Method for Grignard type reactions in microreactors

本発明は、マイクロリアクタ中で少なくとも２つの流体を混合することを含む、グリニャールタイプ反応のためのプロセスに関する。

グリニャールタイプ反応は製造化学において非常に重要な反応である。 一般的に、グリニャールタイプ反応は、式 Ｒ ¹ −Ｍｇ−Ｘ （Ｉ）
または Ｒ ¹ −Ｍｇ−Ｒ ¹ （ＩＩ）
（式中、Ｒ ¹はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択され、またＸは塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択されるハロゲン原子である）
の化合物と、式 Ｒ ² −Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ ²はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルであり、Ｘはハロゲンである）
の化合物との、またはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝ＯおよびＳ＝Ｏのような極性の多重結合を含有する化合物との反応である。 式Ｉの化合物をグリニャール試薬と呼ぶ。 式ＩまたはＩＩの化合物の他の用途は、ホウ素、シリカ、スズまたはアンチモン化合物のハロゲン原子の交換、または他の方法では得るのが難しい高活性のグリニャール化合物の調製である。

単一のマイクロミキサを用いてグリニャール反応を行なうことが、ＥＰ−Ａ−１２８５９２４に開示されている。 この開示されている方法は、工業スケールでの製造には適していない。

化学産業の絶えざる目的は、化学反応を絶えず改善し、制御することである。 反応についての優れた制御は、例えば、安全性の向上、反応生成物収率および／若しくは純度の向上、または有益な非常に反応性に富む中間体生成物の単離をもたらし得る。 特に、反応剤混合、流体フロー、放熱（heat sinking)／加熱（heat sourcing）および触媒効率についての優れた制御が望ましい。

従って、反応についてのこのような改善された制御をもたらす一般的な方法が有利である。 特に、大スケールで、制御された様式において発熱反応を行なう方法が求められている。

本発明によれば、少なくとも２つの流体を混合することを含むグリニャール反応を行なうための方法を提供する。 上記少なくとも２つの流体のうちの一方はグリニャールタイプ反応においてグリニャール試薬と反応することができる化合物（第１の反応剤）を含み、他方の流体はグリニャール試薬（第２の反応剤）、および任意にさらなる反応剤を含む。 上記の混合は、第１または第２の反応剤のどちらかを含む少なくとも２つの流体のうちの一方（Ａ）のための、少なくとも１つの流路（１）を備えるマイクロリアクタ（６）において行なわれる。 上記流路は少なくとも２つの反応領域（２）を備える。 各反応領域は、第２または第１の反応剤のどちらかを含む少なくとも２つの流体のうちの他方（Ｂ）を供給するための注入ポイント（３）、少なくとも２つの流体が互いに接触する混合領域（４）、および反応領域（５）を備える。 またマイクロリアクタは、任意に、１以上のさらなる滞留時間体積を提供し、上記方法において、第１または第２の反応剤のいずれかを含む少なくとも２つの流体のうちの一方が第１の流れを定め、第２または第１の反応剤のいずれかを含む少なくとも２つの流体のうちの他方を、上記第１の流れに、上記流路（１）に沿った少なくとも２つの注入ポイント（３）において、各注入ポイントにおいて、グリニャールタイプの反応の完結に到達するのに必要な量のフラクションのみを注入するように注入する。

通常、「マイクロリアクタ」なる表現は、反応体積が約１０００マイクロメートル以下の（流れ方向に対して垂直に）寸法を有するリアクタについて用いられる。

「反応の完結に到達するのに必要」なる表現は、例えば単一の容器内で、反応の「理論的な」完結に到達するために加えられるべきであろう量を意味する。 単純な１：１反応化学量論において、これは等モル量であり得る。 所望される生成物によって決まる、以下の反応（ｘｖｉ）の場合にＢＣｌ ₃のような第１の反応剤に対しては、１つの−ＭｇＸ基を有するグリニャール試薬の２または３モル当量が、反応を完結させるために必要である。 以下の反応（ｘｖｉｉｉ）の場合に、グリニャール試薬が２つの−ＭｇＸを含む場合に、２モル当量の第１の反応剤が完結のために必要である。

