[0001] 本发明涉及一种用于对映选择性地N-酰化氨基烷基酚的方法和用于制备式(I-S)和/或(I-R)对映异构纯的化合物的方法。

[0002]

[0003] 已知通过旋光拆开制备对映异构纯的氨基烷基苯的方法。例如，WO95/08636描述了通过如下步骤旋光拆开伯胺和仲胺的方法：将上述伯胺和仲胺与酯在水解酶的存在下反应，然后将一种经对映选择性酰化的胺与未酰化的对映体分离。相反没有描述旋光拆开烷基氨基羟基苯。

[0004] US4,904,680描述了通过将对映异构体混合物与马来酸反应来旋光拆开4-(1-氨基乙基)苯酚的方法。然而，该反应的产率低，光学纯度也仍不令人满意。

[0005] 本发明的目的在于提供一种制备基本上对映异构纯的式(I-S)和/或(I-R)化合物的有效方法。

[0006] 现已发现，令人惊讶地当对映异构体混合物，尤其是这些胺的外消旋体在水解酶的存在下被对映选择性酰化时，可以得到胺(I-S)和/或(I-R)。先决条件是在酰化之前将苯环上的羟基官能团保护起来。

[0007] 因此，本发明涉及对映选择性酰化氨基烷基酚的方法(方法A)，其中，式(II)的对映异构体混合物在水解酶的存在下与酰化剂反应，得到其中一种对映异构体以基本上经酰化的形式存在，而另一种对映异构体以基本上未经酰化的形式存在的混合物。

[0008]

[0009] 其中

[0010] P是保护基，

[0011] n是0、1或2，和

[0012] m是0、1或2

[0013] 本发明还提供了用于制备基本上对映异构纯的式(I-S)和/或(I-R)化合物的方法(方法B)，

[0014]

[0015] 其中

[0016] n是0、1或2，和

[0017] m是0、1或2

[0018] 所述方法包括如下步骤：

[0019] (i)将式(II)的对映异构体混合物在水解酶的存在下与酰化剂反应，得到其中一种对映异构体以基本上经酰化的形式存在，而另一种对映异构体以基本上未经酰化的形式存在的混合物，

[0020]

[0021] 其中

[0022] P是保护基，

[0023] n和m均定义如上；

[0024] (ii)将化合物(II)的未经酰化的对映异构体从步骤(i)中得到的混合物中移出；

[0025] (iii)将步骤(ii)中得到的化合物(II)的未经酰化的对映异构体脱保护，以得到胺(I-S)或(I-R)；和

[0026] (iv)如果希望的话，将步骤(i)中得到的化合物(II)的基本上经酰化的对映异构体水解，以得到相应未经酰化的对映异构体胺(II)，随后将其脱保护，得到胺(I-R)或(I-S)。

[0027] 以下关于本发明方法、反应物和产物的优选实施方式的描述单独使用和特别是彼此组合使用。

[0028] 在本发明的上下文中，基本上对映异构纯的式(I-S)和(I-R)化合物应理解为指在一种情况下它们以至少95％ee，优选至少96％ee，特别是至少97％ee的对映异构体纯度存在。

[0029] 在方法A或方法B的步骤(i)中，优选得到其中S对映异构体以基本上未经酰化的形式存在，而R对映异构体以基本上经酰化的形式存在的混合物。

[0030] “化合物(II)的基本上未经酰化的对映异构体”应当理解为意指，至少95％、优选至少97％、特别是至少98％的这种化合物(II)对映异构体未经酰化。相应地，表达“化合物(II)的基本上经酰化的对映异构体”意指至少95％、优选至少97％、更优选至少98％的这种化合物(II)对映异构体以酰化形式存在。

[0031] 相应地，“化合物(II)的基本上未经酰化的S对映异构体”应当理解为意指，至少95％，优选至少97％，特别是至少98％的化合物(II)的S对映异构体未经酰化。相应地，表达“化合物(II)的基本上经酰化的R对映异构体”意指至少95％、优选至少97％、更优选至少98％的化合物(II)的R对映异构体以酰化形式存在。

[0032] 方法A或方法B的步骤(i)中所用的水解酶优选蛋白酶，尤其为脂肪酶。这使得化合物(II)两种对映异构体中仅一种发生选择性N-酰化(酰胺化)。优选地，它使得化合物(II)的R对映异构体发生选择性酰胺化。水解酶优选从微生物，更优选从细菌或酵母得到。可通过重组方法得到的水解酶同样适合。水解酶可以以经纯化或部分纯化的形式，或以微生物本身的形式使用。用于从微生物获得水解酶并纯化的方法对于本领域技术人员是足够熟知的，例如从EP-A-11149849或EP-A-1069183。优选使用经纯化形式的水解酶。

[0033] 水解酶可以以游离(即，天然形式)或固定化形式使用。固定化酶理解为指固定在惰性载体上的酶。合适的载体材料和固定到其上的酶从EP-A-1149849、EP-A-1069183和DE-A 100193773以及从其中所引用的文献中已知。在本文中，引用这些文献的全部公开内容。合适的载体材料包括例如粘土、粘土矿物如高岭土、硅藻土、珍珠岩、二氧化硅、氧化铝、碳酸钠、碳酸钙、纤维素粉末、阴离子交换材料、合成聚合物如聚苯乙烯、丙烯酸树脂、酚醛树脂、聚氨酯和聚烯烃如聚乙烯和聚丙烯。为了制备经负载的酶，载体材料通常以细微分散的颗粒形式使用，优选多孔形式。载体材料的粒子尺寸通常不超过5mm，特别不超过2mm(筛分级)。

[0034] 优选使用脂肪酶(三酰基丙三醇酰基水解酶；EC 3.1.1.3)。其中，优选从伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)属或假单胞菌(Pseudomonas)属的细菌，或从假丝酵母(Candida)属的酵母得到。

