マグネシウムアミドの調製および使用

本願は、マグネシウムアミド、マグネシウムアミドの調製方法、およびこれらのアミドの使用に関する。

芳香族化合物のメタル化(metalation)は、様々なアリールの位置選択的な官能基化を可能にするので、有機合成で最も有用な変換のうちの１つである。 ^［１］従来より、そのような脱プロトン化を行なうためには、アルキルリチウム（ＲＬｉ）またはリチウムアミド（Ｒ ^２ ＮＬｉ）のような強塩基が用いられてきた。 しかしながら、これらの反応性の高い塩基は、生じるアリールリチウム化合物の反応性が高すぎるために、多くの場合、望ましくない副反応を呈する。 別の深刻な制限事項としては、室温のＴＨＦ溶液中におけるリチウムアミドの安定性が低いことがある。 これにより、これらの試薬をインサイチューで生成することが必要となる。 更に、リチウム塩基による芳香族化合物の脱プロトン化は、多くの場合、非常に低温（−７８℃〜−９０℃）を必要とする。 これは、これらの反応のスケールアップを複雑にし、ＴＨＦ／ペンタンのような溶媒混合物の使用が必要となることがある。

化合物１〜３のようなマグネシウムアミド^［２］またはアミドジンケート^［３］ ４（スキーム１参照）を用いた別法が開発されている。 Ｒ ^２ ＮＭｇＲ'型（２）および（Ｒ ^２ Ｎ）２Ｍｇ型（３）のマグネシウムアミドの使用を明らかにしたイートンによって、マグネシウムアミドＲ ^２ ＮＭｇＣｌ（１）の低い溶解度は向上可能となった。 しかしながら、高い転化を達成するためには、通常、大過剰のマグネシウムアミド（２〜８当量）を使用する必要があり、これは求電子試薬（１５当量までの求電子試薬を用いなければならないことがある）によるさらなるクエンチング反応を複雑にする。 同様に、ジアルキルアミノジンケート４は、後のクエンチング反応において３．５〜４当量の求電子試薬の使用を必要とする。

グリニャール試薬の溶解度を増大させるためのリチウム塩の使用は、特許文献１より公知である。 特許文献１に開示されている一般式Ｒ ^＊ （ＭｇＸ） _ｎ ＬｉＹのグリニャール試薬の主な機能は脂肪族化合物系または芳香族系のいずれかにおいて、ハロゲン／マグネシウム交換を行なうことである。 グリニャール試薬誘導体は、マグネシウム−炭素結合において、求核炭素原子を提供する。 グリニャール試薬へのリチウム塩の付加により、グリニャール試薬の反応性はマグネシウム化中間物の形成によって増大され得る。 同時に、これらのグリニャール試薬は、マグネシウム化中間物の形成により、より高い反応性および選択性を示す。

欧州特許出願第１５８２５２３号

本発明の目的は、可溶性が高く、より反応性である安価なマグネシウム塩基を提供することにある。 本発明のさらなる目的は、高い動的活性および高い選択性を呈するマグネシウム塩基を提供することにある。

これらの目的は独立請求項の特徴によって達成される。 好ましい実施形態は、従属請求項において述べられる。
本発明者らは、驚くべきことに、Ｒ ^１ Ｒ ^２ Ｎ−ＭｇＸ ｚＬｉＹ（Ｉ）の型のマグネシウムリチウム混成アミド(mixed magnesium and lithium amides)がアミンＲ ^１ Ｒ ^２ ＮＨをＬｉＹの存在下でグリニャール試薬Ｒ'ＭｇＸと反応させるか、またはアミンＲ ^１ Ｒ ^２ ＮＨを溶媒中でＲ'ＭｇＸ ｚＬｉＹと反応させることによって調製できることを見出した。

^１ 、Ｒ

^２およびＲ'は、独立して、置換もしくは非置換アリールまたは１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール、直鎖、分岐鎖、または環式の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルまたはそれらの誘導体、さらにＲ

^１およびＲ

^２のみについては、それらのシリル誘導体のうちから選択される。 Ｒ

^１およびＲ

^２のうちの一方はＨであってもよく、あるいは、Ｒ

^１およびＲ

^２はともに環構造または高分子構造の一部であり得る。

ＸおよびＹは、独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；ＨａｌＯ _ｎ （式中、ｎ＝３または４であり、ＨａｌはＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される）；ＮＯ _３ ；ＢＦ _４ ；ＰＦ _６ ；Ｈ；一般式Ｒ ^Ｘ ＣＯ _２のカルボキシラート；一般式ＯＲ ^Ｘのアルコラート；一般式ＳＲ ^Ｘのチオラート；Ｒ ^Ｘ Ｐ（Ｏ）Ｏ _２ ；またはＳＣＯＲ ^Ｘ ；Ｏ _ｎ ＳＲ ^Ｘ （式中、ｎ＝２または３）；またはＮＯ _ｎ （式中、ｎ＝２または３）；およびそれらの誘導体のうちから選択される。 前記式中、Ｒ ^Ｘは、置換もしくは非置換アリールまたは１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール；直鎖、分枝鎖、または環式の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルまたはそれらの誘導体；またはＨである。

