[0001] 本发明涉及2-吡啶酮化合物的制造方法。

[0002] 以式(2)表示的2-吡啶酮化合物(化合物(2))是包含于要求保护一系列2-吡啶酮化合物的糖尿病治疗药的化合物专利(专利文献1)的权利要求中的化合物，已知其作为药
品使用的可能性。

[0003] [化1]

[0004]

[0005] 因此，需要化合物(2)的具体制造方法。

[0006] 现有技术文献

[0007] 专利文献

[0008] 专利文献1：国际公开第2011/068211号

[0009] 本发明所要解决的技术问题

[0010] 本发明提供2-吡啶酮化合物的制造方法。

[0011] 解决技术问题所采用的技术方案

[0012] 本发明人针对上述技术问题反复进行了深入研究，结果发现构建关键中间体6-苯甲酰基-2-吡啶酮化合物的合成路径，再以该中间体作为原料能够得到化合物(1)。

[0013] [化2]

[0014]

[0015] 在以6-苯甲酰基-2-吡啶酮作为原料的化合物(1)的制造中，本发明人尝试应用专利文献1中所记载的常规合成方法，发现除了作为目标产物的Z体化合物(1)以外，E体化合
物也作为副产物生成。化合物(1)的收率因作为副产物的E体化合物的生成而降低，而且还
需要在其纯化中使用柱色谱法，因此其作为工业上的制造方法存在问题。因此，本发明人对
于化合物(1)的制造进行了深入研究，发现了Z体化合物(1)的选择性的制造方法。

[0016] [化3]

[0017]

[0018] 另外，本发明人通过使按照上述方法所得到的化合物(1)形成钠盐，首次发现其发生了晶化，从而确立了无需柱色谱法的纯化方法。

[0019] 此外，本发明人发现了使下述方案中的化合物(1)向化合物(2)衍生的可用于工业上的制造方法，从而完成了本发明。

[0020] [化4]

[0021]

[0022] 即，本发明具有以下内容作为特征的发明。

[0023] (I)

[0024] 一种以式(1)表示的2-吡啶酮化合物的制造方法，其特征在于，使以式(3)表示的6-苯甲酰基-2-吡啶酮化合物与以式(4)表示的砜化合物反应。

[0025] [化5]

[0026]

[0027] (I)中所记载的制造方法，其中，使反应在尿素衍生物的存在下进行。

[0028] (III)

[0029] (II)中所记载的制造方法，其中，尿素衍生物为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。

[0030] (IV)

[0031] 一种以式(1)表示的化合物。

[0032] [化6]

[0033]

[0034] 一种以式(3)表示的化合物。

[0035] [化7]

[0036]

[0037] 一种以式(1)表示的化合物的钠盐。

[0038] [化8]

[0039]

[0040] 一种以式(6)表示的化合物。

[0041] [化9]

[0042]

[0043] 一种以式(7)表示的化合物。

[0044] [化10]

[0045]

[0046] 一种以式(8)表示的化合物。

[0047] [化11]

[0048]

[0049] 一种以式(9)表示的化合物。

[0050] [化12]

[0051]

[0052] 一种以式(10)表示的化合物。

[0053] [化13]

[0054]

[0055] 发明的效果

[0056] 利用本发明，能够提供作为药品或其中间体有用的2-吡啶酮化合物的制造方法。

[0057] 附图的简要说明

[0058] 图1表示本发明的(R,Z)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇钠的晶体的粉末X射线衍射图谱。

[0059] 下面，对本发明做详细说明。

[0060] 本发明中，“n”表示“正”，“i”表示“异”，“s”和“sec”表示“仲”，“t”和“tert”表示“叔”，“c”表示“环”，“o”表示“邻”，“m”表示“间”，“p”表示“对”，“Boc”表示“叔丁氧基羰基”，“Me”表示“甲基”。另外，“(E)”表示“E体”，“(Z)”表示“Z体”。

[0061] 所谓卤素原子，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

[0062] 所谓C1-4烷基，是指具有1～4个碳原子的直链或分枝状烷基，是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

[0063] 下面，对本发明的各制造路径进行详细说明。

[0064] 1.化合物(3)的制造方法

[0065] 化合物(3)的常规制造方法示于方案1～3中，但是所显示的是常规制造方法的例子，制造方法并不受此所限。使用变更工序的实施顺序、在对羟基等施用保护基团进行反应
之后的工序中实施脱保护、在各工序中途追加新的工序等本领域技术人员公知的方法，也
能够制得化合物(3)。

[0066] 本发明化合物的制造中，包含于起始原料或中间体等中的官能团的适当的保护和脱保护方法可按照本领域技术人员公知的方法来实施，例如《有机合成中的格林尼保护基
团》(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，John Wily and Sons出版社，
2006年刊)等中记载的方法。

[0067] 方案1：由化合物(1-a)制造化合物(3)的方法。

[0068] [化14]

[0069]

[0070] (方案1中，G1表示羟基吡啶基中羟基的保护基团。)

[0071] 化合物(1-a)和化合物(1-b)可通过国际公开第2008/103185号中记载的方法或按照该方法的方法得到。

[0072] 工序(1-1)和工序(1-2)：

[0073] 可通过使化合物(1-a)与杂芳基锂等锂试剂、溴化杂芳基镁等格氏试剂等进行利用阴离子的“加成反应”，再用盐酸等酸对得到的化合物进行处理，来制造化合物(1-c)。

[0074] 作为该“加成反应”，可例举例如以下方法：以化合物(1-b)为基质，在惰性溶剂中于-78℃～100℃的温度下，使化合物(1-a)的硝酰化合物与通过使用正丁基锂、仲丁基锂、
叔丁基锂、异丙基溴化镁等有机金属试剂或镁等金属试剂或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、
双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾等碱而产生的阴离子发生反应。