[0035] 伯克霍尔德菌种的例子是Burkholderia ambifaria(例如菌株ATCCBAA-244，CCUG 44356，LMG 19182)；须芒草伯克霍尔德氏菌(Burkholderia andropogonis，例如菌株ATCC 23061，CCUG 32772，CFBP 2421，CIP 105771、DSM 9511、ICMP 2807、JCM 10487、LMG 2129、NCPPB 934、NRRL B-14296)；Burkholderia caledonica(例如菌株W50D、CCUG42236、CIP 107098、LMG 19076)；卡瑞苯西思伯克霍尔德氏菌(Burkholderia caribensis，例如菌株MWAP 64、CCUG 42847、CIP106784、DSM 13236、LMG 18531)；石竹伯克霍尔德氏茵(Burkholderiacaryophylli，例如菌株ATCC25418、CCUG 20834、CFBP 2429、CFBP3818、CIP 105770、DSM 50341、HAMBI 2159、ICMP 512、JCM 9310、JCM 10488、LMG 2155、NCPPB 2151)；洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia，例如菌株Ballard 717、
717-ICPB 25、ATCC25416、CCUG 12691、CCUG 13226、CFBP 2227、CIP 80.24、DSM 7288、HAMBI 1976、ICMP 5796、IFO 14074、JCM 5964、LMG 1222、NCCB76047、NCPPB 2993、NCTC 10743、NRRL B-14810)；椰毒伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cocovenenans，例如菌株ATCC 33664、CFBP 4790、DSM 11318、JCM 10561、LMG 11626、NCIMB 9450)；真菌伯克霍尔德氏菌(Burkholderia fungorum，例如菌株Croize P763-2、CCUG 31961、CIP 107096、LMG 16225)；唐菖蒲伯克霍尔德氏菌(Burkholderia gladioli，例如菌株ATCC 10248、CCUG 1782、CFBP 2427、CIP 105410、DSM 4285、HAMBI 2157、ICMP 3950、IFO 13700、JCM 9311、LMG 2216、NCCB38018、NCPPB 1891、NCTC 12378、NRRL B-793)；
Burkholderia glathei(例如菌株ATCC 29195、CFBP 4791、CIP 105421、DSM 50014、JCM10563、LMG 14190)；Burkholderia glumae( 例 如 菌 株 ATCC 33617、CCUG 20835、CFBP 4900、CFBP 2430、CIP 106418、DSM 9512、ICMP3655、LMG 2196、NCPPB 2981、NIAES 1169)；Burkholderia graminis( 例 如 菌 株C4D1M、ATCC 700544、CCUG 42231、CIP 106649、LMG18924)；Burkholderia kururiensis(例如菌株KP 23、ATCC 700977、CIP106643、DSM 13646、JCM 10599、LMG 19447)；鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei，例 如 菌 株ATCC 23344、NCTC 12938)；Burkholderia multivorans(例 如 菌株 ATCC BAA-247、CCUG 34080、CIP105495、DSM 13243、LMG 13010、NCTC 13007)；
Burkholderianorimbergensis(例 如 菌 株R2、ATCC BAA-65、CCUG 39188、CFBP 4792、DSM 11628、CIP 105463、JCM 10565、LMG 18379)；Burkholderiaphenazinium( 例 如 菌株ATCC 33666、CCUG 20836、CFBP 4793、CIP106502、DSM 10684、JCM 10564、LMG 2247、NCIB 11027)；皮氏伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pikettii，例如菌株ATCC 27511，CCUG
3318，CFBP 2459，CIP 73.23，DSM 6297，HAMBI 2158，JCM 5969，LMG 5942，NCTC 11149)；
Burkholderia plantarii(例如菌株AZ 8201，ATCC 43733，CCUG 23368，CFBP 3573，CFBP 3997，CIP 105769，DSM 9509，ICMP9424 JCM 5492，LMG 9035，NCPPB 3590，NIAES
1723)；类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei，例如菌株WRAIR 286，ATCC23343，NCTC 12939)；Burkholderia pyrrocinia(例如菌株ATCC 15958，CFBP 4794，CIP 105874，DSM 10685，LMG 14191)；Burkholderiasacchari(例如菌株CCT 6771，CIP
107211，IPT 101，LMG 19450)；茄青枯伯克霍尔德氏菌(Burkholderia solanacearum，例 如 菌 株 A.Kelman 60-1，ATCC 11696，CCUG 14272，CFBP 2047，CIP 104762，DSM
9544，ICMP5712，JCM 10489，LMG 2299，NCAIM B.01459，NCPPB 325，NRRLB-3212)；
Burkholderia stabilis(例如菌株ATCC BAA-67，CCUG 34168，CIP 106845，LMG 14294，NCTC 13011)；Burkholderia thailandensis(例如菌株E 264，ATCC 700388，CIP 106301，DSM 13276)；Burkholderiaubonensis(例如菌株EY 3383，CIP 107078，NCTC 13147)；
Burkholderiavandii(例如菌株VA-1316，ATCC 51545，CFBP 4795，DSM 9510，JCM7957，LMG 16020)；越南伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vietnamiensis，例如菌株TVV 75，ATCC BAA-248，CCUG 34169，CFBP 4796，CIP 105875，DSM 11319，JCM 10562，LMG 10929)。

[0036] 假单胞菌种的例子是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，例如菌株ATCC 10145，DSM 50071)；蘑菇假单胞菌(Pseudomonas agarici，例如菌株ATCC25941，DSM 11810)；产碱假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes，例如菌株ATCC 14909，DSM 50342)；Pseudomonas amygdali(例如菌株ATCC 337614，DSM 7298)；Pseudomonas anguiliseptica(例如菌株ATCC 33660，DSM 12111)；Pseudomonas antimicrobica(例如菌株DSM 8361，NCIB 9898，LMG 18920)；铁角蕨假单胞菌(Pseudomonas aspleni，例如菌株ATCC 23835，CCUG 32773)；桔黄假单胞菌(Pseudomonas aurantiaca，例如菌 株ATCC 33663，CIP106710)；致金 色假单 胞菌(Pseudomonas aureofaciens，例如菌株ATCC13985，CFBP 2133)；洋榛假单胞菌(Pseudomonas avellanae，例如菌 株 DSM 11809，NCPPB 3487)；Pseudomonas azotoformans( 例 如 菌 株 CIP106744，JCM 7733)；Pseudomonas balearica(例 如 菌 株DSM 6083，CIP105297)；拜 氏 假 单胞 菌 (Pseudomonas beijerinsckii，例 如 菌 株ATCC19372，DSM 6083)；Pseudomonas beteli(例如菌株ATCC 19861，CFBP4337)；北城假单胞菌(Pseudomonas boreopolis，例如菌株ATCC 33662，CIP 106717)；Pseudomonas carboxyhydrogena(例如菌株ATCC
29978，DSM 1083)；Pseudomonas caricapapayae(例如菌株ATCC 33615，CCUG32775)；
菊苣属假单胞菌(Pseudomonas cichorii，例如菌株ATCC 10857，DSM 50259)；青紫葛假单胞菌(Pseudomonas cissicola，例如菌株ATCC33616，CCUG 18839)；香茅醇假单胞菌(Pseudomonas citronellolis，例如菌株ATCC 13674，DSM 50332)；晕斑假单胞菌(Pseudomonascoronafaciens，例如菌株DSM 50261，DSM 50262)；皱纹假单 胞 菌 (Pseudomonas corrugata，例 如 菌 株ATCC 29736，DSM 7228)；Pseudomonas doudoroffii( 例 如 菌 株 ATCC 27123，DSM 7028)；Pseudomonas echinoides( 例 如菌株ATCC 14820，DSM 1805)；伸长假单胞菌(Pseudomonas elongata，例如菌株ATCC 10144，DSM 6810)；Pseudomonas ficuserectae( 例 如 菌 株 ATCC 35104，CCUG
32779)；Pseudomonas flavescens(例如菌株ATCC 51555，DSM 12071)；弯曲假单胞菌(Pseudomonas flectens，例如菌株ATCC 12775，CFBB 3281)；荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens，例如菌株ATCC 13525，DSM50090)；Pseudomonas fragi(例如菌株ATCC
4973，DSM 3456)；Pseudomonas fulva(例如菌株ATCC 31418，CIP 106765)；褐鞘假单胞菌(Pseudomonas fuscovaginae，例如菌株CCUG 32780，DSM 7231)；石花菜假单胞菌(Pseudomonas gelidicola，例如菌株CIP 106748)；弯曲假单胞菌(Pseudomonas geniculata，例如菌株ATCC 19374，LMG 2195)；Pseudomonas glathei(例如菌株ATCC
29195，DSM 50014)；Pseudomonas halophila(例如菌株ATCC 49241，DSM 3050)；栖木槿假单胞菌(Pseudomonas hibiscicola，例如菌株ATCC 19867，LMG 980)；Pseudomonas huttiensis(例如菌株ATCC 14670，DSM 10281)；Pseudomonas iners(例如菌株CIP
106746)；Pseudomonas lancelota(例如菌株ATCC 14669，CFBP 5587)；勒氏假单胞菌(Pseudomonaslemoignei，例如菌株ATCC 17989，DSM 7445)；Pseudomonas lundensis(例如菌株ATCC 19968，DSM 6252)；浅黄假单胞菌(Pseudomonasluteola，例如菌株ATCC
43273，DSM 6975)；边缘假单胞菌(Pseudomonas marginalis，例如菌株ATCC 10844，DSM 13124)；Pseudomonas meliae(例如菌株ATCC 33050，DSM 6759)；门多萨假单胞 菌 (Pseudomonas mendocina，例 如 菌 株 ATCC 25411，DSM 50017)；Pseudomonas mucidolens(例如菌株ATCC 4685，CCUG 1424)；Pseudomonas monteilli(例如菌株ATCC
700476，DSM 14164)；Pseudomonas nautica(例如菌株ATCC 27132，DSM 50418)；硝基还原假单胞菌(Pseudomonas nitroreducens，例如菌株ATCC 33634，DSM14399)；食油假单胞菌(Pseudomonas oleovorans，例如菌株ATCC 8062，DSM 1045)；栖稻假单胞菌(Pseudomonas oryzihabitans，例如菌株ATCC43272，DSM 6835)；Pseudomonas pertucinogena(例如菌株ATCC 190，CCUG 7832)；Pseudomonas phenazinium(例如菌株ATCC 33666，DSM10684)；
皮克特假单胞菌(Pseudomonas pictorum，例如菌株ATCC 23328，LMG 981)；类产碱假单胞菌(Pseudomonas pseudoalcaligenes，例如菌株ATCC 17440，DSM 50188)；恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida，例如菌株ATCC 12633，DSM 291)；Pseudomonas pyrrocinia(例如菌株ATCC 15958，DSM 10685)；食树脂假单胞菌(Pseudomonas resinovorans，例如 菌 株ATCC 14235，CCUG 2473)；Pseudomonas rhodesiae(例 如 菌 株 CCUG 38732，DSM 14020)；嗜糖假单胞菌(Pseudomonassaccharophila，例如菌株ATCC 15946，DSM
654)；萨氏假单胞菌(Pseudomonas savastanoi，例如菌株ATCC 13522，CFBP 1670)；
Pseudomonas spinosa(例如菌株ATCC 14606)；Pseudomonas stanieri(例如菌株ATCC
27130，DSM 7027)；Pseudomonas straminae(例如菌株ATCC 33636，CIP 106745)；施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri，例如菌株ATCC 17588，DSM 5190)；类黄假单胞菌(Pseudomonassynxantha，例如菌株ATCC 9890，CFBP 5591)；丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae，例如菌株ATCC 19310，DSM 6693)；Pseudomonas syzygii(例如菌株ATCC
49543，DSM 7385)；腐臭假单胞菌(Pseudomonas taetrolens，例如菌株ATCC 4683，CFBP
5592)；托拉氏假单胞菌(Pseudomonas tolaasii，例如菌株ATCC 33618，CCUG32782)；
Pseudomonas veronii(例如菌株ATCC 700272，DSM 11331)；绿黄假单胞菌(Pseudomonas viridiflava，例如菌株ATCC 13223，DSM11124)；普通变形杆菌(Pseudomonas vulgaris)；
Pseudomonaswisconsinensis和Pseudomonas种DSM 8246。其中，优选源自Burkholderia glumae、Burkholderia plantarii、洋葱伯克霍尔德氏菌、铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、Pseudomonas fragi、浅黄假单胞菌、普通变形杆菌、Pseudomonas wisconsinensis和Pseudomonas种DSM 8246的脂肪酶。特别优选源自Pseudomonas种DSM 8246的脂肪酶。