ＸおよびＹは同一であってもよいし、異なっていてもよい。 上記の所与の情況において、ｚ＞０である。
式Ｉのアミドは、式Ｒ ^１ Ｒ ^２ ＮＬｉのリチウムアミドを、ＭｇＸ _２型またはＭｇＸＹ型のマグネシウム塩と反応させることによる別法で調製することができる。 この反応は、好ましくは、溶媒中で行なわれる。 式Ｉの化合物を得るためには、マグネシウム塩とリチウムアミドとをほぼ等モルの比率で反応させる。 したがって、リチウムアミド対マグネシウム塩の比は、通常、１：０．８〜１．２の範囲にあり、好ましくは１：０．９〜１．１の範囲にあり、最も好ましくは１：０．９５〜１．０５の範囲にある。

加えて、本発明者らは、下記一般式のマグネシウムビスアミドを調製できることを見出した。

^１ 、Ｒ

^２ 、Ｒ

^３およびＲ

^４は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アリールまたは１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール、直鎖、分枝鎖、または環式の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルまたはそれらのシリル誘導体のうちから選択され、Ｒ

^１およびＲ

^２ 、かつ／またはＲ

^３およびＲ

^４は、共に環構造または高分子構造の一部であり得、Ｒ

^１およびＲ

^２の少なくとも一方、並びにＲ

^３およびＲ

^４の少なくとも一方は、Ｈ以外である。

ＸおよびＹは、独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＳＣＮ；ＮＣＯ；ＨａｌＯ _ｎ （式中、ｎ＝３または４であり、ＨａｌはＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される）；ＮＯ _３ ；ＢＦ _４ ；ＰＦ _６ ；Ｈ；一般式Ｒ ^Ｘ ＣＯ _２のカルボキシラート；一般式ＯＲ ^Ｘのアルコラート；一般式ＳＲ ^Ｘのチオラート；Ｒ ^Ｘ Ｐ（Ｏ）Ｏ _２ ；またはＳＣＯＲ ^Ｘ ；またはＳＣＳＲ ^Ｘ ；Ｏ _ｎ ＳＲ ^Ｘ （式中、ｎ＝２または３）；またはＮＯ _ｎ （式中、ｎ＝２または３）；およびそれらの誘導体のうちから選択される。 前記式中、Ｒ ^Ｘは、置換もしくは非置換アリールまたは１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール；直鎖、分枝鎖または環式の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルまたはそれらの誘導体、または水素である。

上記の式ＩＩにおいて、ｍは０または１であり、かつｚ＞０である。 ｍ＝０については、式ＩＩの化合物は式Ｉの化合物と同一である。 溶媒付きその付加物も、式ＩまたはＩＩの化合物のいずれによっても包含されるべきである。

一般式ＩＩにおいてｍ＝１であるビスアミドは、式Ｉのモノアミドから調製することができる。 Ｒ ^１ Ｒ ^２ Ｎ−ＭｇＸ ｚＬｉＹをＲ ^３ Ｒ ^４ ＮＬｉと反応させると、式ＩＩのビスアミドが形成される。 この反応は、アミンＲ ^１ ＲＮＨの存在下での一般に公知のグリニャール試薬Ｒ'ＭｇＸの反応と、それに続くＲ ^３ Ｒ ^４ ＮＬｉとの反応に相当する。 とりわけグリニャール試薬またはモノアミドがリチウム塩と錯体を形成しない場合、リチウムもＬｉＹ型のリチウム塩として添加してもよい。 明らかに、試薬はまたＲ ^１ Ｒ ^２ Ｎ−ＭｇＸ ｚＬｉＹ型のものであってもよく、ここでリチウム塩は、既にモノアミドと共に存在する。 このように、２つのアミドが異なるビスアミドが調製され得る。 しかしながら、２つのアミドは同一であってもよい。

これに代わって、２つのリチウムアミドＲ ^１ Ｒ ^２ ＮＬｉおよびＲ ^３ Ｒ ^４ ＮＬｉをマグネシウム塩ＭｇＸ _２と反応させることによってビスアミドを調製してもよい。 双方のリチウムアミドが同一である場合、すなわち、マグネシウムモノアミドを同じタイプのリチウムアミドと反応させる場合、一般式Ｍｇ（ＮＲ ^１ Ｒ ^２ ） _２ ｚＬｉＹのビスアミドが生じるであろう。 マグネシウム塩ＭｇＸ _２の高い溶解度のために、この塩は、例えば下記に述べるように、インサイチューで調製され得る。

本発明のモノアミド及びビスアミドの双方は、増大した溶解度および高い反応性を示す。 ハロゲン／マグネシウム交換を行なうことができるグリニャール試薬とは異なり、本発明のアミドは多数の官能基、とりわけハロゲン置換基を許容する塩基である。 これは、グリニャール試薬におけるような炭素マグネシウム結合と照らして、本願のアミドの中に存在する窒素マグネシウム結合の異なる性質による。 リチウム塩の存在下におけるグリニャール試薬の反応性の増大は、マグネシウム化中間物の形成による。 しかしながら、それとは異なり、本願によるアミドに添加されるリチウム塩は、凝集体の形成を防止する。 凝集体の形成は、マグネシウムアミドに関しての背景技術における周知の問題である。 結果として、これまでに知られているアミドは、あまり反応性が高くないために、大過剰で用いられなければならない。 本発明のアミドは、リチウム塩の存在により、凝集体として存在しないため、該アミドはこれまで知られているアミドよりはるかに反応性が高く、かつより可溶性である。