製造有機化学においてマグネシウムの最も重要な用途は、有機ハライドからの、ハロゲン原子を有する炭素原子の極性転換を伴うグリニャール化合物の還元的生成である。 マグネシウム有機化合物またはグリニャール化合物において、炭素−マグネシウム結合は強く分極しており、マグネシウムに結合した炭素原子は負電荷を有している。 本発明の方法における反応のための適切なグリニャール試薬は、式 Ｒ ¹ −Ｍｇ−Ｘ （Ｉ）
または Ｒ ¹ −Ｍｇ−Ｒ ¹ （ＩＩ）
（式中、Ｒ ¹はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択され、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される）
の化合物である。 好ましい実施形態において、式Ｉのグリニャール化合物が用いられる。 適切な条件下で、グリニャール化合物をそのまま貯蔵できる。 式ＩおよびＩＩの化合物は、シュレンク平衡で存在する。 置換基によって、平衡は一方へとさらにシフトする。 両方の化合物を同等に用いてもよいが、式ＩＩの化合物は一般的に、式Ｉの化合物よりもゆっくりと反応する。

好ましい実施形態において、グリニャール試薬は２つ以上の−ＭｇＸ基を含んでいてよく、これらは直鎖の、分枝したまたは炭素環式基を通じて結合している。 従って、本明細書中で、式Ｉの化合物は、例えば式 ＸＭｇ−Ｑ−ＭｇＸ （Ｉａ）
または

等の化合物を示すことがあり、式中、Ｑは二価または三価の炭化水素部位、例えばシクロアルカン、アルケニル、アルキニルアリールおよびアラルキルから成る群から選択され、上記したように、１つ、２つまたは３つの水素原子は、それぞれの数の−ＭｇＸ基により置き換えられている。

上記した基のそれぞれは、グリニャールタイプ反応条件下でグリニャール化合物と反応することのないさらなる官能基を任意に有していてもよい。

中でも式 Ｒ ² −Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ ²はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択され、Ｘはハロゲンである）
の化合物、およびＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝ＯおよびＳ＝Ｏのような１つ以上の極性の多重結合を含む化合物、または少なくとも１つの活性化水素原子を有する化合物は、グリニャールタイプ反応中でグリニャール試薬と反応することができ、本発明の方法により用いることができる。

上記した極性の多重結合を含む化合物を、二酸化炭素、アルデヒド、ケトン、カルボン酸ハライド、エステル、イミン、チオアルデヒド、チオケトンおよびチオエステルから成る群から選択することができる。 活性化水素を有する化合物は、カルボン酸、または１つ以上のヒドロキシ、アミノ、イミノ若しくはチオ基を有する化合物である。

本明細書中で「アルキル」という語は、直鎖のまたは分枝したアルキル基を示す。 形式「Ｃ _1-n −アルキル」を用いることにより、アルキル基とは、１〜ｎ個の炭素原子を有することを意味する。 Ｃ _1-6 −アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを示す。 式Ｉにおける「アルキル」基Ｒ ¹は、１つ以上のさらなる−ＭｇＸ基を有していてもよい。

本明細書中で「シクロアルキル」という語は、３個以上の炭素原子を有する脂環式基を示す。 シクロアルキルは単環系および多環系、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルまたはノルボルニルを示す。 式Ｉにおけるシクロアルキル基Ｒ ¹は、１つ以上のさらなる−ＭｇＸ基を有していてもよい。

本明細書中で「アルケニル」という語は、Ｃ＝Ｃ二重結合を有する直鎖のまたは分枝した基を示し、１つ以上のハロゲン原子、および／または任意に置換されたＣ _1-6 −アルキル、Ｃ _1-6 −アルコキシ若しくはジ−Ｃ _1-6 −アルキルアミノ基により任意に置換されている。 例は、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニルまたはイソプロペニルである。 式Ｉにおけるアルケニル基Ｒ ¹は、１つ以上の−ＭｇＸ基を有していてもよい。

本明細書中で「アルキニル」という語は、Ｃ≡Ｃ三重結合を有する直鎖のまたは分枝した基を示し、１つ以上のハロゲン原子、および／または任意に置換されたＣ _1-6 −アルキル、Ｃ _1-6 −アルコキシ若しくはジ−Ｃ _1-6 −アルキルアミノ基により任意に置換されている。 例は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニルである。 式Ｉにおけるアルキニル基Ｒ ¹は、１つ以上のさらなる−ＭｇＸ基を有していてもよい。

本明細書中で「アリール」という語は、芳香族基、好ましくはフェニルまたはナフチルを示し、１つ以上のハロゲン原子、および／または任意に置換されたＣ _1-6 −アルキル、Ｃ _1-6 −アルコキシ若しくはジ−Ｃ _1-6 −アルキルアミノ基により任意に置換されている。 式Ｉにおけるアリール基Ｒ ¹は、１つ以上のさらなる−ＭｇＸ基を有していてもよい。

