Method for producing a tertiary alcohol

本発明は、次式（Ｉ）の第三アルコールの製造方法に関する：

ここにおいて、Ｒ ^１はＣ _１−４アルキルであり、且つ、Ｑは、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _３−８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたは任意の２以上の上記したものから成る有機成分であり、それぞれのＣ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _３−８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、アミノ、Ｃ _１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ _１−４アルキル）アミノから成る群から独立して選択される１以上の置換基で任意に置換される。

カルビノール炭素に２つの低級アルキル基を有する第三アルコールは、幾つかの医薬的に活性な化合物の合成において価値ある中間体である。 例えば、次式の（αＳ）−α−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンプロパノールは、

モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）（１−［［［（１Ｒ）−１−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸）として知られる医薬的に活性な化合物の合成における重要な中間体である。

第三アルコールの周知の合成方法は、カルボン酸エステルと２当量のグリニャール試薬との反応である。 しかしながら、特にアルキルマグネシウムクロリドをグリニャール試薬として使用する場合に、望ましくない反応がアルコールの形成と競合して副産物の形成をもたらすため、しばしば十分な収量が得られない。 「ほぼ無水の」活性化された三塩化クロリドは、ケトン中間体のエノール化を抑制すると仮定され、上記の反応に有利な効果があることが近年判明した(DA Conlon et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1307-1315)。 含水量および三塩化クロリドの活性化方法ならびにその結晶の傾向が重要であることがわかった。 さらに、塩化クロリドの活性化はいくぶん時間を要し、活性化された塩化クロリドは、テトラヒドロフランのようなエーテル性溶剤にわずかに可溶性であり、不均一反応混合物をもたらす。 上記のモンテルカスト中間体の製造において、出発原料（一水和物として利用できる）は第１に注意深く乾燥され（例えば共沸蒸留により）、しかしそれにもかかわらず、理論的量である３当量の代わりに約５当量のメチルマグネシウムクロリドが必要である（ＷＯ９５／１８１０７Ａ１）。

ＥＰ−Ａ−１７５９７６５は、式ＭＸ _３・ｚＬｉＡ（例えばＬａＣｌ _３・２ＬｉＣｌ）の無水のランタニド塩の溶液、および、特にケトンおよびイミンとのグリニャール型反応におけるその使用を開示している。 ケトンの場合、前記ランタニド塩は等モルの量で使用され、カルボン酸エステル成分が影響を受けない例が挙げられる。 反応混合物への微量の水の追加はランタニド塩の沈殿を開始させると言われている。

本発明の目的は、カルボン酸エステルおよびグリニャール試薬から第三アルコールを製造するための改善された方法であって、グリニャール試薬の塩化物の形態が使用された場合であっても且つ出発原料がその水酸化物の形態で使用された場合であっても、高い収量の所望の生成物を与える方法を提供する。 方法は、時間を要する活性化ステップ、不均一な反応混合物および煩雑な精密検査手順を含むべきでない。

出願人は、次式（Ｉ）の第三アルコール

ここにおいて、Ｒ ^１はＣ _１−４アルキルであり、且つ、Ｑは、Ｃ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _３−８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールまたは任意の２以上の上記したものから成る有機成分であり、それぞれのＣ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _３−８シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、アミノ、Ｃ _１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ _１−４アルキル）アミノから成る群から独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されるは、次式（ＩＩ）のカルボン酸エステル

ここにおいて、ＲはＣ _１−１０アルキル、アリールまたはアリールアルキルであると、次式（ＩＩＩ）のグリニャール試薬 Ｒ ^１ ＭｇＸ （ＩＩＩ）
ここにおいて、Ｒ ^１は上記定義の通りであり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であるとを、三塩化ランタンおよび塩化リチウムの存在するエーテル性溶媒中で反応させることで作製することができることを発見した。

ここにおいておよび以下において、「Ｃ _１−ｎアルキル」という用語は、１からｎの炭素原子を有する任意の直鎖状または分枝鎖アルキル基を含むと理解すべきである。 例えば「Ｃ _１−４アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。 上述の内容に加えて、「Ｃ _１−１０アルキル」という用語は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等といった基を含む。

「Ｃ _２−１０アルケニル」という用語は、２から１０の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する任意の直鎖状または分枝状炭化水素基を含む。