本発明においては、多数の一般的な溶媒を用いることができる。 原則として、出発物質として用いられる特定のアミンおよびグリニャール試薬、並びに結果として生じる生成物を溶解することができる任意の溶媒である。 本発明の好ましい実施形態において、溶媒は、環式、直鎖、または分枝鎖の、モノエーテルまたはポリエーテル、チオエーテル、アミン、ホスフィン、およびＯ、Ｎ、ＳおよびＰから選択される１つ以上の付加的なヘテロ原子を含むそれらの誘導体、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、好ましくは、１，４−ジオキサン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジメチルスルフィド、ジブチルスルフィド；環状アミド、好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）；１つ以上の水素がハロゲンと置き換えられている環式、直鎖、または分枝鎖のアルカンおよび／またはアルケン、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＣＣｌ _４ ；尿素誘導体、好ましくはＮ，Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）；芳香族炭化水素、複素芳香族炭化水素、または脂肪族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン；ヘキサメチルリン酸トリアミド(hexamethylphosphorus triamide)（ＨＭＰＡ）、ＣＳ _２ ；またはそれらの組み合わせのうちから選択される。

式Ｉのアミドを調製するための本発明のプロセスは、アミンＲ ^１ Ｒ ^２ ＮＨを、ＬｉＹの存在下でグリニャール試薬Ｒ'ＭｇＸと反応させるか、または溶媒中においてＲ'ＭｇＸ ｚＬｉＹと反応させることによって行なわれる。 原料は、好ましくは、所望の収量を与えるのに必要な最小限の時間にわたって室温で接触させられる。 温度は０°Ｃ〜５０℃の間が好ましいが、より高い反応温度またはより低い反応温度も適当である。 式ＩＩのビスアミドの調製は、通常−４０℃〜５０℃の温度、好ましくは−２０℃〜３０℃の範囲の温度、最も好ましくは０℃付近において行われる。 しかしながら、当業者は、所定の実験作業によって、式Ｉまたは式ＩＩのアミドの調製のための適温を選択することができるであろう。

別の好ましい実施形態において、ＸおよびＹは、独立して、または双方とも、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌである。
さらに別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物の調製は、ｉＰｒＭｇＣｌ ＬｉＣｌ ^［５］によって行われる。 ｉＰｒＭｇＣｌ ＬｉＣｌは市販されているので、この実施形態は特に好ましい。

一般に、任意のリチウム塩の存在下で、Ｍｇ／Ｌｉ混成アミドを調製するためには、任意のグリニャール試薬を用いることができる。 しかしながら、その副生物または副生成物を反応混合物から容易に除去することができるグリニャール試薬を用いることが好ましい。 リチウム塩の存在は、リチウム塩を使用しないホモレプティックな試薬ＲＭｇＸおよびＲ ^２ Ｍｇと比較して、交換反応を促進する。

第２態様によれば、本発明は、Ｍｇ／Ｌi混成アミドＲ ^１ Ｒ ^２ Ｎ−ＭｇＸ ｚＬｉＹ（Ｉ）に関する。 前記式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｘ、Ｙおよびｚは上記のように定義される。 これは、ｍ＝０である式ＩＩに従うアミドに相当する。 第２態様は、また一般式Ｒ ^１ Ｒ ^２ Ｎ−Ｍｇ（ＮＲ ^３ Ｒ ^４ ） _ｍ Ｘ _ｌ−ｍ ｚＬｉＹ（ＩＩ）の混合Ｍｇ／Ｌｉビスアミドに関する。 前記式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｚは、上記のように定義される。 これらの式のいずれによっても、その溶媒の付加物も含まれることが理解されるべきである。

本発明の第３態様は、溶媒中のアミド（Ｉ）または（ＩＩ）の溶液に関する。 溶媒はアミドを溶解することができる任意の適当な溶媒であってよい。 とりわけ好ましい溶媒は、アミドの調製のために上記に列記した溶媒である。

第１態様に関連して上記に記載した態様および特徴のすべては、本発明の第２態様および第３態様に当てはまるものとする。
第４態様において、本発明はＭｇ／Ｌi混成アミド（Ｉ）および（ＩＩ）の使用に関する。 本発明のアミドは、酸性プロトンを除去するために用いることができる。 次に、脱プロトン化された種は、続いて求電子試薬によってクエンチされ得る。 原則として、例えば、以下の参考文献中において引用されているすべての種類の求電子試薬を用いることが可能であるが、それらに限定されるものではない。

ａ）Handbook of Grignard reagents；ガリー エス． シルバーマンおよびフィリップ イー． ラキタ編、(Chemical industries; v. 64)
ｂ）Grignard reagents New Developments；ハーマン ジー． リッチー ジュニア編、２０００年、ジョンワイリーアンドサンズリミテッド ｃ）Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Band XIII/2a, Metallorganische Verbindungen Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Zn, Cd、１９７３年 ｄ）The chemistry of the metal-carbon bond、第４巻、フランク アール． ハートレー編、１９８７年、ジョンワイリーアンドサンズ 本発明の最終態様は、一般式ＩまたはＩＩの試薬によって脱プロトン化された基質との求電子試薬の反応の生成物に関する。