[0075] 工序(1-3)：

[0076] 可通过进行化合物(1-c)所具有的保护基团G1的“脱保护反应”来制造化合物(3)。

[0077] 作为该“脱保护反应”，可例举例如以下脱保护反应：(i)当保护基G1为烷基或烯丙基时，在0℃～200℃的温度下，在惰性溶剂中，利用酸或强酸存在下的水解反应的除去方
法，或者使用三甲基碘硅烷等的方法，或者使用氯化铝和烷基硫醇的方法等；还可例举以下
方法：(ii)当保护基团G1为苄基、4-甲氧苄基、2,4-二甲氧苄基、苄氧基羰基或二苯甲基
(diphenylmethyl)等时，在0℃～80℃的温度下，在惰性溶剂中，在存在或不存在酸的条件
下，通过以催化剂量使用钯-活性炭或铑-活性炭等来进行氢解反应的除去方法，或者使用
硝酸铈(IV)铵或2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌等氧化剂的方法。另外，当保护基团G1为烷
基时，G1表示C1～4烷基，优选为甲基或乙基，更优选为甲基。

[0078] 方案2：由化合物(2-a)制造化合物(3)的方法。

[0079] [化15]

[0080]

[0081] 化合物(2-a)和化合物(2-b)可作为市售化合物得到。

[0082] 工序(2-1)和工序(2-2)：

[0083] 可通过使化合物(2-a)与苯芳基锂等锂试剂、溴化苯芳基镁等格氏试剂等进行利用阴离子的“加成反应”，再用盐酸等酸对得到的化合物进行处理，来制造化合物(6)。

[0084] 作为“加成反应”，可例举与所述工序(1-1)和工序(1-2)的“加成反应”相同的反应。

[0085] 工序(2-3)：

[0086] 可通过使用氧化剂对化合物(6)进行“氧化反应”来制造化合物(7)。

[0087] 作为“氧化反应”，可例举例如通过在氯仿、水等惰性溶剂中使“氧化剂”在-20℃～60℃下与化合物(6)反应，来提供化合物(7)的方法。

[0088] 作为该“氧化物”，可考虑例如间氯过苯甲酸等过酸。过酸可通过过氧化氢与酸或酸酐的混合而在体系中生成并使用。

[0089] 工序(2-4)：

[0090] 可通过使用酸酐对化合物(7)进行“转移反应”来制造化合物(3)。

[0091] 作为“转移反应”，可例举例如以下方法：在氯仿、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚等惰性溶剂中，使三氟乙酸酐等酸酐在-20℃～60℃下与化合物(7)反应来提供化合物(3)。

[0092] 方案3：由化合物(3-a)制造化合物(3)的方法。

[0093] [化16]

[0094]

[0095] (方案3中，X表示卤素原子，G1与上述相同。)

[0096] 化合物(3-a)可通过国际公开第2008/103185号中记载的方法或按照该方法的方法得到。

[0097] 工序(3-1)：可通过以化合物(3-a)为基质，使其与环丙基镁化合物、环丙基锌化合物或环丙基硼酸进行偶联反应来制造化合物(3-b)。

[0098] 作为该“偶联反应”，可例举例如以下方法：在-20℃～40℃下，在1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二噁烷等惰
性溶剂中，在钯、镍或铁催化剂的存在下，与环丙基镁化合物、环丙基锌化合物或环丙基硼
酸进行偶联反应。

[0099] 作为用于“偶联反应”中的钯催化剂，可例举例如四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)、乙酸双(三苯基膦)钯(II)或二氯化[1,1'-双
(二苯膦基)二茂铁]钯(II)/二氯甲烷络合物(1:1)等本领域技术人员所公知的钯催化剂。
另外，也可以在使用乙酸钯(II)或钯-活性炭和三苯基膦的体系中生成钯(0)催化剂并将其
用于反应中。

[0100] 作为用于“偶联反应”中的镍催化剂，可例举二氯化双(三苯基膦)镍(II)等本领域技术人员所公知的镍催化剂。另外，也可以在使用氯化镍(II)和三苯基膦的体系中生成镍
催化剂并将其用于反应中。

[0101] 作为用于“偶联反应”中的铁催化剂，可例举三(2,4-戊二酮)铁(III)等本领域技术人员所公知的铁催化剂。另外，也可以在体系中生成铁催化剂并将其用于反应中。

[0102] 工序(3-2)和工序(3-3)：

[0103] 可通过使化合物(3-b)与苯芳基锂等锂试剂、溴化苯芳基镁等格氏试剂等进行利用阴离子的“加成反应”，再用盐酸等酸对得到的化合物进行处理，来制造化合物(1-c)。

[0104] 作为“加成反应”，可例举上述方案1的工序(1-1)和工序(1-2)中记载的加成反应。

[0105] 工序(3-4)：

[0106] 可通过实施上述方案1的工序(1-3)的反应来制造化合物(3)。

[0107] 2.化合物(1)的制造方法

[0108] 化合物(1)的制造方法示于方案4中。

[0109] 方案4：由化合物(3)制造化合物(1)的方法。

[0110] [化17]

[0111]

[0112] 工序(4-1)：

[0113] 可通过以化合物(3)为基质，利用碱使化合物(3)与化合物(4)进行“偶联反应”，来制造化合物(1)。

[0114] 用于该“偶联反应”中的化合物(4)可通过国际公开第2008/103185号中记载的方法得到。

[0115] 在“偶联反应”中得到的化合物(1)是作为与E体的混合物得到的。

[0116] 用于“偶联反应”中的碱的种类不作特别限定，既可以单独使用，也可以多种碱混合使用。作为碱，优选有机碱或有机金属碱，更优选以被烷基、烯丙基或这两者取代的甲硅
烷基被取代的胺的碱金属碱，进一步优选为双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂。

[0117] 相对于化合物(3)，优选使用1.0～20.0摩尔当量的碱，更优选为3.0～10.0摩尔当量。

[0118] 相对于化合物(3)，优选使用1.0～10.0摩尔当量的化合物(4)，更优选为1.0～3.0摩尔当量。

[0119] “偶联反应”优选在溶剂的存在下进行，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应就不作特别限定。作为优选的溶剂，可例举脂肪族烃类(己烷、庚烷等)、芳族烃类(苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、叔丁基甲醚等)、卤化脂肪族烃类
(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺)等，更优选为脂肪族烃类、醚类，进一步优选为己烷、四氢呋喃，特别优选为四氢
呋喃。