[0037] 假丝酵母种的例子是Candida albomarginata(例如菌株DSM70015)；南极假丝酵母(Candida antaretica，例如菌株DSM 70725)；Candida bacarum(例如菌株DSM 70854)；茂物假丝酵母(Candidabogoriensis，例如菌株DSM 70872)；博伊丁假丝酵母(Candida boidinii，例如菌株DSM 70026，70024，70033，70034)；Candida bovina(例如菌株DSM
70156)；布伦假丝酵母(Candida brumptii，例如菌株DSM 70040)；可可假丝酵母(Candida cacaoi，例如菌株DSM 2226)；糯米酒腐木生假丝酵母(Candida cariosilignicola，例如菌株DSM 2148)；Candidachalmersii(例如，菌株DSM 70126)；西弗假丝酵母(Candida ciferii，例如菌株DSM 70749)；柱状假丝酵母(Candida cylindracea，例如菌株DSM 2031)；欧诺比假丝酵母(Candida ernobii，例如菌株DSM 70858)；无名假丝酵母(Candida famata，例如菌株DSM 70590)；弗里斯假丝酵母(Candida freyschussii，例如菌株DSM 70047)；弗里德假丝酵母(Candida friederichii，例如菌株DSM 70050)；
光滑假丝酵母(Candidaglabrata，例如菌株DSM 6425，11226，70614，70615)；季也蒙假丝酵母(Candida guillermondi，例如菌株DSM 11947，70051，70052)；希木龙假丝酵母(Candida haemulonii，例如菌株DSM 70624)；平常假丝酵母(Candida inconspicua，例如菌株DSM 70631)；极大假丝酵母(Candidaingens，例如菌株DSM 70068，70069)；间型假丝酵母(Candida intermedia，例如菌株DSM 70753)；乳酒假丝酵母(Candida kefyr，例如菌株DSM70073，70106)；克鲁斯假丝酵母(Candida krusei，例如菌株DSM 6128，11956，
70075，70079，70086)；Candida lactiscondensi(例如菌株DSM70635)；郎比可假丝酵母(Candida lambica，例如菌株DSM 70090，70095)；解脂假丝酵母(Candida lipolytica，例如菌株DSM 1345，3286，8218，70561或70562)；葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae，例如菌株DSM 70102)；马其顿假丝酵母(Candida macedoniensis，例如菌株DSM 70106)；木兰假丝酵母(Candida magnoliae，例如菌株DSM 70638，70639)；醭膜假丝酵母(Candida membranaefaciens，例如菌株DSM 70109)；Candidamultigemnis(例如菌株DSM 70862)；
糙醭假丝酵母(Candidamycoderma，例如菌株DSM 70184)；Candida nemodendra(例如菌株DSM 70647)；Candida nitratophila(例如菌株DSM 70649)；诺维吉假丝酵母(Candida norvegica，例如菌株DSM 70862)；近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis，例如菌株DSM 5784，4237，11224，70125，70126)；菌膜假丝酵母(Candida pelliculosa，例如菌株DSM 70130)；Candida pini(例如菌株DSM 70653)；铁红假丝酵母(Candida pulcherrima，例如菌株DSM 70336)；Candida punicea(例如菌株DSM 4657)；Candidapustula(例如菌株DSM 70865)；皱落假丝酵母(Candida rugosa，例如菌株DSM 70761)；清酒假丝酵母(Candida sake，例如菌株DSM 70763)；森林假丝酵母(Candida silvicola，例如菌株DSM
70764)；马铃薯假丝酵母(Candida solani，例如菌株DSM 3315)；Candida sp.(例如菌株DSM1247)；Candida spandovensis(例如菌株DSM 70866)；Candida succiphila(例如菌株DSM 2149)；产朊假丝酵母(Candida utilis，例如菌株DSM2361，70163或70167)；粗壮假丝酵母(Candida valida，例如菌株DSM70169，70178，70179)；Candida versatilis(例如菌株DSM 6956)；酸酒假丝酵母(Candida vini，例如菌株DSM 70184)和涎沫假丝酵母(Candidazeylanoides，例如菌株DSM 70185)。