式Ｉのモノアミドに関係するすべての態様において、ｚは、０．０１〜５の範囲にあり、より好ましくは０．５〜２であり、さらにより好ましくは０．９〜１．２であり、最も好ましくは約１である。 本発明の中で最も好ましい式Ｉに従った実施形態において、ｚは、アミドと比較して、等モルの比率で用いられる。

式ＩＩのビスアミドに関連して、ｍ＝１である場合、ｚは好ましくは０．０１〜５の範囲にあり、より好ましくは０．５〜２．５の範囲にあり、さらにより好ましくは１．８〜２．２の範囲にあり、最も好ましくは約２である。

本発明について特定の例に基づいて下記に説明する。 特に、グリニャール試薬としてｉ−ＰｒＭｇＣｌが用いられる。 しかしながら、本発明がそのような例に限定されないことが理解されるべきである。

別段に定義されていない限り、本願において用いられる技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する業における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。 本願において言及されるすべての刊行物および他の参考文献は、参照によって余すところなく援用される。

用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、本願では、直鎖、環式もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換Ｃ _１ 〜Ｃ _２０化合物を指す。 これらの化合物の好ましい範囲は、アルケニルについては、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０好ましくはＣ _１ 〜Ｃ _５ （低級アルキル）であり、アルキニルについては、Ｃ _２ 〜Ｃ _１０好ましくはＣ _２ 〜Ｃ _５である。 用語「シクロアルキル」は、一般に、直鎖もしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換Ｃ _３ 〜Ｃ _２０シクロアルカンを指す。 ここで、好ましい範囲はＣ _３ 〜Ｃ _１５であり、より好ましくはＣ _３ 〜Ｃ _８である。

残基Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３および／またはＲ ^４のいずれかが置換基によって置換される場合には、前記置換基は当業者によって任意の既知の置換基から選択され得る。 当業者はその知識によって可能な置換基を選択し、分子内に存在する他の置換基に干渉せず、かつ可能な反応、特に本願内に記載される反応に干渉したり、同反応を妨げたりしない置換基を選択することができるであろう。 可能な置換基としては、
・ハロゲン、好ましくは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素；
・脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素または複素芳香族炭化水素、特にアルカン、アルキレン、アリーレン、アルキリデン(alkylidenes)、アリーリデン(arylidenes)、ヘテロアリーレン(heteroarylenes)およびヘテロアリーリデン(heteroarylidenes)；
・その塩を含むカルボン酸(carbonxylic acids)；
・カルボン酸ハロゲン化物；
・脂肪族カルボン酸エステル、脂環式カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステルまたは複素芳香族カルボン酸エステル；
・アルデヒド；
・脂肪族ケトン、脂環式ケトン、芳香族ケトンまたは複素芳香族ケトン；
・ヒドロキシル基を含むアルコールおよびアルコラート；
・フェノールおよびフェノラート；
・脂肪族エーテル、脂環式エーテル、芳香族エーテルまたは複素芳香族エーテル；
・脂肪族過酸化物、脂環式過酸化物、芳香族過酸化物、複素芳香族過酸化物；
・ヒドロペルオキシド；
・脂肪族アミドもしくはアミジン、脂環式アミドもしくはアミジン、芳香族アミドもしくはアミジン、または複素芳香族アミドもしくはアミジン；
・ニトリル；
・脂肪族アミン、脂環式アミン、芳香族アミン、複素芳香族アミン；
・脂肪族イミン、脂環式イミン、芳香族イミン、複素芳香族イミン；
・チオール基を含む脂肪族スルフィド、脂環式スルフィド、芳香族スルフィド、複素芳香族スルフィド；
・その塩を含むスルホン酸；
・チオールおよびチオラート；
・その塩を含むホスホン酸；
・その塩を含むホスフィン酸；
・その塩を含む亜リン酸；
・その塩を含む亜ホスフィン酸が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

置換基は、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を介して、残基Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３および／またはＲ ^４に結合されていてもよい。 例えばヘテロアリーレンまたは複素芳香族のようなヘテロ原子を含む任意の構造におけるヘテロ原子は、好ましくは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰであり得る。

Ｒ ^１およびＲ ^２ 、またはＲ ^３およびＲ ^４が環状構造の一部であり得る場合、Ｒ ^１およびＲ ^２は共に、またはＲ ^３およびＲ ^４は共に、二価の飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらはアミドの窒素原子に関して、環式第二級アミドを形成することを理解すべきである。 そのような環状アミドの一例は、ＴＭＰＨのアミドである。 さらに、残基Ｒ ^１およびＲ ^２ 、および／またはＲ ^３およびＲ ^４は高分子構造の一部であってもよい。 アミドの窒素原子は、本発明によるアミドの形成のために２つ以上の窒素原子をさらに含み得るポリマー骨格に接続される。