[0120] 溶剂既可单独使用，也可混合多种溶剂后再使用。另外，由于溶剂的使用量通常受到基质是否结晶、粘性是否高等的影响，可根据基质的种类任意设定，只要在部分可溶的范
围内就可以，但是从搅拌效率、容积效率的影响等方面考虑，通常，化合物(3)的基质浓度为
1～50重量％，优选为2～20重量％，更优选为3～10重量％。

[0121] “偶联反应”可在-78℃～反应介质的沸点之间的任意温度下进行，但是从反应操作和工业性的观点考虑，通常在-40℃以上60℃以下、优选在-30℃以上50℃以下、更优选
在-20℃以上、40℃以下进行。

[0122] “偶联反应”也可以在添加剂的存在下进行。作为添加剂，优选为尿素衍生物(1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、四甲基尿素等)，更优选为
1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。通过在尿素衍生物的存在下进行偶联反应，所生成的化合物的E
体和Z体的生成比例产生变化，Z体的化合物(1)的选择性和收率提高。

[0123] 当使用添加剂时，其既可单独使用，也可混合多种添加剂后再使用。使用场合下的添加剂的使用量可根据基质的种类任意设定，相对于作为基质的化合物(3)为0.1～100重
量倍，优选为1～20重量倍，更优选为2～6重量倍。

[0124] “偶联反应”结束之后，通过向反应液中添加硫酸水等酸性水溶液并进行搅拌，使有机金属化合物分解，利用分液除去主要来源于碱的成分，然后添加碳酸钠水溶液等碱性
溶液，进行分液，再萃取目标产物。可通过对所得到的有机层进行柱色谱法或结晶等纯化操
作来得到目标产物。

[0125] 3.以式(1)表示的化合物的钠盐的制造方法

[0126] 以式(1)表示的化合物的钠盐(以下也称为化合物(5))的制造方法示于方案5中。

[0127] 方案5：由化合物(1)制造化合物(5)的方法。

[0128] [化18]

[0129]

[0130] 工序(5-1)：

[0131] 可通过以化合物(1)为基质，用钠醇盐使其成为钠盐来制造化合物(5)。化合物(5)可通过晶化而成为高纯度的化合物(5)。盐形成或晶化中的溶剂优选为醇溶剂或酯溶剂。优
选将钠醇盐溶于醇溶剂中再使用，将化合物(1)溶剂在酯溶剂中再使用。

[0132] 所使用的钠醇盐为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁丙醇钠、仲丁丙醇钠、叔丁丙醇钠等碳数为1～4的醇盐，优选为甲醇钠。

[0133] 钠醇盐更优选使用与醇盐相对应的醇的溶液。

[0134] 这些钠醇盐可与其它钠醇盐以任意比例混合后再使用。

[0135] 另外，相对于化合物(1)，优选使用1.0～10.0摩尔当量的这些钠醇盐，更优选为1.0～3.0摩尔当量。

[0136] 所使用的醇溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳数为1～4的醇，优选为甲醇。也可以添加醇作为钠醇盐的溶液。

[0137] 这些溶剂可与其它溶剂以任意比例混合后再使用。

[0138] 醇溶剂既可单独使用，也可混合多种溶剂后再使用。另外，当溶解钠醇盐时，由于溶剂的使用量也会受到钠醇盐溶解度的影响，可根据钠醇盐的种类任意设定，只要在部分
可溶的范围内就可以，通常，钠醇盐的浓度为1～90重量％，优选为5～60重量％，更优选为
10～40重量％。

[0139] 所使用的酯溶剂为甲酸酯(甲酸甲酯、己酸乙酯、甲酸正丙酯)、或乙酸酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯)，优选为乙酸乙酯。

[0140] 这些溶剂可与其它溶剂以任意比例混合后再使用。

[0141] 酯溶剂既可单独使用，也可混合多种溶剂后再使用。另外，由于溶剂的使用量通常受到基质是否结晶、粘性是否高等的影响，可根据基质的种类任意设定，只要在部分可溶的
范围内就可以，但是从搅拌效率、容积效率的影响等方面考虑，通常，化合物(1)的基质浓度
为1～50重量％，优选为2～20重量％，更优选为3～10重量％。

[0142] 通过使化合物(1)与钠醇盐混合、与钠醇盐混合后再进行加热、冷却、浓缩、溶解后添加溶解性低的溶剂(贫溶剂)中的任一种方法，或者这些方法的组合，来使化合物(1)晶
化。

[0143] 除非另有特别说明，否则晶化的温度在-20℃～80℃的范围内，优选为-10℃～50℃。

[0144] 在进行晶化之际可使用晶种。晶种可通过用刮刀对加入了目标产物溶液的容器的壁进行刮擦等本领域技术人员所熟知的方法来取得。

[0145] 作为化合物(1)的钠盐的化合物(5)是由化合物(1)与钠醇盐制得的盐，是由化合物(1)的阴离子与钠阳离子所构成的盐。另外，关于所消耗的盐的构成比例，化合物(1)的阴
离子:钠阳离子的比例以1:1构成。

[0146] 此外，关于化合物(5)的构成，可能是以式(5A)、式(5B)或式(5C)表示的化合物，本发明中，化合物(5)是指以式(5A)、式(5B)和式(5C)表示的化合物中的一种或其中两种以上
的混合物。

[0147] [化19]

[0148]

[0149] 晶体的特征可通过粉末X射线衍射测定来分析。通过粉末X射线衍射测定得到的峰的位置(峰值)以2θ表示。峰值可随测定条件等而变化。另外，晶型的相同或不同应当对测定
条件、峰值、衍射图谱等进行综合解析后再决定。

[0150] 粉末X射线衍射峰的误差通常取±0.2，因此对实施例6中记载的结晶的误差进行考虑后的峰值通常为：

[0151] 2θ＝6.9±0.2、7.6±0.2、8.8±0.2、11.5±0.2、13.1±0.2、13.6±0.2、16.1±0.2、17.4±0.2、19.6±0.2、20.7±0.2、23.6±0.2。