「Ｃ _３−８シクロアルキル」という用語は、３から８の炭素原子を有する任意の単環式または二環式の脂環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、ノルカリル等を含む。

「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、ビフェニリル、フルオレニル、テトラヒドロナフタレニル等を含む、任意の単環式、二環式または多環式の基を含むと理解すべきである。 「アリール」の好ましい意味はフェニルである。

「ヘテロシクリル」という用語は、任意の芳香性および非芳香性の複素環基、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピラニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾールイル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等を含む。 「ヘテロシクリル」の好ましい意味はピリジルおよびキノリニルである。

「任意の２以上の上記したものから成る有機成分」という表現は、２以上の上記した基を含む１つの自由（開）原子価（ｆｒｅｅ （ｏｐｅｎ） ｖａｌｅｎｃｙ）を有する任意の有機成分、例えば、アリールアルキルまたはアルキルアリール、（アリールアルキル）アリール、（アリールアルケニル）アリール、［（アルケニルアリール）アルキル］アリール、［［（ヘテロシクリルアルケニル）アリール］アルキル］アリール等を意味すると理解すべきである。

単独で存在する、または上記の通り２以上のこれらの基から構成される有機成分の成分としての、各々のＣ _１−１０アルキル、Ｃ _２−１０アルケニル、Ｃ _３−８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシ、フッ素および塩素から成る群から選択される１以上の置換基で独立に置換されてよい。

「エーテル性溶剤」という用語は、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等といった、反応温度において液体である十分な量の非環式または環式エーテルを含む任意の溶媒または溶媒混合物を含むと理解すべきである。 さらに、それは、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサンといった環状アセタールを含む。

塩化リチウムは三塩化ランタンを可溶性にし、エーテル性溶媒における２つの塩の真の溶液をもたらし、これによって均一な反応混合物をもたらす。 好ましい実施態様において、三塩化ランタンおよび塩化リチウムは１：２以下のモル比で存在する。 １：２のモル比のＬａＣｌ _３およびＬｉＣｌのＴＨＦ溶液は、Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ ＧｍｂＨ（ドイツ、フランクフルト（マイン））から商業的に入手できる。

グリニャール試薬ＩＩＩのアルキル基Ｒ ^１は好ましくはメチルである。

グリニャール試薬ＩＩＩのハロゲン成分Ｘは好ましくは塩素である。

好ましい実施態様において、第三アルコールＩおよびカルボン酸エステルＩＩの有機成分Ｑは、少なくとも１つのアリール基を含む。 より好ましくは、カルボン酸エステルＩＩのカルボキシル基はアリール基に直接結合している。

さらにより好ましい実施態様において、Ｑは次式の基であり、

および、カルボン酸エステルＩＩは次式であり、

ここにおいてＲは上記のように定義される通りであり、
次式の第三アルコールＩが得られる。

最も好ましくは、上記構造の第二アルコール基はＳ−配置を有しており、（Ｒ）−モンテルカストの合成における中間体として適したものとなっている。

好ましい実施態様において、上に示した好ましいカルボン酸エステルは一水和物の形態で使用され、これによって独立した乾燥工程が不要となる。 結晶水は単に１当量のグリニャール試薬と反応し、対応するアルカンおよびマグネシウムヒドロキシハライドをもたらす。 このことは、微量の水でさえランタニド塩の沈殿を開始させると述べるＥＰ−Ａ−１７５９７６５の観点からして驚くべきことである。

エステルの一水和物形態を出発原料として使用する場合、三塩化ランタンは、三塩化ランタンとカルボン酸エステル（ＩＩ）とのモル比が１．５：１から１：２の間にて、有利に使用される。

別の好ましい実施態様において、上に示す好ましいカルボン酸エステルは、無水の形態で使用され、当該形態は、トルエンのような適切な共留剤を使用して一水和物の共沸性の脱水によって得てよい。 結晶水の共沸性除去によって得られた溶液を直接使用すること、および当該溶液をグリニャール試薬、三塩化ランタンおよび塩化リチウムを含む溶液に添加することが可能であることがわかっている。

エステルの無水形態を出発原料として使用する場合、三塩化ランタンの量を減少させて、三塩化ランタンとカルボン酸エステル（ＩＩ）とのモル比を好ましくは１：１から１：１０の間、より好ましくは１：２から１：１０の間または１：３から１：１０の間にすることができる。