本願において用いられる用語「アリール」は、置換もしくは非置換Ｃ _４ 〜Ｃ _２４アリールを指す。 「ヘテロアリール」とは、Ｂ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐのような１つ以上のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換Ｃ _３ 〜Ｃ _２４アリールを意味する。 双方のための好ましい範囲は、Ｃ _４ 〜Ｃ _１５であり、より好ましくはＣ _４ 〜Ｃ _１０であり、ヘテロ原子を有するか、またはヘテロ原子を有さないアリールおよび縮合アリールを含む。 好ましい環の大きさは、５個または６個の環原子を含む。

混成マグネシウムリチウムアミドＲ ^１ Ｒ ^２ ＮＭｇＣｌ ＬｉＣｌ（Ｒ ^１およびＲ ^２ ＝ｉ−Ｐｒ、またはＲ ^１ Ｒ ^２ Ｎ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジル）は、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ ＬｉＣｌ ^{［４，５］}を、ジイソプロピルアミンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）と、それぞれＴＨＦ中で反応（−２０℃〜８０℃、０．１〜４８時間）させることによって、調製することができる。 結果として生じたＬｉ／Ｍｇ試薬５ａ（Ｒ ^１およびＲ ^２ ＝ｉ−Ｐｒ）および５ｂ（Ｒ ^１ Ｒ ^２ Ｎ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジル）は、ＴＨＦ中における優れた溶解度（それぞれ０．６Ｍおよび１．２Ｍ）、並びに様々な芳香族化合物および複素環のマグネゼーション(magnesation) に対して改善された動的酸性度および位置選択性を有することが分かった。

アミド（Ｉ）の活性は、イソキノリンのマグネシウム化(magnesiation)に基づいて示すことができる。 ジイソプロピルアミド塩化マグネシウム−塩化リチウム５ａは、２当量の該塩基を用いることにより、２５°Ｃで、１２時間の反応時間後、マグネシウム化されたイソキノリン６を生じる。 ヨードリシス(iodolysis)の後、ヨードイソキノリン７ａが８８％の収量で単離される（スキーム２）。 より活性であるものは、より立体的に障害されて、より凝集していない２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ塩化マグネシウム−塩化リチウム試薬５ｂである。 前記試薬は２５°Ｃで２ｈ以内に完全なマグネシウム化を引き起こす。 顕著なことに、この塩基によれば、完全なメタル化を達成するために１．１当量しか必要とない。 結果として生じるグリニャール試薬６は、ヨードリシスの後、９６％の収量でヨードイソキノリン７ａを提供する（スキーム２および表１）。

試薬のマグネゼーションの後、その試薬をトランスメタル化に供することができる。 例えばＣｕＣＮ ２ＬｉＣｌ（２０ｍｏｌ％）とのトランスメタル化の後、塩化ベンゾイル（１．２当量）の添加は、８６％の収率でケトン７ｂを与える（表１の記載２）。

マグネシウムアミドが過剰に存在することは、多くの場合、パラジウムに触媒されるクロスカップリングの実施を妨げる。 本発明者らは、試薬６のような、試薬５ｂ（１．１当量）による脱プロトン化によって生成されたグリニャール試薬は、対応する亜鉛誘導体（ＺｎＣｌ _２ （１．１当量）、０℃、５分）に容易にトランスメタル化され、Ｐｄ（ｄｂａ） _２ （５ｍｏｌ％）（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、Ｐ（２−Ｆｕｒ） _３ （７ｍｏｌ％）（Ｆｕｒ＝フリル）を用いたエチル４−ヨードベンゾアート（１．２当量；５０℃、１２ｈ）との根岸−クロスカップリング反応を受けると、８２％の収率でアリール化キノリン（７ｃ）を生じることを見出した。 この挙動は一般的であり、３−ブロモキノリンは、試薬５ｂ（１．１当量、−３０℃、０．５ｈ）によってメタル化されて、２−マグネシウム化キノリン８(2-magnesiated quinoline)（表１の記載４および記載５）を生じる。 したがって、Ｉ _２およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）による試薬８のクエンチングは、９６〜９３％の収率で２種類のキノリン９ａおよびキノリン９ｂを提供する。

２，６−ジクロロピリジンのｉ−Ｐｒ _２ ＮＭｇＣｌ ＬｉＣｌ ５ａおよびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ） ^［８ｊ］による脱プロトン化は、３−マグネシウム化２，６−ジクロロピリジンおよび４−マグネシウム化２，６−ジクロロピリジンの１：１混合物を与えるが、ＴＭＰＭｇＣｌＬｉＣｌ ５ｂの使用は４−マグネシウム化ピリジン１０のみを与える。 代表的な求電子試薬（Ｉ _２ 、ＤＭＦおよびＰｈＣＨＯ）との反応は、予期した生成物１１ａ〜１１ｃを８４〜９３％の収率で提供する（表１の記載６〜８）。 興味深いことには、３，５−ジブロモピリジンの位置選択的なメタル化が観察される場合（ＴＭＰＭｇＣｌ ＬｉＣｌ ５ｂ １．１当量、−２０℃、０．５ｈ）、３，５−ジブロモピリジンのＬＤＡによるメタル化は、第４位^［６ｂ］において選択的に進行し、ＤＭＦとの反応後、９５％の収率でピリジルアルデヒド１３を生じる（表１の記載９）。

