 苯基)-膦基]-2-[(双(3，5-二(叔丁基)苯基)-膦基)氧]-3， 3，N-三甲基丁酰胺[(S)-3，5-tBu-tLANOP]为无色粉末。纯度： 约97％(NMR)。31P-NMR(δ，ppm)：56.4(P-N)，112.4(P-O)。

             实施例12 (S)-N-[双(3，5-二(叔丁基)4-甲氧基苯基)-膦基]-2 -[(双(3，5-二(叔丁基)4-甲氧基苯基)-膦基)氧]-3，3， N-三甲基丁酰胺的制备

类似实施例3的合成，将由0.59g(4.07mmol)(S)-2-羟基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺，0.05ml二异丙胺和5.08ml(8.14mmol) 丁基锂的四氢呋喃溶液组成的混合物在-78℃用4.11g(8.14mmol)氯双 (3，5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯基)膦处理。如实施例3所述方 法处理，纯化和结晶得到2.63g(60％)(S)-N-[双(3，5-二 (叔丁基)4-甲氧基苯基)-膦基]-2-[(双(3，5-二(叔丁基) 4-甲氧基苯基)-膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺[(S)-3，5- tBu，4-MeO-tLANOP]为无色氧化敏感性粉末。纯度：约95％(NMR)。 31P-NMR(δ，ppm)：54.2(P-N)，110.8(P-O)。

              实施例13 (S)-N-(5H-二苯并磷杂环戊烷基)-2-[(5H-二苯并磷杂 环戊烷基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺的制备

类似实施例3的合成，将由2.20g(15.2mmol)(S)-2-羟基- 3，3，N-三甲基-丁酰胺，0.3ml二异丙胺和19.0ml(30.3mmol) 丁基锂的四氢呋喃溶液组成的混合物在-78℃用6.63g(30.3mmol)5-氯 -5H-二苯膦酯(dibenzophosphol)处理。如实施例3所述方法处理，纯化 和结晶得到4.74g(62％)(S)-N-(5H-二苯并磷杂环戊烷基) -2-[(5H-二苯并磷杂环戊烷基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺 [(S)-Diphol-tLANOP]为无色粉末。纯度：≥90％(NMR)。31P-NMR (δ，ppm)：40.4(P-N)，112.2(P-O)。

               实施例14 [(R)-2-(1-二甲氨基-乙基)-苯基-C，N]-[(S)-N-(二 苯基膦基)-2-[(二苯基膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺]-Pd (II)四氟硼酸盐的制备

该配合物适于所提到的式I化合物的表征。

称取105mg(0.250mmol)双-(乙腈)-[(R)-2-(1-二甲氨基- 乙基)-苯基]-Pd-(II)四氟硼酸盐和129mg(0.250mmol)(S)-N- (二苯基膦基)-2-[(二苯基膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺 置于在手套箱中的50ml具有搅拌棒和橡胶塞的Schelenk管中并溶解在 10ml二氯甲烷中。在RT下搅拌10分钟后，在RT和HV下蒸发无色澄 清溶液至干。用10ml乙醚洗涤无色剩余物并在HV下干燥2小时。产量： 211mg(98％)[(R)-2-(1-二甲氨基-乙基)-苯基-C，N] -[(S)-N-(二苯基膦基)-2-[(二苯基膦基)氧]-3，3，N-三 甲基丁酰胺]-Pd(II)四氟硼酸盐。纯度：约98％(.NMR)。 微量分析：

        C     H     N计算值    57.60    5.54    3.28 实测值    57.42    5.54    3.08

                实施例15 [(环辛-1，5-二烯)-[(R)-N-(二苯基膦基)-2-[(二苯 基膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺]-Rh(I)四氟硼酸盐的制备

在搅拌，RT下和2分钟内，将189mg(0.368mmol)(R)-N- (二苯基膦基)-2-[(二苯基膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺 的10ml四氢呋喃溶液滴加到100ml Schlenk管中的144mg (0.355mmol)双-(环辛-1，5-二烯)-Rh(I)四氟硼酸盐的四氢呋 喃悬浮液中。这时橙-棕色悬浮液立即变成澄清的黄-橙色溶液，搅拌15 分钟后，在HV和室温下蒸发。在HV下干燥2小时后，将剩余的橙色油 状物悬浮在10ml乙醚中，在RT下放置12小时后分离上清液并将黄色精 细结晶固体在HV下干燥12小时。产量：278mg(97％)[(环辛-1， 5-二烯)-[(R)-N-(二苯基膦基)-2-[(二苯基膦基)氧]-3， 3，N-三甲基丁酰胺]-Rh(I)四氟硼酸盐。纯度：≥99％(NMR)。 微量分析：

