1.制备式I的中间体的方法
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
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其中R和R 相同或不同，并且独立地选自
(i)氢;
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代;
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代;
(vi)苄基;
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳酰基残基任选地被烷基取代；和
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基;
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基;和
(xi)甲苯磺酰基;
3
其中R选自具有1至6个碳原子的烷基残基;
该方法包括以下步骤:
(a)提供式II的中间体,
(b)将式II的中间体与硼化剂在选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、水、2-甲基四氢呋喃及其任何组合的溶剂中反应以得到式III的中间体,
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
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其中R和R 相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代，
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物;和
1 2
(iv)其中R和R 任选地形成手性或非手性的5至10元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基
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残基取代，并且其中R和R 任选地形成O-苯二氧基残基;
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并且其中R与以上所述的相同;
(c)将式III的中间体转化成式I的中间体。
2.权利要求1的方法，其中式I的中间体是
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式。
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3.权利要求1的方法，其中R 和R 形成5至6元环。
4.权利要求1的方法，其中步骤(b)是利用包含过渡金属化合物的催化剂或包含过渡金属化合物和至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程。
5.权利要求4的方法，其中过渡金属化合物选自氯化亚铜(I)、溴化铜(II)、碘化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、氧化铜(II)、乙酸亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、碳酸铜(II)及其任何组合。
6.权利要求5的方法，其中在步骤(b)中，过渡金属化合物是碳酸铜(II)，溶剂是水。
7.权利要求4的方法，其中步骤(b)是还包含配体的过渡金属催化的过程，所述的配体选自单膦配体，其选自三苯基膦、三甲基膦、三环己基膦、三丁基膦、三-(邻-甲苯基)-膦、三-(2-呋喃基)膦、三(二甲基氨基)-膦、三苄基膦、三吡咯烷基膦、三(4-甲氧基苯基)膦及其任何组合;二膦配体，其选自1,2-二(二苯基膦)苯、1,1,-二(二叔丁基膦)二茂铁、(氧基二-2,1-亚苯基)二-(二苯基膦)及其任何组合;和含N,O配体，其选自D-氨基葡萄糖，及其任何组合。
8.权利要求7的方法，其中步骤(b)中的配体是选自下列的手性配体：(R)-2,2'-二(二苯基膦)-1,1-联萘、(S)-2,2'-二(二苯基膦)-1,1-联萘、(S,R)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(R,S)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3,5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3,5-二(三氟甲基)苯基]膦、(S)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2- 唑啉、(R)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2- 唑啉、(1S,1′S)-1,1′-二[二[3,5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2,2′-二[(S)-二甲基氨基)苯基甲基]、(1R,1′R)-1,1′-二[二[3,5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2,2′-二[(R)-(二甲基氨基)苯基甲基]及其任何组合，特别是(R)-2,2'-二(二苯基膦)-1,1-联萘、(S)-2,2'-二(二苯基膦)-1,1-联萘和(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3,5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3,5-二(三氟甲基)苯基]膦。
9.权利要求1的方法，其中步骤(b)是利用碱和至少一种配体的无过渡金属的催化的过程。
10.权利要求9的方法，其中的碱选自碳酸铯、氢氧化铯、磷酸铯、氯化铯、氟化铯、碘化铯及其任何组合。
11.权利要求10的方法，其中的碱是碳酸铯。
12.前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在步骤(c)中将式III的中间体通过氨化过程转化成式I的中间体。
13.权利要求12的方法，其中步骤(c)中的氨化过程包括或由以下步骤组成:
(c1)将式III的中间体与有机锌化合物和/或有机镁化合物在选自THF、甲苯、己烷、庚烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃及其任何组合的溶剂中反应，并且
(c2)与亲电性氨化剂在选自THF、甲苯、己烷、庚烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃及其任何组合的溶剂中反应。
14.权利要求12的方法，其中步骤(c)中的氨化过程包括或由以下步骤组成:
(c3)将式III的中间体与卤-硼试剂和/或二氟化物反应，并且
(c4)与叠氮化物氨化剂反应。
15.权利要求12的方法，其中步骤(c)包括或由以下步骤组成:
(c5)将式III的中间体与氧化剂在选自THF、水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、丙醇、2-甲基四氢呋喃及其任何组合的溶剂中反应以得到式IV的中间体其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
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其中R选自具有1至6个碳原子的烷基残基;并且
(c6)将式IV的中间体与氨化剂反应以得到式I的中间体。
16.权利要求1的方法，其包括以下步骤:
(a)提供式II的中间体,
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基;
(b)将式II的中间体与硼化剂在选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、水、2-甲基四氢呋喃及其任何组合的溶剂中反应以得到式III的中间体，
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
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其中R和R 相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代，
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物;并且
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(iv)其中R和R 任选地形成手性或非手性的5至10元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基
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残基取代，并且其中R和R 任选地形成O-苯二氧基残基;
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并且R选自具有1至6个碳原子的烷基残基;并且
(c)将式III的中间体转化成式I的中间体，其中步骤(c)包括以下步骤:
(c5)将式III的中间体与氧化剂在选自THF、水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、丙醇、2-甲基四氢呋喃及其任何组合的溶剂中反应以得到式IV的中间体,其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且其中R3与以上所述的相同;并且
(c6’)将式IV的中间体与选自烷基腈和芳基腈的氨化剂反应，它们具有式Xa或Xb,R4CN(Xa) R5CN(Xb)
其中R4和R5是具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基、具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基，以得到式I’的中间体,
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式并且其中R3与以上所述的相同，并且R7选自具有1至6个碳原子的烷基残基和具有6至24个碳原子的任选取代的芳基残基，
并且其中步骤(b)和步骤(c5)在一锅中进行。
17.权利要求15的方法，其中步骤(c6)是利用包含过渡金属化合物和任选的至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程，其中的过渡金属化合物选自金化合物;铑化合物;
铁化合物;铱化合物;和钌化合物;或
其中步骤(c6’)是酸催化的过程。
18.权利要求17的方法，其中步骤(c6)中的过渡金属化合物选自Au/TiO2、Cp*RhCl2二聚体、FeBr3、FeCl3、IrCl(cod)2二聚体、Cp*IrCl2二聚体、Cp*IrBr2二聚体、Cp*IrI2二聚体、Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体、Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体、Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体或Ru3CO12。
19.权利要求17的方法，其中步骤(c6’)的酸选自 酸。
20.权利要求19的方法，其中步骤(c6’)的酸选自三氟甲磺酸(HOTf)、甲磺酸、氯磺酸、对-甲苯磺酸(PTSA)、2,5-二硝基苯磺酸(DNBSA)、硫酸或十二烷基苯磺酸(DBSA)。
21.式III的中间体及其异构体和异构体混合物,
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其中R和R 相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代；
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物;和
1 2
(iv)其中R和R 任选地形成手性或非手性的5至10元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基
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残基取代，并且其中R和R 任选地形成O-苯二氧基残基;
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并且其中R选自具有1至6个碳原子的烷基残基。
22.权利要求21的中间体，其具有下式
其中标有*的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式。
23.权利要求1所定义的式II的中间体在制备权利要求21至22所定义的式III的中间体的方法中的应用。
24.权利要求21至22所定义的中间体在制备权利要求15所定义的式IV的中间体的方法中的应用。
25.权利要求21至22所定义的中间体在制备权利要求1所定义的式I的中间体的方法中的应用。
26.权利要求21至22中的任一项所述的中间体在制备(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中的应用。