[0152] 4.化合物(2)的制造方法

[0153] 化合物(5)和化合物(1)能够衍生出化合物(2)。其常规制造方法示于方案6中，但是所显示的是常规制造方法的例子，制造方法并不受此所限。使用变更工序的实施顺序、在
对酰胺基等施用保护基团进行反应之后的工序中实施脱保护、在各工序中途追加新的工序
等本领域技术人员公知的方法，也能够制得化合物(2)。

[0154] 在化合物(2)的合成中，包含于起始原料或中间体等中的官能团的适当的保护和脱保护方法可与化合物(3)的常规制造方法一样按照本领域技术人员公知的方法来实施。

[0155] 方案6：由化合物(5)制造化合物(2)的方法。

[0156] [化20]

[0157]

[0158] (方案6中，G2表示2-吡啶酮基中氮原子的保护基团。G3表示被氧基取代的吡咯烷基中氮原子的保护基团。)

[0159] 工序(6-1)：

[0160] 可通过在可与水分液的有机溶剂中进行化合物(5)与酸或盐等水溶液的分液操作来得到化合物(1)。

[0161] 工序(6-2)：

[0162] 可通过使二碳酸二叔丁酯等作用于对化合物(1)，来制造具有保护基G2和保护基G3的化合物(6-a)。

[0163] 工序(6-3)：

[0164] 可以化合物(6-a)为基质，在-20℃～80℃下，在惰性溶剂中，通过以催化剂量使用钯-活性炭、铑-活性炭或铂-活性炭等的“催化加氢反应”来进行还原，从而制造化合物(6-
b)。根据需要可向该制造中添加酸或碱。

[0165] 工序(6-4)：

[0166] 可通过进行化合物(6-b)所具有的保护基G2、G3的“脱保护反应”来制造化合物(2)。

[0167] 作为该“脱保护反应”，可例举使用盐酸或三氟乙酸等酸的方法。

[0168] 实施例

[0169] 下面，例举实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不受这些实施例所限。

[0170] 在硅胶柱色谱法中使用关东化学(関東化学)的“硅胶60”或富士硅化学(富士シリシア)的(PSQ60B)或填充柱(YAMAZEN Hi-FlashTMColumn或MORITEX Purif Pack或Biotage
(注册商标)SNAP KP-Sil Catridge)。

[0171] 本说明书中所使用的缩写表示下述含义。

[0172] s：单峰(singlet)

[0173] d：双峰(doublet)

[0174] t：三重峰(triplet)

[0175] q：四重峰(quartet)

[0176] dd：双双峰(double doublet)

[0177] m：多重峰(multiplet)

[0178] br：谱带(broad)

[0179] J：耦合常数(coupling constant)

[0180] Hz：赫兹(Hertz)

[0181] CDCl3：氘代氯仿

[0182] V/V：体积比体积

[0183] 在记录1H-NMR数据的场合下，将四甲基硅烷作为内标物质来表示信号的化学位移1
δ(单位：PPM)(分裂谱图、积分值)。利用下述的傅里叶变换型NMR测量H-NMR(核磁共振谱)。

[0184] 300MHz：JNM-ECP300(JEOL)，JNM-ECX300(JEOL)

[0185] 600MHz：JNM-ECA600(JEOL)

[0186] 在解析中使用ACD/SpecManager版本：12.01(商品名)等。

[0187] 利用以下装置测量MS(质谱)。

[0188] micromass ZQ(沃特世(Waters))

[0189] LTQ XL(赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific))

[0190] LCMS-2010EV(岛津(Shimadzu))

[0191] LCMS-IT-TOF(岛津)

[0192] Agilent 6150(安捷伦)

[0193] LCQ Deca XP(赛默飞世尔科技)

[0194] 电离方法使用ESI(电喷射离子化，Electrospray Ionization)法、或ESI和APCI(大气压化学电离，Atmospheric Pressure Chemical Ionization)法的双电离法。

[0195] 使用理学株式会社(リガク)制造的MiniFlex600(射线源：Cu、波长：1.54(10-10m))、PANalytical公司(パナリティカル社)制造的X‘PertPRO(射线源：Cu、波长：1.54(10-10m))来进行粉末X射线衍射测定。

[0196] 使用ACD/Name版本：12.01(商品名)等来命名化合物名。

[0197] 实施例1

[0198] 化合物(3)的制造(其1)

[0199] (1)(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮

[0200] [化21]

[0201]

[0202] 在氮气气氛中于-78℃下，用50分钟向6-溴-3-环丙基-2-甲氧基吡啶(41.5g)的四氢呋喃(273mL)溶液中滴加1.6M的正丁基锂的己烷溶液(127mL)，然后在-78℃下搅拌1小
时。随后，保持-78℃，用75分钟向反应溶液中滴加4-(1,1-二氟乙基)苯甲腈(24.3g)的四氢
呋喃(137mL)溶液，再搅拌1小时。将反应溶液升温至0℃，然后按顺序滴加1M的盐酸
(437mL)、四氢呋喃(365mL)、1M的盐酸(146mL)。

[0203] 将反应液分离为有机层和水层之后，用乙酸乙酯(1000mL)萃取水层。立即向有机层中添加无水硫酸镁使其干燥，过滤干燥剂之后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法
(己烷/乙酸乙酯＝100/0→19/1，V/V)对所得到的残渣进行纯化，得到作为无色油状物质的
标题化合物(34.0g，收率74％)。

[0204] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.72～0.81(m，2H)，1.00～1.10(m，2H)，1.96(t，J＝18.2Hz，3H)，2.10～2.25(m，1H)，3.95(s，3H)，7.24(d，J＝6.9Hz，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，
2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.6Hz，2H)。

[0205] MS(+)：318[M+N]+。

[0206] (2)化合物(3)：3-环丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]吡啶-2(1H)-酮