出発原料としてのカルボン酸エステルＩＩは好ましくはメチルエステルである。

本発明の方法において使用されるエーテルの溶媒は、好ましくはテトラヒドロフラン単独またはテトラヒドロフランと不活性溶媒（例えば脂肪性または芳香族炭化水素）との混合物である。 さらに、好ましくは２−メチルテトラヒドロフランおよび１，３−ジオキソランである。

反応温度は、グリニャール反応で一般に使用される範囲とすることができ、好ましくは−２０℃から室温の間、より好ましくは−１０℃から＋１０℃の間である。

反応混合物の精密検査は当該分野で一般に使用される方法によって遂行することができ、例えば水または弱酸性水溶液によるクエンチングおよび適切な溶媒による生成物の抽出が行われる。

以下の非限定的な例によって本発明の方法が例証される。

［例１］
（αＳ）−α−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ベンゼンプロパノール マグネティックスターラーを入れた５０ｍＬ容量の３つ口フラスコにて、三塩化ランタンおよび塩化リチウム（モル比１：２）を含むＴＨＦの溶液（３．０９ｇの１６ｗｔ．％溶液、２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）で希釈した。 メチル２−［（３Ｓ）−３−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］−フェニル］−３−ヒドロキシプロピル］ベンゾエート一水和物（０．９１６ｇ、２．００ｍｍｏｌ；ＥＰ０４８０７１７Ａ１、Ｅｘａｍｐｌｅ１４６、Ｓｔｅｐ２に従って作製）を添加し、室温、窒素下で１時間撹拌した後、混合物を−５℃まで冷却した。 メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦによる３Ｍの溶液、３．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。 このとき温度が−５℃を超えないようにした。 その後混合物を０℃で１２時間撹拌し、室温まで温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を、温度が２５℃未満に維持されるような速度で添加した。 水（１０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）を添加し、得られる懸濁液をガラス濾過器を使ってろ過した。 相を分離し、水相をトルエン（２０ｍＬ）で抽出して廃棄した。 混合させた有機相を水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させると（５０ｍｂａｒ、４０℃）、３．１ｇの残留物が残った。 残留物をヘプタン（３ｍＬ）を使って５０℃ですりつぶし、その後、３時間２０℃に冷却した。 沈殿した生成物を２０℃でろ過して単離し、まずヘプタン／トルエン（１：１ｖ／ｖ、４ｍＬ）で洗浄し、その後ヘプタン（４ｍＬ）で洗浄し、最後に４０℃で乾燥させて、０．６３ｇの所望の生成物を得た。

¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 500 MHz): δ = 1.51 (s, 3H); 1.52 (s, 3H); 2.00 (m, 2H), 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 4.94 (s, 1H); 5.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H); 7.56 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.77 (bs, 1H); 7.91 (d, J = 16.6 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
¹³ C NMR (DMSO-d ₆ , 126 MHz): δ = 29.82, 31.55, 31.57, 42.34, 71.60, 72.31, 120.24, 124.73, 124.88, 125.24, 125.51, 125.71, 126.22, 126.54, 127.16, 128.04, 128.49, 129.65, 130.82, 134.23, 135.20, 135.67, 136.43, 140.25, 146.66, 146.93, 147.99, 156.78.

［例２−４］
様々な量の三塩化ランタン（０．５、１．０および１．５ｍｏｌａｒ当量）および１０ｍｏｌａｒ当量のメチルマグネシウムクロリド（５ｍｏｌａｒ当量の代わりに）を使用して、例１の方法を繰り返した。 所望の生成物の収率はＨＰＬＣによって決定した。

