３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法

本発明は、３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法に関する。 ３−ベンジルオキシベンゼンチオールは、免疫抑制剤等の医薬品等の製造中間体として有用な化合物である。

３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法に関して、種々の方法が知られている。

例えば、下式に示すように、３−ベンジルオキシアニリンに亜硝酸ナトリウムを反応させてジアゾ化合物を得て、それとジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウムとを反応させた後、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて還元する方法が知られている（ＷＯ ２００５／０８７７３１ Ａ１、第１３４頁）。

しかしながら、この方法は、前記ジアゾ化合物が不安定な爆発性化合物であるために実用性に乏しく、前記リチウムアルミニウムハイドライドも取り扱いが困難である。

また、下式に示すように、ＤＭＳＯ溶媒中にて３−ベンジルオキシフェノールに水素化ナトリウムとジメチルチオカルバモイルクロリドとを加えてＯ−（３−ベンジルオキシ）フェニルジメチルチオカルバメートを得た後、減圧下（４．５３ｋＰａ）、高温で撹拌することにより、Ｓ−（３−ベンジルオキシ）フェニルジメチルチオカルバメートに熱転移させて、これをアルカリ加水分解する方法が知られている（ＥＰ １８０６３３８ Ａ１、第５−６頁）。

しかしながら、この方法によると、高温で反応させる必要があるために製造コストが高くなる。

本発明の課題は、３−ベンジルオキシベンゼンチオールを安価で容易に製造する方法を提供することにある。

本発明は、下記に示すとおりの、３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法を提供するものである。

１． 一般式（１）；

（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される３−ベンジルオキシハロベンゼンと金属マグネシウムとを反応させて一般式（２）；

（式中、Ｘは前記と同様である。）で表されるグリニャール試薬となし、このグリニャール試薬と硫黄とを反応させることを特徴とする式（３）；

で表される３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法。

２． グリニャール試薬１モルと硫黄０．４〜５モルとを反応させることを特徴とする上記項１に記載の方法。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明に用いられる３−ベンジルオキシハロベンゼンは、下記一般式（１）で表される。

一般式（１）において、Ｘはハロゲン原子を示す。

Ｘで示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子等が挙げられる。 これらの中でも、経済性の観点から塩素原子および臭素原子が好ましい。

上記３−ベンジルオキシハロベンゼンは、例えば、市販の相当する３−ハロフェノールを用いて、これとベンジルハライドとを反応させることにより製造することができる。 具体的には、アセトン、メタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒に、３−ハロフェノール並びに水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の塩基を溶解させた後、撹拌下、ベンジルクロライド等のベンジルハライドを添加して反応させる。 次いで、上記溶媒を留去した後、ヘプタン、トルエン、モノクロロベンゼンおよび酢酸エチル等の抽出溶媒並びに水を添加して分液し、有機層から抽出溶媒を留去することにより、３−ベンジルオキシハロベンゼンを容易に得ることができる。

式（３）；

で表される３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法は、例えば上記のようにして得られる３−ベンジルオキシハロベンゼンと金属マグネシウムとを反応させてグリニャール試薬となし、さらにこれと硫黄とを反応させることを特徴とする。

本発明に用いられる金属マグネシウムの使用割合は、特に制限されるものではないが、収率を向上させる観点および経済性の観点から、３−ベンジルオキシハロベンゼン１モルに対して、０．５〜２．０モルの割合であることが好ましく、０．９〜１．２モルの割合であることがより好ましい。

上記グリニャール試薬を得るための反応の溶媒としては、特に制限されるものではないが、例えば、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル等を挙げることができる。

反応溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば、上記３−ベンジルオキシハロベンゼン１００重量部に対して、１００〜６００重量部であることが好ましい。

反応温度は、４０〜６０℃であるのが好ましい。 また、反応時間は、反応温度により異なるが、１０分〜１時間であるのが好ましい。

本発明において、上記グリニャール試薬の反応生成率は、通常、９０％以上である。 得られたグリニャール試薬は、例えば、１,１０−フェナントロリン等の指示薬を添加し、これに２−ブチルアルコール等の２級アルコールを滴下する滴定法等により定量することができる。

上記のようにして得られるグリニャール試薬は、下記一般式（２）で表される。

一般式（２）において、Ｘは上記一般式（１）におけるＸと同じハロゲン原子を示す。

本発明の３−ベンジルオキシベンゼンチオールの製造方法において、上記グリニャール試薬は、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル等の反応溶媒に溶解させたものをそのまま用いることができる。