[0207] 在氮气气氛下，于23～24℃下，用5分钟向(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮(76.31g)与碘化钾(146.97g)的乙腈(656.07g)溶液中滴加三甲基
氯硅烷(104.36g)，然后用3小时32分钟升温至64℃后，在63～64℃下搅拌5小时14分钟。冷
却至室温并搅拌14小时后，一边加热至64℃，一边搅拌1小时30分钟。冷却后在17～30℃下，
用10分钟滴加碳酸钠(50.97g)与水(201.34g)混合后的水溶液，然后添加水(102.93g)，在
减压下蒸馏除去溶剂，得到669.38g的物质。向所得到的残渣添加乙酸乙酯(760.66g)后进
行混合，然后分液成有机层和水层。向有机层中添加10％的硫代硫酸钠水溶液(349.82g)后
进行混合，然后分液成有机层和水层。向有机层中添加10％的硫代硫酸钠水溶液(350.40g)
后进行混合，然后分液成有机层和水层。对有机层在减压下蒸馏除去溶剂，得到116.49g的
物质，然后添加乙酸乙酯(1496.40g)，升温至33℃。添加10％的硫代硫酸钠水溶液
(353.05g)和饱和食盐水(107.24g)并进行混合后，分液成有机层和水层。

[0208] 对有机层在减压下蒸馏除去溶剂，使有机层的重量为79.79g之后，添加乙酸乙酯(383.57g)，升温至40℃后在38～41℃下，用11分钟滴加正庚烷(385.13g)，然后用42分钟冷
却至5℃，再搅拌15分钟以得到悬浊液。过滤所得到的固体，用冷却了的乙酸乙酯(77.09g)
和正庚烷(76.26g)的混合液对其进行清洗后，在50℃下进行3小时的减压干燥，从而得到作
为黄色固体的标题化合物(67.95g，收率93.2％)。

[0209] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.78～0.83(m，2H)，1.08～1.14(m，2H)，1.96(t，J＝18.2Hz，3H)，2.25～2.35(m，1H)，6.68(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，9.62(s，1H)。

[0210] MS(+)：304[M+N]+。

[0211] 实施例2

[0212] 化合物(3)的制造(其2)

[0213] (1)(5-环丙基吡啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮

[0214] [化22]

[0215]

[0216] 在氮气气氛下，于-70℃以下，用24分钟向1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯(5.54g)的四氢呋喃(5.41g)溶液中滴加1.6M的正丁基锂的己烷溶液(13.9mL)，然后用四氢呋喃(2.71g)
进行润洗。在-70℃以下搅拌1小时后，在-70℃以下用15分钟滴加5-环丙基吡啶甲腈
(2.77g)的四氢呋喃(4.20g)溶液，用四氢呋喃(2.74g)进行润洗。搅拌4小时19分钟后，升温
至室温。添加浓盐酸(4.48g)和水(5.43g)并搅拌8分钟后，分液成有机层和水层。向所得到
的水层中添加乙酸乙酯(11.08g)并搅拌10分钟后，分液成有机层和水层。混合所得到的有
机层，添加混合有碳酸氢钾(1.35g)和水(8.43g)的水溶液并搅拌6分钟后，分液成有机层和
水层。向所得到的有机层中添加混合有氯化钠(0.55g)和水(8.43g)的水溶液并搅拌5分钟
后，分液成有机层和水层。对所得到的有机层在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己
烷/乙酸乙酯＝19/1，V/V)对所得到的残渣进行纯化，得到油状物质(5.87g)。

[0217] 向所得到的油状物质添加己烷(10.19g)和乙酸乙酯(1.03g)，升温至50℃后冷却，在36℃下添加乙酸乙酯(0.51g)。随后进行冰冷并搅拌4分钟以使其成为悬浊液。过滤所得
到的固体，用冷却了的乙酸乙酯(0.75g)和己烷(4.95g)的混合液对其进行清洗后，在40℃
下进行减压干燥，从而得到作为白色固体的标题化合物(3.98g，收率72.1％)。

[0218] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.80～0.94(m，2H)，1.12～1.24(m，2H)，1.84～2.07(m，4H)，7.46(dd，J＝2.4、8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，2H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)。

[0219] MS(+)：288[M+N]+。

[0220] (2)5-环丙基-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]吡啶1-氧化物

[0221] [化23]

[0222]

[0223] 在氮气气氛下，向(5-环丙基吡啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮(20.00g)的氯仿(100.00g)溶液中添加间氯过苯甲酸(含水30％的产品，34.32g)，用氯仿(10.02g)进
行润洗后，在25℃下搅拌4小时。向该反应液中添加混合有氯仿(150.01g)、硫代硫酸钠
(14.31g)和水(60.01g)的水溶液和5％的碳酸氢钠水溶液(60.01g)，混合后分液成有机层
和水层。向有机层中添加5％的碳酸氢钠水溶液(60.00g)，混合后分液成有机层和水层。向
有机层中添加5％的碳酸氢钠水溶液(120.01g)，混合后分液成有机层和水层。向有机层中
添加5％的碳酸氢钠水溶液(120.00g)，混合后分液成有机层和水层。向有机层中添加水
(60.02g)，混合后分液成有机层和水层。对所得到的有机层在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡
黄色固体(25.33g)。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1，V/V)对所得到的固体进行纯
化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(18.05g，收率85.5％)。

[0224] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.81～0.92(m，2H)，1.14～1.28(m，2H)，1.91(t，J＝18.2Hz，3H)，1.87～2.04(m，1H)，7.07(dd，J＝1.7、8.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)。

[0225] MS(+)：304[M+N]+。

[0226] (3)化合物(3)：3-环丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]吡啶-2(1H)-酮

[0227] 在氮气气氛下，向5-环丙基-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]吡啶1-氧化物(12.00g)的2-甲基四氢呋喃(120.02g)溶液中加入三氟乙酸酐(59.82g)，在23～26℃下搅
拌7小时。向该反应液中滴加混合有氢氧化钠(22.15g)和水(36.00g)的水溶液后，添加混合
有碳酸氢钾(11.88g)和水(108.00g)的水溶液，添加氯仿(72.08g)并混合后，分液成有机层
和水层。向所得到的水层中添加氯仿(60.00g)并搅拌后，分液成有机层和水层。混合所得到
的有机层，添加水(60.00g)并搅拌后，分液成有机层和水层。对所得到的有机层在减压下蒸
馏除去溶剂后，在室温下进行减压干燥，从而得到淡黄色固体(11.77g)。