[0038] 在根据本发明的方法中，特别优选使用来自假丝酵母属酵母，尤其来自南极假丝酵母的脂肪酶。在特定实施方式中，使用来自南极假丝酵母的脂肪酶B。优选使用这种脂肪酶的固定化形式，例如固定在丙烯酸树脂上的来自南极假丝酵母的脂肪酶B，该酶可以商购，例如商品名为“Novozym435 ”。

[0039] 用在方法A或方法B的步骤(i)中的酰化剂优选选自其中酸组分具有富电子的杂原子的那些，该杂原子例如选自氟、氮、氧和硫原子，并邻近羰基碳原子。酰化剂优选是酯。酰化剂更优选选自其酸组分在羰基碳原子的α-、β-或γ-位上具有含氧、氮、氟或硫的基团的酯。特别优选其中杂原子本身在羰基碳原子的α-、β-或γ-位上，尤其是α-位上键合的酰化剂。

[0040] 含氧基团例如为羟基或烷氧基。含氮基团为例如氨基，而含硫基团可以为硫羟基(SH)或硫代烷基。

[0041] 酯的醇组分优选源自可以被取代或优选未被取代的直链或支化的C1-C10醇。然而，醇组分更优选源自仲醇，例如异丙醇、2-丁醇、2-或3-戊醇等。其尤其源自异丙醇。

[0042] 特别合适的酯是式V的那些：

[0043]

[0044] 其中，

[0045] R1是C1-C10烷基；

[0046] R2是氢或C1-C10烷基；

[0047] R3是氢、可选被NH2、OH、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基或C1-C10烷基；

[0048] X是O、S或NR4；

[0049] R4是氢、可选被NH2、OH、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基或C1-C10烷基，和[0050] a是0、1或2。

[0051] R1优选直链或支化的C1-C4烷基。R1更优选源自仲醇，由此更优选经叔碳原子键合1
的C3-C4烷基，例如异丙基或2-丁基。特别地，R 是异丙基。

[0052] X优选是O。

[0053] R2优选是氢或C1-C4烷基，尤其是氢。

[0054] R3优选是C1-C4烷基，更优选是甲基或乙基，尤其是甲基。

[0055] 在本发明的上下文中，C1-C4烷基是具有1至4个碳原子的直链或支化烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

[0056] C1-C6烷基是具有1至6个碳原子的直链或支化烷基。其例子为戊基、新戊基和己基以及上述C1-C4烷基。

[0057] C1-C10烷基是具有1至10个碳原子的直链或支化烷基。其例子为庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、新壬基、癸基和新癸基，以及上述C1-C6烷基。

[0058] C1-C4烷氧基是具有1至4个碳原子并通过氧键合的烷基。其例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。

[0059] C1-C10醇是具有1至10个碳原子并被至少一个羟基取代的脂族烃。C1-C10醇优选是被羟基取代的烷烃。其例子为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、2-乙基己醇、壬醇和癸醇。

[0060] 在本发明的上下文中，卤素优选是氟、氯或溴，更优选氟或氯。

[0061] 在式(I-S)和(I-R)以及(II)的化合物中，n优选是0或2，尤其是0。

[0062] m优选是0或1，尤其是0。

[0063] 化合物(I-S)和(I-R)中的羟基官能团和化合物(II)中羟基保护官能团(PO-)可以在氨基烷基(-(CH2)n-CH(NH2)-(CH2)m-CH3)的原位、间位或对位上。化合物(I-S)和(I-R)中的羟基官能团和化合物(II)中羟基保护官能团(PO-)优选在氨基烷基的间位或对位，尤其在对位上。

[0064] 在化合物(II)中，保护基P优选是C1-C6烷基或苄基。P更优选是叔丁基或苄基，尤其是叔丁基。

[0065] 在方法A或方法B的步骤(i)的反应中，优选基于被酰化的式(II)化合物对映异构体的含量，使用1至5摩尔当量，更优选1至4摩尔当量，特别为1至3摩尔当量的酰化剂。摩尔当量应当理解为可以与1摩尔被酰化的式(II)化合物的对映异构体反应的酰化剂中羰基的摩尔数。因此，在使用式(V)酯的情况下，优选基于1摩尔被酰化的式(II)化合物对映异构体，使用1至5摩尔，更优选为1至4摩尔，特别为1至3摩尔的酯。或者，在使用式(V)酯的情况下，优选基于1摩尔式(II)对映异构体混合物，使用0.5至2.5摩尔，更优选为0.5至2摩尔，特别为0.5至1.5摩尔的酯。

[0066] 待加入的水解酶的量依赖于酶制剂的类型和活性。对于本反应的最佳酶用量可以通过简单的初始实验容易地确定。一般而言，使用1000单位水解酶/mmol化合物(II)。

[0067] 在优选的实施方式中，方法A或方法B的步骤(i)中的反应在无水反应介质中进行。无水反应介质应当理解为指基于反应介质的总重量，包含小于1重量％，优选小于0.5重量％的水，更优选小于0.1重量％的水，特别小于0.05重量％的水的反应介质。该反应优选在有机溶剂中进行。合适的溶剂是例如脂族烃，优选具有5至8个碳原子，如戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷或环辛烷；卤化脂族烃，优选具有1或2个碳原子，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯；脂族无环醚和环醚，优选具有4至8个碳原子，如二乙基醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷；或上述溶剂的混合物。特别优选使用上述醚和芳烃。特别地，使用甲苯。

[0068] 在可供选择的优选实施方式中，方法A或方法B的步骤(i)中的反应本体进行，即没有水性溶剂或有机溶剂。

[0069] 方法A或方法B的步骤(i)中的反应一般在所用水解酶失活温度以下的反应温度下，优选在至少-10℃下进行。更优选在0至80℃的范围内，特别在20至40℃。该反应尤其在室温下进行。

[0070] 为了实施反应，可以例如首先加入式(II)对映异构体的混合物，以及水解酶、酰化剂和溶剂(如果需要的话)，并例如通过搅拌或摇动使该混合物混和。然而，还可以将水解酶固定在反应器中，例如固定在柱中，并将含有对映异构体混合物和酰化剂的混合物通过该反应器。为了这个目的，混合物可以循环通过反应器，直到达到所希望的转化率。这将酰化剂的羧基随之转化成被对映选择性酰化的化合物(II)对映异构体的酰胺，而另一对映异构体基本上保持不变。一般而言，基于混合物中所存在的且被对映选择性酰化的化合物(II)的对映异构体，该酰化要进行到转化率高达至少95％，优选至少99％，特别为至少99.5％。反应进程，即酰胺的顺序形成，可以通过常规方法例如气相色谱或HPLC(高效液相色谱)来监测。

[0071] 所用对映异构体混合物(II)一般是胺的外消旋体，然而其中一种对映异构体富集的混合物也适用。

[0072] 可以以常规方式处理反应混合物，例如通过首先从反应混合物中移出水解酶，例如通过将其过滤出或离心出，如果合适将溶剂从滤液或离心液中移出，然后对残余物进行分离操作。