本発明に用いられる硫黄の使用割合は、特に制限されるものではないが、収率を向上させる観点および経済性の観点から、グリニャール試薬１モルに対して、０．４〜５モルの割合であることが好ましく、０．９〜１．４モルの割合であることがより好ましい。

グリニャール試薬と硫黄とを反応させる方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル等の溶媒に硫黄を混合、分散させた後、上記溶媒に溶解させたグリニャール試薬をこれに滴下する方法等を挙げることができる。

当該反応に使用する溶媒の使用量は、特に限定されないが、例えば、グリニャール試薬１００重量部に対して、２００〜８００重量部であることが好ましい。

反応温度は、０〜５０℃であるのが好ましく、５〜３０℃であるのがより好ましい。 また、反応時間は、反応温度により異なるが、０．５〜６時間であるのが好ましい。

本発明において、３−ベンジルオキシベンゼンチオールは、当該反応液に塩酸、硫酸およびリン酸等の酸を加えて加水分解させることにより得ることができる。

具体的には、例えば、上記反応終了後、適量の上記酸を加えた後、抽出溶媒としてのトルエン等を加えて分液し、有機層から抽出溶媒を留去することにより、３−ベンジルオキシベンゼンチオールを単離することができる。 また、メタノール等の低級アルコールおよび水を用いて再結晶させることにより精製することができる。

本発明によれば、３−ベンジルオキシベンゼンチオールを安価で容易に製造することができる。

以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は、この実施例によって何ら限定されるものではない。

製造例１
撹拌機、温度計および還流冷却器を備え付けた２Ｌ容の４つ口フラスコに、メタノール８６５ｍｌ、３−ブロモフェノール１７３．０ｇ（１．０モル）および炭酸カリウム１５２．０ｇ（１．１０モル）を仕込んだ。 この溶液を６８℃に保ちながら、撹拌下、ベンジルクロライド１４６．０ｇ（１．１５モル）を滴下し、引き続き７時間６８℃に保持した。 反応終了後、メタノールを留去した後、トルエン６００ｍｌおよび水４００ｍｌを加えて撹拌した後、分液し、トルエンを留去して濃縮した。 次いで、ヘプタン８３０ｇを添加し、昇温溶解後に０℃まで冷却した後、濾過し、減圧乾燥することにより、白色結晶の３−ベンジルオキシブロモベンゼン２０５．５ｇ（０．７８モル）を得た。

実施例１
撹拌機、窒素ガス導入管、温度計および還流冷却管を備えた２Ｌ容の４つ口フラスコに、金属マグネシウム１９．９ｇ（０．８２モル）およびテトラヒドロフラン４００ｍｌ（３５５ｇ）を仕込み、混合液を得た。 これとは別に、撹拌機、窒素ガス導入管、温度計および還流冷却管を備えた１Ｌ容の４つ口フラスコに、製造例１で得られた３−ベンジルオキシブロモベンゼン２０５．５ｇ（０．７８モル）およびテトラヒドロフラン５００ｍｌ（４４４ｇ）を仕込み、均一溶液を得て、このうち５０ｍｌを４０℃にて上記混合液に１０分かけて滴下した。 上記混合液が黒褐色に変色したことを確認した後、上記均一溶液の残り全量をさらに１時間かけて滴下して、グリニャール試薬溶液（グリニャール試薬として０．７０モル）を得た（グリニャール試薬の反応生成率９０％）。

撹拌機、窒素ガス導入管、温度計および還流冷却管を備えた５Ｌ容の４つ口フラスコに、硫黄２５．０ｇ（０．７８モル）およびテトラヒドロフラン３６２ｍｌ（３２１ｇ）を仕込み、５℃に冷却した後、これに上記グリニャール試薬溶液全量を３０分かけて滴下し、その後３０℃で２０分間撹拌した。 反応終了後、２１重量％塩酸３３０ｍｌを滴下した後、さらにトルエン１０００ｍｌを添加し、撹拌後、分液、留去して濃縮した。 この濃縮液にメタノール３７０ｍｌを加えて撹拌し、さらに水２４０ｍｌを滴下して結晶化させた後、ろ過、乾燥することにより、白色結晶の３−ベンジルオキシベンゼンチオール１４３．４ｇ（０．６６モル）を得た。 得られた３−ベンジルオキシベンゼンチオールの収率は、３−ベンジルオキシブロモベンゼンに対して８４．６％であった。