[0228] 向所得到的固体中添加乙酸乙酯(47.08g)，在50～51℃下，在悬浊状态下搅拌30分钟。使其冷却，在1℃下搅拌30分钟。过滤所得到的固体，用乙酸乙酯(17.67g)清洗后，在
50℃下进行2小时的减压干燥，从而得到作为淡黄色固体的标题化合物(9.07g，收率
75.6％)。

[0229] MS(+)：304[M+N]+。

[0230] 实施例3

[0231] 化合物(3)的制造(其3)

[0232] (1)5-环丙基-6-甲氧基吡啶甲腈

[0233] [化24]

[0234]

[0235] 在氮气气氛下，在6～7℃下，向5-氯-6-甲氧基吡啶甲腈(0.50g)的四氢呋喃(2.51g)、N-甲基吡咯烷酮(2.50g)溶液中添加三(2,4-戊二酮)铁(III)(0.05g)后，添加
0.7M的环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(5.93mL)，在4～7℃下搅拌1小时15分钟。向该反应液
中添加水(5.00g)和乙酸乙酯(5.00g)并混合后，分液成有机层和水层。向所得到的水层中
添加乙酸乙酯(5.02g)并混合后，分液成有机层和水层。向所得到的水层中添加乙酸乙酯
(5.01g)并混合后，分液成有机层和水层。混合所得到的有机层后，添加饱和食盐水(5.00g)
并混合后，分液成有机层和水层。向所得到的有机层中添加无水硫酸镁使其干燥，过滤干燥
剂之后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷、乙酸乙酯)对所得到的残渣进行纯
化，得到作为淡黄色固体的标题化合物(0.29g，收率55.8％)。

[0236] 1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.69～0.75(m，2H)，1.02～1.09(m，2H)，2.10～2.16(m，1H)，4.00(s，3H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝7.4Hz，1H)

[0237] MS(+)：175[M+N]+。

[0238] (2)(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮

[0239] [化25]

[0240]

[0241] 在氮气气氛下，于-60℃以下，向1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯(0.17g)的四氢呋喃(0.61g)溶液中滴加1.6M的正丁基锂的己烷溶液(0.4mL)并搅拌1小时后，用4分钟滴加5-环
丙基-6-甲氧基吡啶甲腈(0.10g)的四氢呋喃(0.30g)溶液。搅拌2小时2分钟后，升温至室
温。添加5％的盐酸水溶液(0.93g)并搅拌后，添加水和乙酸乙酯并混合，然后分液成有机层
和水层。向所得到的水层中添加乙酸乙酯(4mL)并混合后，分液成有机层和水层。混合这两
个有机层，添加5％的碳酸氢钠水溶液并混合后，分液成有机层和水层。向所得到的水层中
添加乙酸乙酯(2mL)并混合后，分液成有机层和水层。混合这两个有机层，添加水并混合后，
分液成有机层和水层。向所得到的水层中添加乙酸乙酯(2mL)并混合后，分液成有机层和水
层。混合这两个有机层，添加硫酸钠并干燥后，过滤干燥剂，然后在减压下蒸馏除去溶剂。用
硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝49/1，V/V)对所得到的残渣进行纯化，得到作为淡黄色油
状物质的标题化合物(0.14g，收率75.1％)。

[0242] MS(+)：318[M+N]+。

[0243] (3)化合物(3)：3-环丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]吡啶-2(1H)-酮

[0244] 利用与实施例1-(2)相同的方法来合成。

[0245] 参考例1(使用专利文献1中所记载的制造方法)

[0246] (5R)-5-{(Z)-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(参考例1a)和

[0247] (5R)-5-{(E)-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(参考例1b)的制造

[0248] [化26]

[0249]

[0250] 在氮气气氛下，在-17℃～-12℃下，用30分钟向(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)[4-(1,1-二氟乙基)苯基]甲酮(1.00g)和(R)-5-[(苯并噻唑-2-基磺酰基)甲基]吡咯烷-2-
酮(1.90g)的四氢呋喃(6.00g)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(4.02g)溶液中滴加1M的双(三甲
基甲硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃溶液(22.0mL)后，在-17～-10℃下搅拌1小时50分钟。将其
升温至22℃后，添加水(10.10g)，然后搅拌1小时4分钟。随后添加50％的硫酸水溶液
(4.78g)后，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得到的残渣中添加乙酸乙酯(20.00g)和水
(20.00g)并混合后，分液成有机层和水层。向所得到的有机层中添加饱和碳酸氢钠水溶液
(20.00g)并混合后，分液成有机层和水层。向所得到的有机层中添加食盐水并混合后，分液
成有机层和水层。对所得到的有机层在减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷、乙酸
乙酯)对所得到的残渣进行纯化，得到作为褐色非晶体状物质的标题化合物的混合物
(1.10g)。通过使用根据1H NMR数据的特征峰的面积比进行计算，发现(5R)-5-{(Z)-2-(5-
环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮的收率为
49.3％，(5R)-5-{(E)-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙
烯基}吡咯烷-2-酮的收率为38.0％。

[0251] (5R)-5-{(Z)-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(参考例1a)

[0252] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.65～0.71(m，2H)，0.96～1.02(m，2H)，1.86～2.16(m，5H)，2.28～2.49(m，3H)，4.00(s，3H)，4.65～4.72(m，1H)，5.91(d，J＝8.9Hz，1H)，5.96(br，1H)，6.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)。

[0253] MS(+)：399[M+N]+。

[0254] (5R)-5-{(E)-2-(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}吡咯烷-2-酮(参考例1b)

[0255] 1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 0.56～0.64(m，2H)，0.90～0.97(m，2H)，1.93～2.09(m，5H)，2.20～2.34(m，2H)，2.37～2.45(m，1H)，4.04(s，3H)，4.07～4.16(m，1H)，5.73～
5.75(br.s.，1H)，6.23(d，J＝7.4Hz，1H)，6.90(d，J＝9.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，
7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝7.8Hz，2H)。