        C     H     N     P计算值    57.73    5.59    1.73    7.63 实测值    57.51    5.59    1.46    7.41

                实施例16 [(环辛-1，5-二烯)-[(S)-N-(二苯基膦基)-2-[(二苯 基膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺]-Ir(I)四氟硼酸盐的制备

类似实施例15所述合成，将由96mg(0.195mmol)双-(环辛-1， 5-二烯)-Ir(I)四氟硼酸盐和100mg(0.195mmol)(S)-N-(二 苯基膦基)-2-[(二苯基膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰胺的20ml 四氢呋喃溶液组成的混合物在RT下搅拌30分钟。如实施例15所述方法 处理和结晶得到139mg(80％)[(环辛-1，5-二烯)-[(S)-N -(二苯基膦基)-2-[(二苯基膦基)氧]-3，3，N-三甲基丁酰 胺]-Ir(I)四氟硼酸盐为红色晶体。纯度：≥99％(NMR)。 微量分析：

        C     H     N     P计算值    52.00    5.04    1.56    6.88 实测值    51.93    4.95    1.51    6.43

                实施例17 1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉四氟硼酸 盐的催化氢化

将13.4mg(0.020mmol)[IrCl(COD)]2和作为手性配体的57.7mg (0.060mmol)(R)-3，5-tBu-tLANOP溶解在手套箱(O2含量 ＜1ppm)中的35ml具有玻璃附件的高压釜中的4ml甲苯中。加入59.1mg (0.16mmol)四丁基碘化铵(Bu4N+I-)并搅拌30分钟后，将 0.343g(1.0mmol)1-(4-甲氧基-苄基)-3，4，5，6，7，8- 六氢异喹啉四氟硼酸盐和4ml甲醇加到该催化剂溶液中。然后将高压釜密 封并在搅拌，25℃和氢气压力100巴(10MPa)下氢化44小时。在40℃/20 毫巴(2kPa)的旋转蒸发器上蒸发黄色氢化溶液。根据HPLC[柱： ChiralP AK AD(Daicel Chem.Ind.Ltd.；catalogue No.7407-00)，洗脱剂：10 ％乙醇和0.2％三乙胺的己烷]和GC[(-)-樟脑酸酰胺，柱：OV-240OH(Ohio Valley Chemicals，Marietta，OH，USA；catalogue No.091785)15m]分析，完全 转化的剩余物含有48％(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3， 4，5，6，7，8-八氢异喹啉，其中ee为72％。

                   实施例17.1-17.7

用表1中所列手性配体以类似实施例17的方式氢化1-(4-甲氧基 苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉HX盐。用HX＝HBF4 和HPF6的实验在甲苯(4ml)/甲醇(4ml)中进行，用HX＝H2SO4的实验在四 氢呋喃(8ml)/水(0.2ml)中进行。

                            表1 实施例   号     HX         手性配体 ％选择性   ％ee  17.1a  17.2b  17.3  17.4  17.5a  17.6c  17.7   HBF4   HBF4   HBF4   H2SO4   H2SO4   H2SO4   HPF6     (R)-3，5-tBu-tLANOP           ″     (S)-3，5-tBu，4-MeO-tLANOP     (S)-3，5-tBu-tLANOP     (R)-3，5-tBu-tLANOP     (R)-3，5-tBu-tLANOP     (S)-3，5-tBu，4-MeO-tLANOP     55     80     55     46     36     66     52   67(R)   65(R)   78(S)   86(S)   73(R)   70(R)   78(S) a)加入0.026mnolBiI3代替Bu4N+I-；b)加入0.08mmol邻苯二甲酰亚胺代 替Bu4N+I-；c)温度＝80℃，S/C：5000；

              实施例18.1和18.2 4-乙酰氧基-2，6，6-三甲基环己-2，4-二烯-1-酮的催化氢 化

用表2所列手性配体以类似实施例17的方式将4-乙酰氧基-2，6， 6-三甲基环己-2，4-二烯-1-酮氢化为4-乙酰氧基-2，6，6 -三甲基环己-2-烯-1-酮。

                        表2 a)Rh(BF4)：由[Rh(COD)2]BF4和手性配体现场制备的配合物；条件：S/Rh 100，乙酸乙酯，RT，10巴(1Mpa)氢气。