本明細書中で「アラルキル」という語は、上記したＣ _1-8アルキル基であって、フェニル、フラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルから成る群から選択されるアリールまたはヘテロアリール部位により置換されているものを示し、上記アリールまたはヘテロアリール部位は、任意に、１つ以上のハロゲン原子、アミノ基、および／または任意に置換されたＣ _1-6 −アルキル、Ｃ _1-6 −アルコキシ若しくはジ−Ｃ _1-6 −アルキルアミノ基により置換されている。 式Ｉにおけるアラルキル基Ｒ ¹は、１つ以上のさらなる−ＭｇＸ基を有していてもよい。

本明細書中で「アルコキシ」という語は、直鎖のまたは分枝したアルコキシ基を示す。 形式「Ｃ _1-n −アルコキシ」を用いることで、アルキル基が１〜ｎ個の炭素原子を有することを意味する。 Ｃ _1-6 −アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを示す。

本明細書中で「シクロアルコキシ」という語は、３つ以上の炭素原子を有するシクロアルコキシ基を示す。 シクロアルコキシは、例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、またはシクロデシルオキシを示す。

本明細書中で「ジ−Ｃ _1-6 −アルキルアミノ」という語は、独立して１〜６個の炭素原子を有する２つのアルキル部位を含むジアルキルアミノ基を示す。 ジ−Ｃ _1-6 −アルキルアミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノ、またはＮ，Ｎ−ジヘキシルアミノを示す。

多くの場合、グリニャールタイプ反応の初期反応生成物は中間体であり、これは例えば−Ｏ−ＭｇＸまたは−Ｓ−ＭｇＸ基を有する。 上記中間体は変換されて、加溶媒分解、例えば加水分解後に所望の反応生成物を与える。

反応（ｉ）〜（ｘｖｉｉｉ）は、本発明によるマルチ注入マイクロリアクタにおいて行なわれるグリニャール反応および反応手順の好ましい実施形態を示す。

（ｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、式 Ｒ ² −Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ ²は上記した通りであり、Ｘはハロゲンであって、ここで、式ＩおよびＩＩＩの化合物におけるハロゲンは同一であるかまたは異なり得る）
の化合物を反応させることにより、式 Ｒ ¹ −Ｒ ² （ＩＶ）
（式中、Ｒ ¹およびＲ ²は上記した通りである）
の化合物が得られる。

（ｉｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、
（ａ）ホルムアルデヒド、または （ｂ）式
Ｒ ² −ＣＨＯ （Ｖ）
（式中、Ｒ ²はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択される）
のアルデヒド、または （ｃ）式
Ｒ ³ −ＣＯ−Ｒ ⁴ （ＶＩ）
（式中、Ｒ ³およびＲ ⁴は同一であるか異なり、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択される）
のケトンと反応させることにより、式 （ａ） Ｒ ¹ −ＣＨ ₂ −ＯＨ （ＶＩＩ）、
（ｂ） Ｒ ¹ −ＣＨＯＨ−Ｒ ² （ＶＩＩＩ）、
および （ｃ） Ｒ ¹ −ＣＲ ³ Ｒ ⁴ −ＯＨ （ＩＸ）
（それぞれ、式中Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³およびＲ ⁴は上記した通りである）
の第一級、第二級および第三級アルコールが得られる。

（ｉｉｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を二酸化炭素と反応させることにより、式 Ｒ ¹ −ＣＯＯＨ （Ｘ）
（式中、Ｒ ¹は上記した通りである）
のカルボン酸の生成をもたらす。

（ｉｖ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、式 Ｒ ² −ＣＯＸ （ＸＩ）
（式中、Ｒ ²は上記した通りであり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である）
のアセチルハライドと反応させることにより、
式 Ｒ ¹ −ＣＯ−Ｒ ²
（式中Ｒ ¹およびＲ ²は上記した通りである）
のケトンが得られる。

（ｖ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、式 ＨＣＯＯＲ ² （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ ²は上記した通りである）
のギ酸エステルと反応させることにより、反応条件に応じて、
（ａ）式Ｒ ¹ −ＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒ ¹は上記した通りである）、または （ｂ）式
Ｒ ¹ −ＣＨＯＨ−Ｒ ² （ＶＩＩＩ）
の第二級アルコールが得られる。

（ｖｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、式 Ｒ ² −ＣＯＯＲ ³ （ＸＩＶ）
（式中、Ｒ ²およびＲ ³は上記した通りである）
のカルボン酸エステルと反応させることにより、反応条件に依存して、
（ａ）式
Ｒ ¹ −ＣＯ−Ｒ ² （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ ¹およびＲ ²は上記した通りである）
のケトン、または （ｂ）式
Ｒ ¹ −Ｃ（Ｒ ² ） ₂ −ＯＨ （ＸＶ）
（式中、Ｒ ¹およびＲ ²は上記した通りである）
の第三級アルコールが得られる。