[0256] MS(+)：399[M+N]+。

[0257] 在实施例4和实施例5中，以用硅胶柱色谱法等纯化的(R,Z)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮和(R,E)-3-环丙
基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮作为
标准物质，以邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯作为内标物质，通过使用高效液相色谱法的定
量分析法算出反应收率。

[0258] 柱：L-ColumnODS(3.0×150mm，3μm)(财团法人化学物质评价研究机构(財団法人化学物質評価研究機構)制造)

[0259] 柱温箱温度：40℃

[0260] 洗脱液：乙腈-0.01M的乙酸铵水溶液，22:78(0～15分钟)，22:78～40:60(15～20分钟)，40:60(20～30分钟)，40:60～95:5(30～40分钟)，95:5(40～55分钟)，V/V

[0261] 洗脱液速度：0.4毫升/分钟

[0262] 检测波长：240nm

[0263] 实施例4

[0264] (R,Z)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(实施例4a)和

[0265] (R,E)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(实施例4b)的制造

[0266] [化27]

[0267]

[0268] 在氮气气氛下，在-12～-10℃下，用30分钟向3-环丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]吡啶-2(1H)-酮(1.00g)和(5R)-5-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)甲基]吡咯烷-2-
酮(1.95g)的四氢呋喃(6.03g)和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(4.02g)溶液中滴加1M的双(三甲
基甲硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃溶液(23.0mL)后，在-11～-10℃下搅拌1小时30分钟。将该
反应液升温至20℃后对其进行定量，发现主反应产物(目标化合物)(R,Z)-3-环丙基-6-{1-
[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮的定量收率为
77.7％，副产物(R,E)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]
乙烯基}吡啶-2(1H)-酮的定量收率为9.2％。

[0269] (R,Z)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(实施例4a)

[0270] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.61～0.71(m，2H)，0.90～1.03(m，1H)，1.14～1.30(m，1H)，1.92(t，J＝18.4Hz，3H)，1.87～2.00(m，1H)，2.09～2.18(m，1H)，2.28～2.50(m，
3H)，4.33～4.41(m，1H)，6.05(d，J＝7.4Hz，1H)，6.16(d，J＝10.2Hz，1H)，7.03(d，J＝
7.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(br，1H)，13.17(br，1H)。

[0271] MS(+)：385[M+N]+。

[0272] (R,E)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(实施例4b)

[0273] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.50～0.65(m，2H)，0.90～1.03(m，2H)，1.91～2.46(m，8H)，4.07～4.15(m，1H)，5.63(d，J＝7.4Hz，1H)，6.63(d，J＝9.2Hz，1H)，6.80(dd，J＝
0.7、7.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.25(d，J＝9.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，12.46(br，1H)[0274] MS(+)：385[M+N]+。

[0275] 实施例5

[0276] (R,Z)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(实施例5a)和

[0277] (R,E)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(实施例5b)的制造

[0278] [化28]

[0279]

[0280] 在氮气气氛下，在-11～-9℃下，用30分钟向3-环丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]吡啶-2(1H)-酮(1.00g)和(5R)-5-[(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)甲基]吡咯烷-2-酮
(1.95g)的四氢呋喃(10.00g)溶液中滴加1M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃溶液
(23.0mL)后，在-11～-9℃下搅拌3小时35分钟。将该反应液升温至室温后对其进行定量，发
现主反应产物(目标化合物)(R,Z)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代
吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮的定量收率为66.2％，副产物(R,E)-3-环丙基-6-{1-
[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮的定量收率为
11.5％。

[0281] (R,Z)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(实施例5a)

[0282] MS(+)：385[M+N]+。

[0283] (R,E)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2(1H)-酮(实施例5b)

[0284] MS(+)：385[M+N]+。

[0285] 下面，将参考例1、实施例4和实施例5的结果示于表1中。表中，添加剂表示1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。

[0286] [表1]

[0287]

[0288] 对参考例1和实施例4进行比较，发现实施例4中Z体化合物的选择性和收率提高。另外，对实施例4和实施例5进行比较，发现添加1,3-二甲基-2-咪唑啉酮能够进一步提高Z
体化合物的选择性和收率。

[0289] 实施例6

[0290] (R,Z)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇钠的制造

[0291] 在氮气气氛下，在-15～-13℃下，用1小时50分钟向四氢呋喃(80.1g)同时滴加3-环丙基-6-[4-(1,1-二氟乙基)苯甲酰基]吡啶-2(1H)-酮(40.00g)和(5R)-5-[(1,3-苯并噻
唑-2-基磺酰基)甲基]吡咯烷-2-酮(78.20g)的四氢呋喃(160.12g)和1,3-二甲基-2-咪唑
啉酮(160.10g)溶液以及1M的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃溶液(930mL)，用四氢
呋喃(80.06g)进行润洗。在-17～15℃下搅拌1小时，升温至12℃后添加水(400.19g)，在13
～15℃下搅拌2小时5分钟。随后，添加50％的硫酸水(199.30g)，然后在减压下蒸馏除去溶
剂，得到857.01g的产物。向所得到的残渣中添加乙酸乙酯(400.81g)和水(600.22g)并搅拌
后，分液成有机层和水层。向所得到的有机层中添加混合有碳酸钠(30.02g)和水(570.00g)
的水溶液并混合后，分液成有机层和水层。向所得到的有机层中添加混合有氯化钠
(30.00g)和水(570.01g)的水溶液并混合后，分液成有机层和水层。对所得到的有机层在减
压下蒸馏除去溶剂后添加乙酸乙酯，得到800.12g的产物。一边搅拌所得到的溶液，一边将
其冷却至-1℃后，用1小时滴加28％的甲醇钠的甲醇溶液(43.26g)，然后在-4～-2℃下搅拌
1小时后形成悬浊液。过滤所得到的固体，用乙酸乙酯(160.00g)清洗后，在60℃下进行减压
干燥，从而得到作为白色固体的标题化合物(34.36g，收率67.8％)。

[0292] 对在实施例6中得到的固体进行粉末X射线衍射测定，发现下述特征峰。

[0293] (特征峰)