[0073] 式(II)对映异构体混合物的对映选择性转化形成包含化合物(II)的基本上经酰化的对映异构体(即酰胺)和基本上未经酰化的相反对映异构体的反应产物。该现存在的胺和酰胺的混合物可以通过常规方法容易地分离。合适的分离操作是例如萃取、蒸馏、结晶或色谱法。优选通过蒸馏分离胺和酰胺。在可供选择的优选分离方法中，将溶解或悬浮在有机溶剂中的反应混合物与酸混合，这使得未经酰化的对映异构体形成铵盐并沉淀出。然后，可以将其从包含化合物(II)一种对映异构体酰胺的上层清液中通过过滤或离心除去。合适的酸是例如无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或硝酸。然而，有机酸也合适，例如三氟乙酸或三氟甲磺酸，但是优选无机酸，尤其是硫酸。该酸的用量优选要使得通常通过酸处理离去的OH官能团的保护基P不被除去。在使用叔丁基作为保护基的情况下尤其如此。优选以相对于未经酰化的对映异构体约等摩尔量使用该酸，例如以基于1摩尔未经酰化的对映异构体为0.9至1.5摩尔，优选为1至1.2摩尔，尤其为约1摩尔的量。在多质子酸例如硫酸的情况下，该摩尔比当然与该酸中存在的质子数相关。

[0074] 在步骤(iii)中，最后将在步骤(ii)中移出的化合物(II)基本上未经酰化的对映异构体脱保护，并转化成相应游离的基本上对映异构纯的胺。特别地，在步骤(ii)中移出的未经酰化的对映异构体是化合物(II)的S对映异构体，该对映异构体在步骤(iii)中脱保护并转化成化合物(I-S)。

[0075] 脱保护一般在现有技术已知的用于使特定保护基P离去的反应条件下进行。合适的脱保护方法描述在例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley Interscience 1999，或P.J.Kocienski，Protective Groups，Thieme 2000中，通过引用将其全文结合于此。

[0076] 例如，叔丁基保护基优选通过用酸处理被保护的化合物而离去。合适的酸是前述无机酸和有机酸。优选的酸是无机酸如氢氯酸和硫酸。优选在升高的反应温度，例如50至150℃，优选70至100℃下用酸进行该脱保护操作。

[0077] 当使用苄基保护基P时，该苄基组分优选通过氢解离去。该氢解一般在已知条件下，例如使用合适的氢化催化剂如钯、氢氧化钯或铂来进行。

[0078] 当胺在保护基离去后仍以铵盐形式存在时，例如因为被保护产物已用酸脱保护或因为步骤(ii)中的移出步骤已通过沉淀铵盐来进行，则借助合适的碱从铵盐中释出该胺。合适的碱是例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙或氢氧化镁；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。优选使用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。优选在水性介质中进行该中和。为了更容易分离出胺，优选以使得一方面胺官能团被中和，但另一方面苯酚环上的羟基官能团没有脱质子化且沉淀出中性分子的量使用碱。因此，pH优选调节至等电点。如果需要，所得游离胺随后可以经历进一步纯化步骤。

[0079] 另一对映异构体其被保护的衍生物已在方法A或方法B的步骤(i)中被对映选择性酰化，它可以通过如下步骤得到：水解步骤(ii)中得到的化合物(II)的基本上经酰化的对映异构体，使酰基官能团离去，得到相应的化合物(II)对映异构体。该对映异构体优选是化合物(II)的R对映异构体。

[0080] 水解一般在已知用于水解酰胺的反应条件下进行。反应条件例如描述在DE-A-19534208中，或在Organikum，VEB Deutscher Verlag derWissenschaften，Berlin1988，第17版，第419页，或在Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley and Sons，第338 ff.页中，通过引用将其全部内容结合于此。优选通过与碱反应水解成胺。合适的碱是例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙；碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙；氨；胺，如二甲胺、二乙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺；或氨基醇，如乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。特别优选使用上述碱金属氢氧化物，如果合适与胺或氨基醇组合使用。
水解可以在水中，或在溶剂中，或在水和溶剂的混合物中进行。合适的溶剂是醇，优选具有
1至3个碳原子，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；二醇，尤其具有2至8个碳原子，如乙二醇、二乙二醇和三乙二醇；胺和氨基醇，例如前述胺和氨基醇；以及上述溶剂的混合物，和它们与水的混合物。水解优选在升高的温度下，例如在所用溶剂的沸点下进行。所得经水解的化合物(II)的对映异构体随后可以在与如对相反对映异构体所述的相同反应条件下脱保护，并转化成相反的胺(I-S)或优选(I-R)。

[0081] 根据本发明的方法能提供对映异构体过量(ee)优选至少95％，更优选至少96％，甚至更优选至少97％，特别为至少98％，例如至少99％的胺(I-S)和(I-R)。

[0082] 尤其在化合物4-(1-氨基乙基)苯酚的情况下，根据本发明的方法能提供对映异构体过量(ee)优选至少98％ee，更优选至少99％ee，特别至少99.4％ee的S对映异构体。相应的R对映异构体的对映异构纯度优选为至少98％ee，更优选为至少99％ee。

[0083] 尤其在化合物3-(1-氨基乙基)苯酚的情况下，根据本发明的方法能提供对映异构体过量(ee)优选至少98％ee，更优选至少99％ee，特别至少99.5％ee的S对映异构体。相应的R对映异构体的对映异构纯度优选为至少98％ee，更优选为至少98.5％ee。

[0084] 胺(I-S)和(I-R)的对映异构体过量可以通过常规方法测定，例如通过测定旋光度或通过对手性相进行色谱分析，如通过利用手性柱的HPLC或气相色谱。

[0085] 当不关注对映异构体(I-R)或(I-S)的其中之一或其反应产物时，可以将其在方法A或方法B的步骤(i)中外消旋化并重复使用。这种循环使得可以从对映异构体混合物(II)中获得总共超过50％的所需对映异构体(I-S)或(I-R)。合适的外消旋条件是公知的，例如描述在WO00/209357或WO 00/47546中，通过引用将其内容明确结合于此。

[0086] 在根据本发明的方法(A或B)的优选实施方式中，式(II)化合物优选通过如下步骤得到：

[0087] (a)对式(III)化合物的羟基进行保护

[0088]

[0089] 其中，m和n均定义如上，

[0090] 以得到化合物(IV)

[0091]

[0092] 其中，P定义如上，以及

[0093] (b)将化合物(IV)还原胺化以得到式(II)化合物。

[0094] 上述步骤颠倒进行也可行，即首先将化合物(III)还原胺化以得到胺化合物VI，然后仅在所得胺VI上引入羟基保护基，以得到化合物(II)。

[0095]

[0096] 合适的保护基P是一方面该基团可以容易地连接，但另一方面在方法A或方法B的步骤(i)和(ii)中稳定，并又可以例如在方法B的步骤(iii)和(iv)中除去的那些。常规用于羟基官能团的保护基是相应的烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚。它们通常通过将合适的烷基卤、苄基卤或甲硅烷基卤与待保护的化合物反应得到。然而，在化合物(III)的情况下，已发现特别有利的是将它们转化成相应的苄基醚，或在苄基的苯环上被取代的苄基醚，或特别转化成叔丁基醚(P＝苄基、被取代的苄基或叔丁基)。

[0097] 被取代的苄基优选是甲基苄基或二甲基苄基。使用这种被取代苄基的优点在于与未经取代的苄基相比，它们对步骤(b)氢解条件的敏感性更低。

[0098] 保护基一般在步骤(a)中于现有技术已知用于引入合适保护基的常规反应条件下引入。在本文中，参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，Wiley Interscience 1999，和P.J.Kocienski，Protective Groups，Thieme 2000，通过引用将其全部内容结合于此。