好ましい実施形態において、本方法は、安息香酸エチルとフェニルマグネシウムブロミドからのトリフェニルメタノールの調製に有用である。

（ｖｉｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、式 Ｒ ² −ＣＮ （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ ²は上記した通りである）
のニトリルと反応させることにより、式 Ｒ ¹ −ＣＯ−Ｒ ² （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ ¹およびＲ ²は上記した通りである）
の化合物が得られる。

（ｖｉｉｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、式 （Ｒ ² ） ₂ Ｃ＝ＮＲ ³ （ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ ²およびＲ ³は上記した通りである）
のイミンと反応させることにより、式 Ｒ ¹ （Ｒ ² ） ₂ Ｃ−ＮＨＲ ³ （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ²およびＲ ³は上記した通りである）
の化合物が得られる。

（ｉｘ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、重水と反応させることにより、式 Ｒ ¹ −Ｄ （ＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ ¹は上記した通りである）
の化合物が得られる。

（ｘ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、硫黄と反応させることにより、式 Ｒ ¹ −ＳＨ （ＸＩＸ）
（式中、Ｒ ¹は上記した通りである）
の化合物が得られる。

（ｘｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、エチレンオキシドと反応させることにより、式 Ｒ ¹ −（ＣＨ ₂ ） ₂ −ＯＨ （ＸＸ）
（式中、Ｒ ¹は上記した通りである）
の化合物が得られる。

（ｘｉｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、塩化チオニルと反応させることにより、式 （Ｒ ¹ ） ₂ Ｓ＝Ｏ （ＸＸＩ）
（式中、Ｒ ¹は上記した通りである）
の化合物が得られる。

（ｘｉｉｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、
（ａ）ホスホリルハライド、または （ｂ）式
Ｒ ² −ＰＯＸ ₂ （ＸＸＩＩ）
（式中、Ｒ ²およびＸは上記した通りである）
のホスホン酸ジハライド、または （ｃ）式
Ｒ ² Ｒ ³ ＰＯＸ （ＸＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ ²およびＲ ³は同一であるか異なり、上記した通りであり、Ｘは上記した通りである）
のホスホン酸ハライドと反応させて、ハライドの置換により、式 （ａ） （Ｒ ¹ ） ₃ ＰＯ （ＸＸＩＶ）、
（ｂ） （Ｒ ¹ ） ₂ Ｒ ² ＰＯ （ＸＸＶ）、
および （ｃ） Ｒ ¹ Ｒ ² Ｒ ³ ＰＯ （ＸＸＶＩ）
（それぞれ、式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ²およびＲ ³は上記した通りである）
のホスフィンオキシドが得られる。

本方法は、トリオクチルホスフィンオキシドの調製に特に重要である。

（ｘｉｖ）２つの工程プロセスにおいて、まず第１に、式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、式 （Ｒ ² Ｏ） ₂ ＰＨＯ （ＸＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ ¹は上記した通りである）
の第二級ホスファイトと反応させて、式 （Ｒ ¹ ） ₂ ＰＯＭｇＸ （ＸＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）
の化合物を与え、さらに第２に、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、式 Ｒ ² −Ｘ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ ²およびＸは上記した通りである）
の化合物と反応させて、式 （Ｒ ¹ ） ₂ Ｒ ² ＰＯ （ＸＸＶ）
（式中、Ｒ ¹およびＲ ²は上記した通りである）
の化合物を得ることにより、混合ホスフィンオキシド（mixed phosphine oxide）を得ることができる。

反応手順（ｘｉｖ）の好ましい実施形態において、第２の工程における式ＩＩＩの化合物の供給を、（ａ）マイクロリアクタの外部で、（ｂ）第２のマイクロリアクタ内で、または（ｃ）第１の反応と同じマイクロリアクタ内であって、後者は式ＸＸＶＩＩの化合物の生成後の少なくとも１つの「次の」注入ポイントにおいて行なうことができる。

（ｘｖ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、式 Ｒ ² −ＳｉＸ ₃ （ＸＸＩＸ）
（式中、Ｒ ²およびＸは上記した通りである）
の化合物と反応させることにより、式 Ｒ ¹ Ｒ ² ＳｉＸ ₂ （ＸＸＸ）、
（Ｒ ¹ ） ₂ Ｒ ² ＳｉＸ （ＸＸＸＩ）
および （Ｒ ¹ ） ₃ Ｒ ² Ｓｉ （ＸＸＸＩＩ）
（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ²およびＸは上記した通りである）
の化合物が得られる。