チアゾール、チオフェン、フラン、ベンゾチオフェンまたはベンゾチアゾールのような、より多くの酸性プロトンを有する複素環のマグネシウム化^［７］は、０℃〜２５°Ｃで円滑に進行し、有機マグネシウム誘導体１４ａ〜１４ｃおよび１６ａ〜１６ｂを生じる。 標準的な求電子試薬による捕捉の後、予期した生成物１５ａ〜１５ｃおよび１７ａ〜１７ｂが８１〜９８％の収率で得られる（表１の記載１０〜１４）。

ピリミジン誘導体のメタル化は、これらの複素環の性質のために、有機金属反応剤を添加するには挑戦的な難題である。 ^［８］本発明者らは、−５５℃において試薬５ｂ（１．０５当量）のＴＨＦ溶液にピリミジン誘導体１８〜２０を約５分間にわたって逆添加することにより、８３〜９０％の収率で対応するマグネシウム化誘導体２１〜２３が与えられ、ヨードリシス実験によって示されるように、ヨウ素化ピリミジン２４〜２６を生じることを見出した（スキーム３）。

残基Ｒ ^１およびＲ ^２は有機化合物に限定されない。 Ｒ ^１およびＲ ^２はまた、トリメチルシリルのようなシリル化化合物であってもよい。 ビス（トリメチルシリル）アミド３３の調製は、室温で、ビス（トリメチルシリル）アミンをｉ−ＰｒＭｇＣｌ ＬｉＣｌと反応させることにより行うことができる（スキーム５を参照）。 この塩基は、例えばスキーム５から分かるように、シクロヘキサノンのようなケトンを脱プロトンするために有効に用いることができる。

^１ Ｒ

^２ ＮＭｇＸ ｚＬｉＹの新規な混成Ｍｇ／Ｌｉ塩基は、マグネシウムアミドのオリゴマー凝集体を破壊するリチウム塩の存在により、高い動的活性を有することを示している。

対称ビスアミド試薬の一例は、（ＴＭＰ） _２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌ ４０ａである。 前記試薬は、ＴＨＦ中において、インサイチューで生成したＭｇＣｌ _２をリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＴＭＰＬｉ）と、０℃で３０分間にわたって反応させることにより調製される（スキーム８を参照）。

_２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）および１．１当量のＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）の双方によって、同一の条件下において行なった。 ビスアミド試薬（ＴＭＰ）

_２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌは、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌより非常に優れた反応性を示す。 また、（ＴＭＰ）

_２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌは非常に弱い酸性基質を脱プロトンすることさえも可能であった。 スキーム１０は、同一条件下における、４つの異なる芳香族物質（４１〜４４）の（ＴＭＰ）

_２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）およびＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（５ｂ）との反応の例に関する概要を示す。 ２種類のアミド４０ａおよびアミド５ｂの各々の生成物について、それぞれの収率を示す。 この実験は、モノアミドに照らして対等なビスアミドの優れた反応性を明白に示している。 反応はすべて２５°Ｃの室温（ｒｔ）で行なわれる。

_２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌから誘導されて生じたグリニャール中間物は、良好な安定性および様々な基質に対する耐性を示す。 更に、それらは、様々な求電子試薬(eletrophiles)と反応して、対応する官能化誘導体を良好な収率で与える。 下記の表２に例を示す。 また、２つの異なるアミド官能基、すなわち異なるＲ

^１ Ｒ

^２ ＮおよびＲ

^３ Ｒ

^４ Ｎを有する混合マグネシウム塩基は、２つの同一のアミド官能基を有する対応する対称試薬に対して、改善された特性を有することも分かった。 非対称試薬４０ｅ〜４０ｉは、それぞれＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉ−Ｐｒ

_２ ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌおよび（２−エチル−ヘキシル）

_２ ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ

^［９］ 、並びにそれぞれ１Ｈ−ベンゾトリアゾール（Ｂｔ）、５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＤＭＢｔ）、およびカルバゾール（ＣＢＺ）の対応するリチウム種から調製される（スキーム１１）。

_２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）よりはるかに高い反応性を提供する。 ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌは、０℃において９０分で、試薬４４の完全なメタル化を提供し、試薬４０ａは６０分で完全なメタル化を提供する。 これとは対照的に、４０ｅの使用は、０℃においてわずか１０分のみで完全なメタル化を提供する。 更に、１．５当量のＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌとは対照的に、塩基４０ｅは１．３当量しか用いられない。 さらに、４５ａの収率は、ＴＭＰＭｇＣｌ ＬｉＣｌの使用と比較して、より高い（スキーム１２）。

上記の例から分かり得るように、新規な混成Ｍｇ／Ｌｉ塩基は、有機化合物を脱プロトン化するのに非常に有効である。 脱プロトン化は、様々な溶媒中において行うことができ、好ましくは−９０℃〜１００℃の温度で実施することができる。 さらに、効率的な脱プロトン化反応のため、本発明のアミドは、脱プロトン化されるべきプロトン当たり、好ましくは０．９〜５当量、より好ましくは１〜２当量、最も好ましくは１．１〜１．５当量の使用しか必要としない。