[0099] 例如，将化合物(III)转化成相应的苄基醚，例如通过将(III)与可选在苯环上被取代的苄基卤，例如与苄基溴或苄基氯反应，并且所述反应一般在碱的存在下进行。合适的碱是前述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，以及碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐。

[0100] 转化成相应的叔丁基醚优选通过将化合物(III)与异丁烯在酸的存在下反应进行。合适的酸是无机酸如硫酸，和强有机酸如三氟乙酸或三氟甲磺酸。特别优选使用三氟甲磺酸。该酸以催化的量使用。异丁烯以相对于待保护化合物至少等摩尔的量使用，例如以基于1摩尔待保护化合物为1至10摩尔的量。但是，优选过量使用异丁烯。异丁烯与待保护化合物的摩尔比优选为2∶1至10∶1，更优选为3∶1至7∶1，例如约5∶1。保护基的操作一般在溶剂中进行。合适的溶剂是既不会与反应物，也不会与产物反应的那些。适于此目的的溶剂例子是对步骤(i)提到的那些。优选使用卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。反应温度通常为-80至40℃，更优选为-50至30℃，尤其为约室温。
反应可以在环境压力下或在升高的压力下进行。在环境压力下进行的情况中，该过程一般是首先通过冷却至-7℃以下将异丁烯冷凝，然后在酸催化剂和溶剂的存在下使其与化合物(III)在希望的反应温度下反应。在压力下进行的情况中，无需冷凝异丁烯。压力优选为
1.5至20bar，更优选为2至20bar。

[0101] 被保护的化合物(IV)随后通过常规方法进行分离，且如果合适进行纯化。例如，反应溶液优选在除去过量异丁烯后可以首先被中和，例如通过与碱性水溶液搅拌和/或通过用水或碱性水溶液萃取，将有机溶剂相干燥，并除去溶剂。如果希望的话，产物(IV)可以例如通过色谱法或萃取进一步纯化。

[0102] 随后，对经保护的产物(IV)进行还原胺化，以得到外消旋胺(II)。用于还原胺化的合适反应条件例如描述在Jerry March，AdvancedOrganic Chemistry，第3版，John Wiley and Sons，第798 ff.页中，通过引用将其全部内容结合于此。所用的胺化组分和还原组分优选是氨气和氢气。然而，该反应还可以用其它还原剂如氨气与锌和HCl、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、硼氢化钠、具有含醇KOH的五羰基铁或苯硒酚(PhSeH)的组合进行。然而，优选使用氨气与氢气的组合。在这种情况下，反应一般在氢化催化剂的存在下进行，在这种情况下氢化催化剂可以是均相或非均相。

[0103] 当在步骤(a)中引入的保护基是苄基时，氢化催化剂优选要选择成使得允许非常温和的反应条件，因而防止了在还原胺化过程中苄基保护基的氢解离去。可替换地，在苄基保护基的存在下，使用不同的还原剂代替氢气，例如氰基硼氢化钠。

[0104] 在上述先决条件下，合适的氢化催化剂是所有将酮和醛催化还原胺化成相应的胺的现有催化剂。该氢化催化剂优选包含至少一种VIII族金属。

[0105] 特别合适的VIII族金属选自钌、钴、铑、镍、钯和铂。

[0106] 金属还可以以混合物的形式使用。而且，除了VIII族金属以外，该催化剂还可以包含少量其它金属，例如VIIa族金属，特别为铼，或Ib族金属，即铜、银或金。特别优选的VIII族金属是钌、镍、钯和铂，特别为钌、镍和钯，更优选钌和镍。该催化剂特别包含镍作为催化活性物质。

[0107] 当使用非均相催化剂时，该催化剂适合以细微分散的形式存在。例如按下得到细微分散的形式：

[0108] a)Black催化剂：在用作催化剂之前，立即使金属从其一种盐的溶液中还原沉积。

[0109] b)Adams催化剂：将金属氧化物，特别为铂和钯的氧化物通过用于氢化的氢气就地(in situ)还原。

[0110] c)Skeletal或Raney催化剂：该催化剂从金属(特别为镍或钴)与铝或硅的二元合金中通过用酸或碱浸出一种伴侣金属而作为“金属海绵体”制得。原合金伴侣残余物往往会协同作用。

[0111] d)负载催化剂：black催化剂也可以沉淀在载体物质的表面上。合适的载体和载体材料如下所述。

[0112] 上述非均相催化剂以一般形式例如描述在Organikum，第17版，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften，Berlin 1988，288页中。

[0113] 载体可以由金属或非金属、多孔或无孔材料组成。

[0114] 合适的金属材料是例如高度合金化的不锈钢。合适的非金属材料是例如矿物材料，例如天然和合成矿物、玻璃或陶瓷；塑料，例如合成或天然聚合物，或二者的组合。

[0115] 优选的载体材料是碳，特别为经活化的碳；二氧化硅，特别为无定形二氧化硅；氧化铝，以及碱土金属的硫酸盐和碳酸盐，如碳酸钙、硫酸钙、碳酸镁、硫酸镁、碳酸钡和硫酸钡。

[0116] 催化剂可以通过常规工艺，例如通过浸渍、润湿或将包含催化剂或其合适前体的溶液喷雾到载体上，从而施加到载体上。

[0117] 将催化剂施加到其上的合适载体和方法描述在例如DE-A-10128242中，通过引用将其全部内容结合于此。

[0118] 在根据本发明的方法中也可以使用均相氢化催化剂。其例子为在EP-A-0668257中描述的镍催化剂。然而，使用均相催化剂的缺点在于它们的制备成本以及它们一般不能再生的事实。

[0119] 因此，在根据本发明的方法中优选使用非均相氢化催化剂。

[0120] 金属更优选以负载形式或作为金属海绵体使用。负载催化剂的例子特别是在碳特别是经活化的碳上，二氧化硅特别是在无定形二氧化硅上，碳酸钡、碳酸钙、碳酸镁或氧化铝上的钯、镍或钌，并且载体可以以上述形状存在。优选的载体形状是上述成型体。

[0121] 金属催化剂还可以以其氧化物的形式使用，特别为氧化钯、氧化铂或氧化镍，上述氧化物接着在氢化条件下还原成相应的金属。

[0122] 所用金属海绵体特别为Raney镍。

[0123] 在根据本发明的方法中所用的氢化催化剂尤其是Raney镍。

[0124] 所用催化剂的量取决于包括特定催化活性金属和其使用形式的因素，并且可以由本领域技术人员根据个案情况确定。

[0125] 本还原胺化在优选20至200℃，更优选50至150℃，特别是70至120℃的温度下进行。

[0126] 本还原胺化的反应压力优选在2至300bar，更优选在50至150bar的范围内。

[0127] 反应压力和反应温度取决于包括所用氢化催化剂的活性和用量的因素，并且可以由本领域技术人员根据个案情况确定。

[0128] 步骤(b)的还原胺化可以在合适的溶剂中进行。合适的溶剂是以上对于步骤(i)提到的除了卤代烃以外的那些。然而，优选在不存在有机溶剂下进行该反应。相反，在优选的实施方式中，将过量使用的冷凝氨作为溶剂。