反応を行って完結した場合、式ＸＸＸＩＩの化合物が主生成物であり得る。 本方法は、アリールマグネシウムハライド、好ましくはアリールマグネシウムブロミドに特に適している。

（ｘｖｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、ＭＸ _m （式中、Ｍは、ホウ素を含む、周期表の３〜１５族からの金属から成る群から選択され、Ｘは上記した通りであり、ｍは３〜５の整数であって、金属Ｍの価数に対応する）と反応させることにより、式 Ｘ _mn Ｍ（Ｒ ¹ ） _n （ＸＸＸＩＩＩ）
（式中、Ｍ、Ｒ ¹およびｍは上記した通りであり、ｎは交換されたハロゲン原子Ｘの量に対応する）
の化合物、または任意に加水分解後に、式 （ＨＯ） _mn Ｍ（Ｒ ¹ ） _n （ＸＸＸＩＶ）
（式中、Ｍ、Ｒ ¹ 、ｍおよびｎは上記した通りである）
の化合物が得られる。

（ｘｖｉｉ）式ＩまたはＩＩのグリニャール試薬（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）を、式 Ｒ ¹ −Ｃ≡Ｃ−Ｈ （ＸＸＸＶ）
（式中、Ｒ ¹は上記した通りである）
の化合物と反応させることにより、式 Ｒ ¹ −Ｃ≡Ｃ−Ｍｇ−Ｘ （ＸＸＸＶＩ）
（式中、Ｒ ¹およびＸは上記した通りである）
のさらなるグリニャール試薬が得られる。

（ｘｖｉｉｉ）式

（式中、Ｘは上記した通りであり、Ａは−（ＣＨ ₂ ） _n −基であって、ｎが３以上の整数であるか、または−ＣＨ ₂ −Ｂ−ＣＨ ₂ −基であって、Ｂは５〜７個の環炭素原子の炭素環である）
のグリニャール試薬を、式 Ｌ _m ＭＸ ₂ （ＸＸＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｌは１，５−シクロオクタジエン、一酸化炭素、およびアレーン、例えばベンゼン、ｐ−シメンまたはペンタジエニルであり、ｍは１以上の整数である）
の化合物と反応させることにより、式

（式中、Ｍ、Ｌ、Ａおよびｍは上記した通りである）
の化合物が得られる。

反応スキーム（ｘｖｉｉｉ）の好ましい実施形態において、式ＸＸＸＶＩＩおよびＸＸＸＩＸの化合物においては、Ａは以下のような炭素環である

（式中、各環は、アルキルまたはアルコキシ基のような、１つ以上のさらなる置換基を含んでいてもよい）。 つまり、反応スキーム（ｘｖｉｉｉ）のさらなる好ましい実施形態において、（η ⁵ −Ｃ ₅ Ｈ ₅ ） ₂ ＭＣｌ ₂を、

と反応させて、式

（式中、ＭはＴｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｎｂである）
のメタラサイクルを与える。

図１および図２は、流れＢを、種々の注入ポイントにおいて流れＡに供給する２つの例を示している。 図１におけるマイクロリアクタ（６）は、３つの注入ポイントを有する１つの流路を備え、図２におけるマイクロリアクタ（６）は、３つの注入ポイントをそれぞれ有する２つの流路を備えている。 ２つを超える流路が存在し、各流路において３つを超える注入ポイントが存在していてもよい。 従って、第２の反応剤は、第１の反応剤を含む流体により生じる第１の流れに、注入ポイントにおいて供給され得る。 経済的な観点から、より高価なおよび／またはより活性な反応剤を、より安価なおよび／またはより活性でない反応剤を含む第１の流れに有利には供給する。 殆どの場合、グリニャール試薬は、より高価なおよび／またはより活性な反応剤であり得る。

さらに、注入ポイント、混合領域および／または反応領域に関しては構造的な制限はない。 本発明において用いられるマイクロリアクタの部分のより良い理解といった観点で、図１および図２においてマイクロリアクタは、直線状の引き伸ばした中空空間として示されている。 しかしながら、流路（１）は、従来技術において知られるようにねじれて湾曲していてもよい。 さらに、様々な混合領域および／または反応領域は、幅または長さにおいて、同じ寸法を有する必要はない。 さらに、１つの物理エンティティにおいて上記した全ての特徴を含むマイクロリアクタを使用する必要はない。 また、さらなる注入ポイント、混合領域、反応領域であって、それぞれ任意に冷却されまたは加熱されるものを、外部的に流路に接続することもできる。