この新規な種類の塩基は、非常に可溶性であり、かつその副生成物が後続の反応を妨げない。 該塩基によれば、多数の新規な生成物を得ることができ、あるいは、既知の反応通路がより効率的になるであろう。 当業者は、新規なＭｇ／Ｌｉ塩基の利点を容易に認識し、この塩基を様々な化学反応に用いることができるであろう。

下記において、本発明を例示するために実施例を挙げる。 しかしながら、これらの実施例は例示のためだけに挙げられ、以下において特許請求の範囲によって決定される本発明の範囲を制限するものではない。

実験項：
試薬ＴＭＰＭｇＣｌ ＬｉＣｌ（５ｂ）の調製：
磁気撹拌機およびセプタムを装備した、アルゴン通気済みの乾燥した(argon flushed)２５０ｍｌフラスコに、新たに滴定したｉ−ＰｒＭｇＣｌ ＬｉＣｌ（１００ｍｌ、ＴＨＦ中１．２Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）を充填した。 ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）（１９．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で滴下して添加した。 室温で気体の評価(gas evaluation)が完了するまで（約２４時間）反応混合物を撹拌した。

１−ヨードイソキノリン（７ａ）の調製：
磁気撹拌機およびセプタムを装備した、アルゴン通気済みの乾燥した１０ｍｌフラスコに、ＴＭＰＭｇＣｌ ＬｉＣｌ（５ｍｌ、ＴＨＦ中１．２Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を充填した。 ＴＨＦ（５ｍｌ）中に入れたイソキノリン（７０３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。 添加中に、反応混合物は赤色になり、メタル化は２時間後に完了した（Ｉ _２のＴＨＦ中溶液でクエンチした反応部分標本のＧＣ分析によって確認。転化率は９８％以上であった）。 Ｉ _２のＴＨＦ中溶液（６ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を、−２０℃でゆっくりと添加した。 反応混合物を飽和ＮＨ _４ Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させた。 水相をエーテル（４×１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ _２ ＳＯ _４で乾燥させて、真空下で濃縮した。 粗製残留物をフィルタカラムクロマトグラフィー（ＣＨ _２ Ｃｌ _２ ／ペンタン）によって精製すると、わずかに黄色の結晶として、１−ヨードイソキノリン（７ａ；１．３３ｍｇ、９６％）を生じた（ｍｐ＝７４〜７６°Ｃ）。

下記の表１に列記した生成物は、１−ヨードイソキノリン（７ａ）の調製に従って生成することができる。

_２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ａ）の調製 削り状マグネシウム(Magnesium turnings)（１５ｍｍｏｌ）をアルゴン通気済みのシュレンクフラスコに入れて、ＴＨＦ（３０ｍｌ）を添加した。 １，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、すべてのマグネシウムが消費されるまで約２時間、反応を撹拌した。 別のアルゴン通気済みのシュレンクフラスコに、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰＨ）（３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を入れた。 この溶液を−４０℃に冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。 添加の後、反応混合物を０℃に暖め、同温で３０分間にわたって撹拌した。 次に、前記ＭｇＣｌ

_２溶液をＴＭＰＬｉ溶液にカニューレを介して移して、その反応混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌し、次いで室温に暖め、さらに１時間にわたって撹拌した。 次に溶媒を真空中で除去した後、塩が完全溶解するまで攪拌しながら、ＴＨＦを添加した。 指示薬として４−（フェニルアゾ）−ジフェニルアミンを用いて、生成したばかりの（ＴＭＰ）

_２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌ溶液を使用前に０°Ｃにおいて安息香酸に対して滴定した。 ＴＨＦ中の平均濃度は０．６ｍｏｌ／ｌであった。

（ＰＩＲ） _２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｂ）の調製 ＴＨＦ中において、ピロリジン（ＰＩＲ）（３０ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ）、削り状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から試薬４０ａの通りに調製した。 ＴＨＦ中の平均濃度は、０．６５ｍｏｌ／ｌであることが判明した。

（ｉ−Ｐｒ）２ＮＭｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｃ）の調製 ＴＨＦ中において、ジイソプロピルアミン（３０ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ）、削り状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から試薬４０ａの通りに調製した。 ＴＨＦ中の平均濃度は、０．８４ｍｏｌ／１であることが判明した。

（ＨＭＤＳ）２Ｍｇ・２ＬｉＣｌ（４０ｄ）の調製 ＴＨＦ中において、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（３０ｍｍｏｌ）、Ｈ−ＢｕＬｉ（３０ｍｍｏｌ）、削り状マグネシウム（１５ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１６ｍｍｏｌ）から試薬４０ａの通りに調製した。 ＴＨＦ中の平均濃度は、０．８６ｍｏｌ／Ｌであることが判明した。