[0294] 2θ＝6.8、7.5、8.6、11.4、13.1、13.5、16.0、17.3、19.5、20.6、23.5

[0295] 另外，将在同一测定中得到的粉末X射线衍图谱示于图1中。

[0296] 实施例7

[0297] 3-环丙基-6-{(1R)1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮的制造

[0298] [化29]

[0299]

[0300] (1)(R,Z)-叔丁基6-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-基]-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}-3-环丙基-2-氧吡啶-1(2H)-羧酸酯

[0301] [化30]

[0302]

[0303] 向(R,Z)-3-环丙基-6-{1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[5-氧代吡咯烷-2-基]乙烯基}吡啶-2-醇钠(10.00g)中添加10％的氯化铵水溶液(100g)和乙酸乙酯(100g)，搅拌后
分液成有机层和水层。

[0304] 向有机层中添加水(50g)，混合后分液成有机层和水层。对所得到的有机层在减压下蒸馏除去溶剂，向所得到的残渣中添加乙酸乙酯(50g)，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得
到的残渣中添加乙腈(50g)，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得到的残渣中混合乙腈(70g)、三
乙胺(8.73g)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.609g)后，在24℃下，用6分钟滴加混合有二碳酸
二叔丁酯(16.12g)和乙腈(30g)的溶液。升温至40℃并搅拌1小时35分钟后，在减压下蒸馏
除去溶剂。向所得到的残渣中添加10％的氯化铵水溶液(100g)和乙酸乙酯(100g)，混合后
分液成有机层和水层。向有机层中添加水(50g)，混合后分液成有机层和水层。向所得到的
水层中添加乙酸乙酯(50g)并混合后，分液成有机层和水层。混合所得到的有机层，然后在
减压下蒸馏除去溶剂。向所得到的残渣中添加甲苯(30g)，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶
柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝77/23→73/27，V/V)对所得到的残渣进行纯化，得到作为淡黄
色非晶体状物质的标题化合物(12.10g，收率84.1％)。

[0305] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.70～0.75(m，2H)，1.01～1.07(m，2H)，1.40(s，9H)，1.58(s，9H)，1.93(t，J＝18.0Hz，3H)，1.96～2.08(m，2H)，2.44～2.62(m，3H)，5.06～5.14(m，1H)，6.04(d，J＝9.0Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(d，J＝
7.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)。

[0306] MS(+)：585[M+N]+。

[0307] (2)叔丁基6-{(R)-2-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-基]-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-3-环丙基-2-氧吡啶-1(2H)-羧酸酯

[0308] [化31]

[0309]

[0310] 向(R,Z)-叔丁基6-{2-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-基]-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙烯基}-3-环丙基-2-氧吡啶-1(2H)-羧酸酯(7.00g)中混合乙酸乙酯(35g)、
5％的钯-活性炭(1.40g，含水49.81％的产品)，置换为氢气气氛后，在22～23℃下搅拌3小
时。过滤反应液后，用乙酸乙酯(70g)清洗过滤残渣并将其加入过滤液中，在减压下蒸馏除
去溶剂后添加甲苯(20g)，在减压下蒸馏除去溶剂。

[0311] 用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝71/29→65/35，V/V)对所得到的残渣进行纯化，得到作为白色非晶体状物质的标题化合物(5.55g，收率79.1％)。

[0312] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.61～0.66(m，2H)，0.91～0.98(m，2H)，1.47～1.65(m，1H)，1.48(s，9H)，1.56(s，9H)，1.69～1.77(m，1H)，1.86～2.17(m，2H)，1.88(t，J＝
18.2Hz，3H)，2.30～2.54(m，2H)，2.79～2.87(m，1H)，4.07～4.16(m，2H)，7.00(d，J＝
7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)。

[0313] MS(+)：587[M+N]+。

[0314] (3)3-环丙基-6-{(1R)1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]乙基}吡啶-2(1H)-酮

[0315] [化32]

[0316]

[0317] 在32～34℃下，用30分钟向含有叔丁基6-{(R)-2-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-基]-1-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-3-环丙基-2-氧吡啶-1(2H)-羧酸酯
(39.95g)的乙酸乙酯溶液(376.48g)中滴加35％的盐酸(30.78g)，在32～34℃下搅拌4小
时。向其中滴加混合有氢氧化钠(38.40g)和水(150.10g)的水溶液，在33～35℃下搅拌30分
钟后分液成有机层和水层。向所得到的有机层中添加混合有碳酸氢钠(29.88g)和水
(150.00g)的水溶液，混合后分液成有机层和水层。向所得到的有机层中添加水(150.00g)，
混合后分液成有机层和水层。对所得到的有机层在减压下蒸馏除去溶剂后，向所得到的残
渣中添加乙醇(300.07g)，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得到的残渣中添加乙醇(300.00g)，
在减压下蒸馏除去溶剂。

[0318] 向所得到的残渣中添加乙醇使其质量为210.02g，在18～20℃下搅拌1小时形成悬浊液后，用3小时升温至56℃，搅拌1小时。随后冷却至-2℃，然后搅拌103小时。过滤所得到
的固体，用乙醇(120.00g)清洗后，在60℃下进行减压干燥，从而得到作为白色固体的标题
化合物(22.22g，收率84.5％)。

[0319] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.56～0.67(m，2H)，0.91～0.98(m，2H)，1.66～1.78(m，1H)，1.89(t，J＝18.1Hz，3H)，2.07～2.42(m，6H)，3.44～3.53(m，1H)，4.08(dd，J＝6.0，
9.6Hz，1H)，5.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝7.0Hz，1H)，7.44(s，4H)，7.49(br，1H)，
12.36(br，1H)。

[0320] MS(+)：387[M+N]+。

[0321] 工业上的实用性

[0322] 本发明的用处在于能够利用6-苯甲酰基-2-吡啶酮化合物高收率地制造作为药品或药品中间体有用的2-吡啶酮化合物。

[0323] 另外，在这里引用2014年5月13日提交申请的日本专利申请2014-099755号的说明书、权利要求书、摘要和附图的全部内容作为本发明说明书的公开内容纳入本文。