１つを超える注入ポイントを用いながら、グリニャール反応を完結させるのに必要な量のフラクションのみを供給することは、マイクロリアクタにおけるホットスポットの数を増加させることをもたらし、各ホットスポットにおける温度上昇は、１つのみの混合および反応領域を有する典型的なマイクロリアクタと比較して抑えられる。 さらに、２つの化合物のうちの１つは、他方の化合物を含む第１の流れ中で希釈され、副生成物の生成は低下し、収率は向上する。 つまり、本発明の方法は、反応の改善された制御を提供する。

本発明において、少なくとも２つの流体のそれぞれは、独立に、液体、気体または超臨界流体であり得る。 混合領域の混合特性によって、少なくとも２つの流体が完全に混和性であることは必要ない。

少なくとも１つの一般的な流路、少なくとも１つの注入ポイント、少なくとも１つの混合領域、および少なくとも１つの反応領域に加えて、本発明に適切なマイクロリアクタは、さらなる構造要素、例えば温度調節可能な保持容積、温度調節可能な予備混合容積、および当該技術分野において知られる他のものを備えていてもよい。

マルチ注入ポイントと共に用いる場合には、マイクロリアクタを用いることは、グリニャールタイプ反応について特に有利であることが見出された。 本発明によれば、流体グリニャールタイプ反応の改善された制御を達成することができ、反応生成物収率および／または純度における大幅な改善、および他の利点をもたらすことができる。 反応は、混合領域（３）において反応流体ＡおよびＢを接触させた後に開始し、反応領域（３）において持続する。 好ましい実施形態において、流路（１）は、１０〜１００００マイクロメートルの範囲の幅、および０．１平方センチメートル以下の断面を有する。 より好ましくは、流路幅は、１０〜５００マイクロメートルの範囲にあり、さらにより好ましくは１０〜２００マイクロメートルの範囲にある。

さらに好ましい実施形態において、熱または冷却を、独立して、反応剤の貯蔵器、注入ポイント（３）、混合領域（４）および／または反応領域（５）、または用いたマイクロリアクタのいずれもの他の構造的要素に提供する。 好ましくは、熱または冷却を、外部供給源により供給する。 上記熱または冷却を、反応を開始し、維持し、および／または遅くするために供給することができる。 好ましくは、熱を、反応を開始および／または維持するのに供給するのに対し、冷却を、反応を遅くするために提供する。 まれな場合において、熱を、反応を遅くするために供給してもよく、一方で冷却を、反応を開始および／または維持するために供給してもよい。

混合領域において本質的に起こる速い反応の場合、第１の流れ中に既に存在する化合物とグリニャールタイプ反応において反応する化合物の次のフラクションを注入する前に、反応混合物の温度を調節するために反応領域を用いることができる。

一般的に、反応生成物を含む流体の第１の流れ（１）を、マイクロリアクタから排出した後にクエンチする。 反応混合物が混合領域を通過した際にはほぼ完結している速い発熱反応は、副生成物の生成を抑えるために、反応領域を通過する間、さらなる冷却を必要とすることがある。 遅い反応を行なう反応を完結させると、しばしば、副生成物をもたらす。 好ましい実施形態において、反応をクエンチした後に生成物を単離する。 いくつかのグリニャール反応について、反応が混合領域において完結に至らない場合には、反応領域またはマイクロリアクタから流出した第１の流れを、さらなる反応のために外部の保持容積部に供給することが適切であろうし、他のグリニャール反応については、最後の注入ポイントの後、反応領域またはマイクロリアクタから流出した直後の第１の流れを、反応が完結する前に過剰反応を回避するため、クエンチするのが適しているであろう。

以下の例において、グリニャール反応では、注入ポイントの数の増加に伴い収率が向上することを示す。 それぞれの追加する注入領域の利点を、さらなる注入領域を接続する、または構築することの労力および欠点とを比較すると（新規のマイクロリアクタのデザイン、一般に必要とされる器材の増加、さらなるプログラミングワーク、上昇する流体圧力、増加する漏出の危険性）、本発明の方法は、有利には、７つを超えない領域（注入領域、混合領域、反応領域）、好ましくは３〜６つの反応領域を備えるマイクロリアクタにより行なわれることが見出された。