[0129] 在反应结束且反应容器已减压之后，一般将过量的氨蒸发掉，并除去催化剂。非均相催化剂优选通过过滤或通过沉降且除去上层含产物相而除去。其它用于从溶液中除去固体的除去方法，例如离心也适用于除去非均相催化剂。均相催化剂通过用于分离相同相混合物的常规方法，例如通过色谱法来除去。如果合适，根据催化剂的类型，在去除以前可能必须使其失活。这可以通过常规方法进行，例如通过用质子溶剂，例如用水或C1-C3烷醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇洗涤反应溶液，并且如果需要，上述溶剂已被碱化或酸化。如果在反应中已使用溶剂，那么该溶剂一般同样被除去，这可以通过常规方法，例如通过蒸馏，尤其减压蒸馏来进行。

[0130] 反应产物可以通过常规方法，例如通过蒸馏、升华、萃取或色谱法来纯化。

[0131] 在以颠倒顺序进行反应的情况下，即首先还原胺化，然后再引入保护基，以上记载适用于还原胺化步骤，不同之处在于在胺化条件下特定保护基离去的问题不存在。然而，在这种反应顺序中不能使用苄基保护基，原因在于苄基优先与所得氨基反应，且已形成的苄基胺比苄基醚还更难以脱保护。本文优选使用烷基醚，具体是叔丁基醚作为保护基。对于引入保护基，适用以上记载，但是在酸催化下反应的情况中应当注意到，所用酸的量必须高于待保护化合物的等摩尔量，这是因为酸至少部分被氨基官能团键合。

[0132] 优选以步骤(a)，然后(b)的顺序来制备化合物(II)。

[0133] 在化合物(III)、(IV)和(VI)中，n也优选为0或2，特别为0。m优选为0或1，特别为0。在这些化合物中，羟基官能团(在化合物(III)和(VI)中)或羟基保护官能团PO(在化合物(IV)中)可以在烷基羰基或氨基烷基的邻位、间位或对位上。羟基官能团或羟基保护官能团PO优选在烷基羰基或氨基烷基的间位或对位上，特别在对位上。

[0134] 最后，本发明提供了一种用于制备式I-S和/或I-R光学活性化合物的方法，[0135]

[0136] 其中n和m均定义如上，所述方法包括：

[0137] (a)对式(III)化合物的OH基进行保护

[0138]

[0139] 以得到化合物(IV)

[0140]

[0141] 其中P定义如上，

[0142] (b)将化合物(IV)还原胺化以得到式(II)的对映异构体混合物；

[0143]

[0144] (c)将式(II)的对映异构体混合物在水解酶的存在下与酰化剂反应，以得到其中一种对映异构体以基本上经酰化的形式存在，而另一种对映异构体以基本上未经酰化的形式存在的混合物；

[0145] (d)将化合物(II)未经酰化的对映异构体从步骤(i)中得到的混合物中移出；

[0146] (e)将步骤(ii)中得到的化合物(II)的未经酰化对映异构体脱保护，以得到胺(I-S)或(I-R)；和

[0147] (f)如果希望，将步骤(i)中得到的化合物(II)的基本上经酰化的对映异构体水解成相应的胺(II)的未经酰化对映异构体，随后将其脱保护成胺(I-R)或(I-S)。

[0148] 以上关于本发明和本方法的合适和优选实施方式的评述在此相应采用。

[0149] 本发明的方法，尤其在包括步骤(a)和(b)的实施方式中能以高产率提供具有非常高对映异构纯度的化合物(I-S)和/或(I-R)。

[0150] 通过如下非限制性实施例来说明本发明。

[0151] 实施例

[0152] 1.(S)-4-(1-氨基乙基)苯酚和(R)-4-(1-氨基乙基)苯酚的合成

[0153]

[0154] 1.1保护基的引入：将4-羟基苯乙酮转化成4-叔丁氧基苯乙酮

[0155] 在带有干冰冷凝器的三口烧瓶中，将在二氯甲烷(800ml)中的对羟基苯乙酮(60g，0.44mol)与3滴三氟甲磺酸混和。将经冷凝的异丁烯(123g，2.2mol)加入反应混合物中，在该过程中出现浑浊，且细微结晶的固体沉淀出来。将淡紫色混合物在连接干冰冷凝器下搅拌整夜，在该过程中干冰和过量异丁烯蒸发掉。第二天，在搅拌下将混合物加入半浓缩的碳酸钠溶液(600ml)中。相分离后，将有机相用半饱和碳酸钠洗涤足够次数，以至水相保持无色。将有机相用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。得到66g(理论值的78％)无色油状4-叔丁氧基苯乙酮，根据GC分析其纯度为99.9％。

[0156] 1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ＝1.40(s，9H)；2.58(s，3H)；7.05和7，90(AA′，BB′体系；JAB＝10.5Hz，4H)。

[0157] 1.2还原胺化：1-(4-叔丁氧基苯基)乙胺的合成

[0158] 将已被5滴浓氨溶液稳定的实施例1.1的4-叔丁氧基苯乙酮(44g，0.23mol)和1g Raney镍的混合物与3滴冰醋酸混和，并在高压釜中溶于液氨(100ml)中。将反应混合物加热至80℃，并引入氢气直到内压为100bar。随后，将混合物在100℃下搅拌，直到不再进一步吸收氢气(10-20h)。将高压釜减压，在氨气蒸发掉后将残余物吸收在甲醇(200ml)中，并将催化剂通过硅藻土(kieselguhr)过滤。将滤液浓缩，并将剩余的蒸馏残余物在油泵真空中85℃下再浓缩。得到40g(理论值的90％)粗胺，根据GC分析该胺的纯度为95.6％。
将若干批次的浓缩液集中进行真空蒸馏。获得产率为理论值75％的1-(4-叔丁氧基苯基)乙胺作为纯产物。

[0159] 沸点：94-97℃(0.4mm)

[0160] 1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ＝1.65(s，9H)；1.80(d，J＝7Hz，3H)；4.20(q，J＝7Hz，1H)；4.40(s，宽(broad)，2H)；6.80和7.50(AA′，BB′体系；JAB＝10.5Hz，4H)。

[0161] 1.3旋光拆开

[0162] 将1-(4-叔丁氧基苯基)乙胺(246g，1.28mol)与甲氧基乙酸异丙酯(254g，1.92mol)和Novozyme 435(2.5g)混合，并在室温下搅拌。1小时后，白色细微结晶残余物沉淀出来。在将混合物加热至35℃后，将其在该温度下搅拌整夜。随后的光学纯度分析表明1-(4-叔丁氧基苯基)乙胺的S对映异构体是对映异构纯的。经酰化的R对映异构体具有98.9％的光学纯度。混合物通过硅藻土过滤，并用甲苯(200ml)洗涤，将滤液在旋转蒸发器上于40℃下浓缩。将残余物吸收在甲苯(400ml)中，并与38％硫酸(82g，0.31mol)逐滴混和。白色稠沉淀物形成，并用甲苯(500ml)将其稀释。抽吸下过滤出固体，用甲苯(300ml)洗涤并在40℃下真空干燥室中干燥整夜。得到144.4g(96％)(S)-1-(4-叔丁氧基苯基)乙胺的硫酸盐。

[0163] 为了分离1-(4-叔丁氧基苯基)乙胺的经酰化R对映异构体，将合并滤液的水相除去，并将有机相浓缩直到剩余白色油脂状固体(256g)。将固体熔化，并在油泵真空中于70℃的浴温下除去所有挥发性组分。得到180g(定量产率)粗(R)-N-1-(4-叔丁氧基苯基)乙基甲氧基乙酰胺，其中仍包含甲氧基乙酸异丙酯(约5％)。光学纯度为98.9％ee。