（ＴＭＰ） _２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌによる官能化アレーンのマグネシウム化：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードベンゼン−ｌ，３−ジオアート（５１ａ）の調製 磁気撹拌子およびセプタムを装備した、窒素通気済みの乾燥した１０ｍｌシュレンクフラスコにジ−ｔｅｒｔ−ブチルイソフタラート（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を充填した。 ０℃に冷却した後、調製したばかりの（ＴＭＰ） _２ Ｍｇ・２ＬｉＣｌ溶液（ＴＨＦ中０．６ｍｏｌ／ｌ、１．８３ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、その反応混合物を同温で撹拌した。 メタレーションの完了（２時間）は、Ｉ _２の乾燥エーテル中溶液でクエンチした反応部分標本のＧＣ分析によって確認した。 次に、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解したヨウ素（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃において添加し、結果として生じた混合物を室温に暖めた。 １時間にわたって撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ _２ Ｓ _２ Ｏ _３水溶液で反応停止させ、エーテル（３×２０ｍｌ）によって抽出し、Ｎａ _２ ＳＯ _４上で乾燥させた。 濾過後、溶媒を真空中で除去した。 フラッシュクロマトグラフィー（ｎ‐ペンタン／ジエチルエーテル、１０：１）による精製により、黄色の油として化合物５１ａ（３８０ｍｇ、９４％）が与えられた。

下記の表２に列記した生成物は、表中に示したような対応する温度および反応時間を用いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードベンゼン−１，３−ジオアート（５１ａ）の調製に従って生成することができる。

^［ａ］ ＣｕＣＮ−２ＬｉＣｌとのトランスメタレーションを行なった。

^［ｂ］ ＺｎＣｌ

_２とのトランスメタレーションの後に、パラジウムによって触媒されたクロスカップリングによって得られた。

（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｅ）の調製：
ベンゾトリアゾール（Ｂｔ）（１．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をフレームドライしたアルゴン通気済みの５０ｍｌシュレンクチューブに入れた。 前記シュレンクチューブには磁気撹拌子およびセプタムを装備した。 ＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加した。 その溶液を−４０℃に冷却した。 次に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．６２ｍｌ、ヘキサン中２．７６Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。 直ちに白色沈殿物が形成した。 添加終了後、結果として生じた懸濁液を、−４０℃で３０分間にわたって撹拌した。 次に、溶媒を真空中で除去し、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（８．９３ｍｌ、ＴＨＦ中１．１２Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。 白色固体が完全に溶解した後、ＴＨＦを真空中で除去した。 結果として生じた褐色を帯びたゲルに、その塩が完全に溶解するまで撹拌しながら、ＴＨＦを添加した。 指示薬として４−（フェニルアゾ）−ジフェニルアミンを用いて、生成したばかりの（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ溶液を安息香酸に対して室温で滴定した。 ＴＨＦ中の平均濃度は、０．３５ｍｏｌ／ｌであることが分かった。

（ＴＭＰ）Ｍｇ（ＤＭＢｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｆ）の調製：
ＴＨＦ中において、５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）およびＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から試薬４０ｅの通りに調製した。 ＴＨＦ中の平均濃度は、０．３３ｍｏｌ／ｌであることが判明した。

（ＴＭＰ）Ｍｇ（ＣＢＺ）・２ＬｉＣｌ（４０ｇ）の調製：
ＴＨＦ中において、９Ｈ−カルバゾール（１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）、およびＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から試薬４０ｅの通りに調製した。 ＴＨＦ中の平均濃度は、０．３３ｍｏｌ／ｌであることが判明した。

（ｉ−Ｐｒ _２ Ｎ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｈ）の調製：
ＴＨＦ中において、ベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ _２ Ｎ）ＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から試薬４０ｅの通りに調製した。 ＴＨＦ中の平均濃度は、０．２４ｍｏｌ／ｌであることが判明した。

（２−エチル−ヘキシル） _２ ＮＭｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ（４０ｉ）の調製：
ＴＨＦ中において、ベンゾトリアゾール（１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍｍｏｌ）および（２−エチル−ヘキシル） _２ ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０ｍｍｏｌ）から試薬４０ｅの通りに調製した。 ＴＨＦ中の平均濃度は、０．２３ｍｏｌ／ｌであることが判明した。

（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）−２ＬｉＣｌによる官能化アレーンのマグネシウム化：
エチル３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝−２−ヨードベンゾアートの調製 磁気撹拌子およびセプタムを装備した、窒素通気済みの乾燥した２５ｍｌシュレンクフラスコに、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中に入れたエチル３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝ベンゾアート４４（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を充填した。 ０℃に冷却した後に、調製したばかりの（ＴＭＰ）Ｍｇ（Ｂｔ）・２ＬｉＣｌ溶液（４．３３ｍｌ、ＴＨＦ中０．３Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、その反応混合物を同一の温度で撹拌した。 メタレーションの完了（１０分）は、Ｉ _２の乾燥ＴＨＦ中溶液でクエンチした反応部分標本のＧＣ分析によって確認した。 次に、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解したヨウ素（５０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を室温に暖めた。 １時間にわたって撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ _２ Ｓ _２ Ｏ _３水溶液で反応停止させ、エーテル（３×２０ｍｌ）で抽出して、Ｎａ _２ ＳＯ _４上で乾燥させた。 濾過後、溶媒を真空中で除去した。 溶離液として酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、エチル３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝−２−ヨードベンゾアート４４ａ（３３２ｍｇ、７８％）が黄色の油として与えられた。

下記の表３に列記した生成物は、表に示したような対応する温度および反応時間を用いて、エチル３−｛［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］オキシ｝−２−ヨードベンゾアート４４ａの調製に従って生成することができる。