グリコールエーテル、好ましくはビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、および１，２−ジメトキシエタン（モノグリム，ＤＭＥ）が、マイクロリアクタ中ですばやいグリニャール反応を行うためには、好ましい溶媒である。 特に０℃以下の低温においては、グリニャール試薬は、凝集、凝固、または結晶化すらする傾向にあり、マイクロリアクタを詰まらせる。 少なくとも１種のグリコールエーテルの存在下で、マイクロリアクタ中でグリニャール反応を行なうと、グリニャール試薬の凝集、凝固または結晶化が抑制され、特に低温でも、マイクロリアクタ（路、マイクロミキサ、内部流路）の詰まりを抑制することが示され得る。 （同一の条件下で）少なくとも１種のグリコールエーテルを含むグリニャール溶液は、グリコールエーテルを含まないグリニャール溶液と比較して、長期の貯蔵寿命を有することが示され得る。 さらに、このようなグリニャール溶液は、約２０重量％まで、またはそれ以上のグリニャール試薬を含み、約０℃以下、好ましくは約−５℃以下、さらにより好ましくは約−１５℃以下の温度で貯蔵され、および／またはマイクロリアクタに供給される。 さらに好ましい実施形態において、グリニャール試薬は、１０〜５０重量％の、より好ましくは２０〜４０重量％の、さらにより好ましくは約３０重量％の少なくとも１種のグリコールエーテルを含む混合物中に溶解される。 他の好ましいさらなる実施形態において、グリコールエーテルは、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、および／または１，２−ジメトキシエタンである。 本方法において用いることができる他の適切な溶媒は、無水ジエチルエーテルおよび／またはテトラヒドロフランである。

さらなる目的、利点および特徴を、従属請求項および記載した本発明の実施形態から導くことができる。

マイクロリアクタ（６）であって、マイクロリアクタ全体を貫く流路（１）、および設けられた３つの反応領域（２）を備え、各反応領域は、注入ポイント（３）、混合領域（４）、および反応領域（５）を備えていて、流体Ｂを流体Ａに供給するマイクロリアクタの概略図。

２つのこのような流路を備えるマイクロリアクタの概略図。

例 実施例および比較例において用いるマイクロリアクタは、異なる材料（ガラスまたは金属）、および異なる設計システムにより作製されていた。 いくつかは、注入領域、混合領域、および反応領域が、１つの物理エンティティに組み込まれているところの一体化されたマイクロリアクタ体であった。 他のものは、外部取付部品を介して接続される単一の要素（注入ポイント、混合領域、および反応領域）から作製されていた。 いくつかのマイクロリアクタは、いかなる追加の複雑な温度調節システムを適所に有することなく、温度制御浴に浸漬させることによって温度を調節した。 他のものは効率的な内部温度調節システムを含んでいた。 ここでは温度制御された流体が、注入ポイント、混合領域および反応領域の外面へと供給されて、効率的で、迅速な温度制御をもたらす。 全ての例において、注入ポイントの数の影響の評価を容易にするために、グリニャール試薬（第２の反応剤）を第１の反応剤に、注入ポイントの数に対応して比例する様式で供給した。 ２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの注入ポイントについて、それぞれ反応を完結させるために必要な、約５０モル％、３３．３モル％、２５モル％、２０モル％または１６．６モル％の第２の反応剤を、各注入ポイントに供給する。 通常通り、マイクロリアクタの流出物（生成物を含む）をクエンチし、収集した。 殆どの場合において、流出物はＨＣｌを用いてクエンチした。

例１
別個の注入ポイント、混合領域および反応領域（各反応は、１つの注入ポイント、１つの混合領域および１つの反応領域を備えている）から構成されている２〜６つの反応領域を有する２つの自己集合した（self-assembled）マルチ注入マイクロリアクタにおいて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，８６．５重量％）中の２−クロロプロピオン酸クロリド（１３．５重量％）を流れＡとして、およびＴＨＦ（１当量，９０重量％）中のフェネチルマグネシウムブロミド（１当量，１０重量％）を流れＢとして反応させた。 このマイクロリアクタを２０℃の浴中に入れた。 マイクロリアクタの温度調節は、各要素の単一部品の外面における熱交換に依存した。 例１．１〜１．５のマイクロリアクタは、注入ポイント間でほぼ冷却されない、約０．２ｍＬの内容積の反応領域を備えた。 例１．６〜１．１０のマイクロリアクタは、注入ポイント間で少なくとも低効率冷却（ＬＥＣ）を可能にする、約２．０ｍＬの内容積の反応領域を備えた。 ２０および４０ｇ／分の流速を用いた。 第２の反応剤を、等モル比の第１の反応剤に供給した。 それぞれの反応領域後に集めた生成物４−クロロ−１−フェニル−ペンタン−３−オンの収率を、供給量および冷却条件との関連で表１ および２に示す。

比較例１
１つの注入ポイント、１つの混合領域、および１つの反応領域を備えた単一注入マイクロリアクタにおいて、例１の反応剤を、冷却しながら、および冷却せずに反応させた。 ２０および４０ｇ／分の流速を用いた。 流れＢ（グリニャール試薬）を、流れＡ（第１の反応剤）に、混合領域において双方の反応剤が等モル比で存在するように供給した。 それぞれの反応領域の後に収集し、クエンチした生成物４−クロロ−１−フェニル−ペンタン−３−オンの収率を、供給量および冷却条件との関連で表１に示す。