[0164] (R)-N-1-(4-叔丁氧基苯基)乙基甲氧基乙酰胺的1H NMR

[0165] 1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ ＝ 1.30(s，9H)；1.50(d，J ＝ 7Hz，3H)；3.40(s，3H)；3.87和3.95(AB体系；JAB＝16Hz，2H)；5.15(dq，J＝7Hz和9Hz，1H)；6.70(s，宽，1H)；6.95和7.20(AA′，BB′体系；JAB＝10.5Hz，4H)。

[0166] 1.4酰胺水解：(R)-1-(4-叔丁氧基苯基)乙胺的合成

[0167] 将实施例1.3的(R)-N-1-(4-叔丁氧基苯基)乙基甲氧基乙酰胺(180g，纯度为94％，相当于0.64mol纯物质)与三乙醇胺(20ml)在搅拌下混和，然后与50％NaOH(70.8g，
0.89mol)混和。然后，将混合物在140℃的浴温下再搅拌7小时，此后根据GC所有酰胺都已转化。将混合物用水(100ml)稀释，冷却并用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后，得到123.7g(73％)灰棕色油状(R)-1-(4-叔丁氧基苯基)乙胺。化学纯度为99.4％，光学纯度为98.9％ee。

[0168] 1H NMR谱与实施例1.2中所报道的相同。

[0169] 1.5脱去保护基：(R)-4-(1-氨基乙基)苯酚的合成

[0170] 将(R)-1-(4-叔丁氧基苯基)乙胺(89.4g，0.463mol)溶于10％盐酸(200ml)中，并加热至85℃。在约80℃下，开始剧烈逸出气体。将混合物在85℃下再搅拌3小时，此后气体逸出停止。将浅黄色混合物冷却至室温，然后逐滴加入20％NaOH，直到pH为10.2。已脱保护的苯酚以浅黄色粉末的形式整夜沉淀出。在抽吸下滤出该粉末，并在干燥室中干燥整夜。为了纯化，将粗产物用叔丁基甲基醚(200ml)浸渍。将悬浮液过滤，并将过滤残余物再在减压下干燥。得到51.3g(63％)浅黄色粉末状的(R)-4-(1-氨基乙基)苯酚。

[0171] M.p.：121℃

[0172] 旋光度[α]D＝27.5°(甲醇中c＝1)

[0173] 1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ＝1.15(d，J＝7Hz，3H)；1.75(s，宽，2H)；3.90(q，J＝7Hz，1H)；6.65和7,15(AA′，BB′体系；JAB＝10.5Hz，4H)；9.20(s，宽，1H)。

[0174] 1.6脱去保护基：(S)-4-(1-氨基乙基)苯酚的合成

[0175] 将实施例1.3的(S)-1-(4-叔丁氧基苯基)乙基硫酸铵(144g，0.61mol)悬浮在水(500ml)中。通过添加浓H2SO4(3ml)将悬浮液调节至pH为1，并加热至85℃。开始缓和逸出气体。3小时后，所有盐都进入溶液中，且气体逸出停止。将混合物冷却，并与20％NaOH混和，直到pH为10.2。第二天，将整夜沉淀出的固体在抽吸下过滤出，并在真空干燥室中干燥。因为粗产物仍包含不可溶的硫酸钠，所以将其吸收在甲醇(1500ml)中，并将不溶的Na2SO4滤出。将滤液浓缩，并将残余物用叔丁基甲基醚(200ml)浸渍。在抽吸下滤出固体并在减压下干燥后，得到68g(理论值的58％)淡黄色粉末状的(S)-4-(1-氨基乙基)苯酚。

[0176] M.p.：120℃

[0177] 旋光度[α]D＝-28°(甲醇中c＝1)

[0178] 产物的1H NMR谱与实施例1.5中所报道的相同。

[0179] 2.(S)-3-(1-氨基乙基)苯酚和(R)-3-(1-氨基乙基)苯酚的合成

[0180]

[0181] 2.1引入保护基：将3-羟基苯乙酮转化成3-叔丁基苯乙酮

[0182] 在带有干冰冷凝器的三口烧瓶中，将在二氯甲烷(1l)中的间羟基苯乙酮(50g，0.37mol)与3滴三氟甲磺酸混和。将经冷凝的异丁烯(103g，1.84mol)加入反应混合物中，在该过程中出现浑浊，且细微结晶的固体沉淀出来。在连接干冰冷凝器下将淡黄色混合物搅拌整夜(16h)，在该过程中干冰和过量的异丁烯蒸发掉。第二天，在搅拌下将桔色混合物加入半浓缩碳酸钠溶液(500ml)中。相分离后，以每次150ml半饱和碳酸钠溶液洗涤有机相4次，以至水相保持无色。将有机相用硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去。得到60g(理论值的87％)无色油状3-叔丁氧基苯乙酮，根据GC分析该化合物的纯度为95％。

[0183] 1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ＝ 1.40(s，9H)；2.58(s，3H)；7.20(m，1H)；7.35(dd；J＝10和12Hz，1H)；7.58(m，1H)；7.68(m，1H)。

[0184] 2.2还原胺化：1-(3-叔丁氧基苯基)乙胺的合成

[0185] 将已被5滴浓氨溶液稳定的实施例2.1的3-叔丁氧基苯乙酮(60g，0.32mol)和1g Raney镍的混合物与3滴冰醋酸混和，并在高压釜中溶于液氨(100ml)中。将反应混合物加热至80℃，并引入氢气直到内压为100bar。随后，将混合物在100℃下搅拌，直到不再进一步吸收氢气(10-20h)。将高压釜减压，在氨气蒸发掉后将残余物吸收在甲醇(200ml)中，并将催化剂通过硅藻土滤出。将滤液浓缩，并将剩余的蒸馏残余物在油泵真空中于85℃下再浓缩。得到57.4g(理论值的93％)粗胺，根据GC分析该胺的纯度为91％。将若干批次的浓缩液集中进行真空蒸馏。以产率为理论值的72％获得1-(3-叔丁氧基苯基)乙胺纯产物。

[0186] 沸点：89-90℃(0.4mm)

[0187] 1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ＝1.35(s，9H)；1.38(d，J＝7Hz，3H)；1.58(s，宽，2H)；4.10(m，1H)；6.88(m，1H)；6.95(m，1H)；7.05(m，1H)；7.20(dd；J＝10和12Hz，1H)。

[0188] 2.3旋光拆开

[0189] 将1-(3-叔丁氧基苯基)乙胺(86g，0.45mol)与甲氧基乙酸异丙酯(129g，0.98mol)和Novozyme 435(0.9g)混合，并在室温下搅拌16h。随后的光学纯度分析表明，1-(3-叔丁氧基苯基)乙胺的S对映异构体是对映异构纯的。经酰化的R对映异构体具有99.1％的光学纯度。通过硅藻土过滤该混合物，并用甲苯(200ml)洗涤，并将滤液在旋转蒸发器上于40℃下浓缩。将残余物吸收在甲苯(200ml)中，并与37％硫酸(29.5g，
0.12mol)逐滴混和。油脂状不可过滤的沉淀物形成，并将其溶于水(250ml)中。将水溶液以每次50ml甲苯洗涤3次。将合并的有机相用50ml水洗涤1次，然后用硫酸钠干燥。在