例２
４つの反応領域（それぞれ、１つの注入ポイント、１つの混合領域、および１．０８ｍＬの内部反応容積の１つの反応領域を備えている）を有する２つのマルチ注入マイクロリアクタにおいて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，８６．５重量％）中の２−クロロプロピオン酸クロリド（１３．５重量％）を流れＡとして、およびＴＨＦ（１当量，９０重量％）中のフェネチルマグネシウムブロミド（１当量，１０重量％）を流れＢとして反応させた。 マイクロリアクタＭＲ１は内部熱交換構造を備え、非常に効率的な冷却（ＶＥＣ）を提供する一方で、金属マイクロリアクタＭＲ２の熱調節は、温度調節した浴中にマイクロリアクタを浸漬させることにより行なわれ、注入ポイント間で低効率冷却（ＬＥＣ）のみを提供する。 温度を表３に示す。 最後の注入後、全体で２０および４０ｇ／分の流速を用いた。 第２の反応剤（流れＢ）を、注入ポイントの数に対応する割合で第１の反応剤に供給する。 反応を完結に至らせるに必要な約 ２５モル％の流れＢを、各注入ポイントにおいて、第１の流れに供給した。 最後の注入後、流れＢおよび流れＡの反応剤を、等モル量で供給した。 各反応領域後に収集し、クエンチした生成物４−クロロ−１−フェニル−ペンタン−３−オンの収率を、供給量および冷却条件に関連して表３に示す。

例３
例１の反応を、１８ｇ／分の流れを伴う２つの異なるマイクロリアクタにおいて行なった。 ＭＲ２は、さらなる冷却設備を有さず、冷却浴中に浸漬させる金属マイクロリアクタ（ＬＥＣ）であり、ＭＲ３はガラスマイクロリアクタであって、ＭＲ１と同様の内部熱交換構造を有する活性な冷却システムを有し、非常に効率的な冷却（ＶＥＣ）を提供する。 ２つの注入ポイントを有するマイクロリアクタにより、それぞれ−２０、０および２０℃において得られる収率（例３．１および３．３）、または３つの注入ポイントを有するマイクロリアクタにより、それぞれ−２０、０および２０℃により得られた収率（例３．２および３．４）を表４に示す。

比較例２
１つの注入ポイントを有するマイクロリアクタ（比較例２．１および２．２）を用いて、例３の条件下で行われる例１の反応の収率を表４に示す。

例４
コーニング（Corning）から市販されている複数注入マイクロリアクタ（各反応は１つの注入ポイント、１つの混合領域および１つの反応領域を含む）において、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（１００重量％まで）中のジメチルオキサラート（それぞれ１０、１５または２０重量％）を流れＡとして、およびビス（２−メトキシエチル）エーテル（３０重量％）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００重量％まで）の混合物中のエチルマグネシウムクロリド（１９．１重量％）を流れＢとして反応させた。 約１．１５のＨＣｌ／ＭｇにおけるＨＣｌのモル比を、マイクロリアクタ流出物中の反応のクエンチに用いた。 表５は、流れＡ中のそれぞれのジメチルオキサラート含有率（重量％）、グリニャール／オキサラート化学量論（モル／モル）、全流量（ｇ／分）、マイクロリアクタの熱調節に用いた熱源の温度、および生成物（２−ＭＯＢ＝メチル２−オキソ−ブチラート）の収率（Ｙ，％）、変換率（Ｃ，％）、および選択性（Ｓ，％）を示す。

比較例３
コーニングから市販されている単一注入ＮＩＭマイクロリアクタにおいて、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（１００重量％まで）中のジメチルオキサラート（それぞれ１０、１５または２０重量％）を流れＡとして、およびビス（２−メトキシエチル）エーテル（３０重量％）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００重量％まで）の混合物中のエチルマグネシウムクロリド（１９．１重量％）を流れＢとして反応させた。 約１．１５のＨＣｌ／Ｍｇモル比におけるＨＣｌを、マイクロリアクタ流出物における反応をクエンチするために用いた。 表６は、流れＡにおけるそれぞれのジメチルオキサラート含有率（重量％）、グリニャール／オキサラート化学量論（モル／モル）、全流量（ｇ／分）、マイクロリアクタの熱調節に用いられる熱源の温度、および生成物（２−ＭＯＢ＝メチル２−ブチラート）の収率（Ｙ，％）、変換率（Ｃ，％）、および選択性（Ｓ，％）を示す。