判明した収率は以下の通りである：
０．５当量ＬａＣｌ _３ ：８８．３％；
１．０当量ＬａＣｌ _３ ：９４．９％；
１．５当量ＬａＣｌ _３ ：９８．５％。

［例５］
（αＳ）−α−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ベンゼンプロパノール 第１の５００ｍＬ容量の反応容器において、ＴＨＦによるＬａＣｌ _３ ／ＬｉＣｌの１４．７ｗｔ． ％溶液（１４．０３ｇ、８．４ｍｍｏｌ、０．２当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈した。 当該溶液にＭｅＭｇＣｌの３．０Ｍ溶液（７１．４３ｇ、２１０ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加して、第１の反応混合物を得た。 その溶液を−９℃に冷却した。 第２の５００ｍＬ容量の反応容器において、メチル２−［（３Ｓ）−３−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−ヒドロキシプロピル］ベンゾエート一水和物の混合物（２０．０ｇ、４２．０２ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（２００ｍＬ）に添加した。 反応混合物中の水を、共沸蒸留（５０℃、１００ｍｂａｒ）によって、体積が６０ｍＬに減るまで除去した。 透明な溶液を得るために、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を蒸留残留物に添加した。 次に、当該溶液を２０℃に冷却し、第１の反応混合物に移した。 このとき、第１の反応容器中の内部温度を−９℃から−５℃の間に維持した。 反応混合物をさらに１．５時間静置し、その間反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。 反応の完了後、溶液を−１５℃まで冷却し、内部温度を１０℃未満に維持しながら４Ｍ酢酸水溶液（１２８ｍＬ）を添加してクエンチした。 得られた二相系を１０℃に維持した。 トルエン（５０ｍＬ）を添加し、系を１０℃で１５分間撹拌し、１０℃で５分間静置して、透明な２相に分離した。 その後、有機相を分離し、１０℃でＮａ _２ ＣＯ _３ （１０４ｍＬ）の１０ｗｔ． ％溶液によって、および１０℃でＮａＣｌ（１０４ｍＬ）の１０ｗｔ． ％溶液で洗浄した。 有機相を減圧下（４０℃、１５０ｍｂａｒ）で濃縮した（６０ｍＬに）。 蒸留残留物を６０℃まで加熱し、 ヘプタン（１５ｇ）を１０分にわたって添加し、所望の生成物の結晶をシード添加して、６０℃で結晶化を開始させた。 懸濁液をさらに２時間６０℃で撹拌した。 ヘプタン（６０ｇ）を６０℃で１０時間にわたり添加した。 懸濁液を１時間にわたって０℃まで冷却し、沈殿した生成物をガラス濾過漏斗にて単離し、２０℃でヘプタン（５０ｍＬ）を使用して洗浄し、４５℃で減圧乾燥させた。 乾燥はカール・フィッシャー滴定によってモニターした。

収量：１８．３ｇ（９４．１％）の乾燥生成物（アッセイ：９８．７％）。

［例６］
２−フェニル−２−プロパノール ＴＨＦによるＬａＣｌ _３ ／ＬｉＣｌの１３．９ｗｔ． ％溶液（１４．８４ｇ、８．４ｍｍｏｌ、０．２当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に希釈した。 当該溶液にメチルマグネシウムクロリドの３．０Ｍ溶液（４２．８６ｇ、１２６ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。 その後、溶液を−９℃まで冷却し、トルエン（７ｍＬ）にエチルベンゾエート（６．３０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、１当量）を含む混合物を、−９℃から−５℃の温度範囲内で、６０分にわたって第１の溶液に添加した。 さらに３０分後、ＧＬＣによる工程管理によれば出発原料の存在は示されなかった。 反応混合物を−２０℃まで冷却し、温度を１０℃未満に維持しながら、４Ｍ酢酸水溶液（１２８ｍＬ）を添加してクエンチした。 得られた二相系を２０℃まで温めた。 トルエン（５０ｍＬ）を添加し、系を２０℃で１５分間撹拌し、２０℃で５分間静置して透明な相を分離した。 有機相を、２０℃で１０ｗｔ． ％のＮａ _２ ＣＯ _３水溶液（１０４ｍＬ）を用いて洗浄し、その後１０ｗｔ． ％のＮａＣｌ水溶液で洗浄した。 その後、有機相をＮａ _２ ＳＯ _４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状の生成物を得た。 生成物の構造は^１ Ｈ ＮＭＲによって確認した。

収率：８９．７％、純度（ＧＬＣ）：９８％。

［例７］
２−フェニル−２−プロパノール ５当量のＭｅＭｇＣｌを使用して、例６の方法を繰り返した。 単離した収率は９３．９％、純度９９．６％であった。

［例８］
２−メチルウンデカン−２−オール エチルベンゾエートの代わりにメチルデカノアートを使用して、例６の方法を繰り返した。 単離した収率は７６．６％、純度は９７．６％であった。

［例９］
（αＳ）−α−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンプロパノール メチル２−［（３Ｓ）−３−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２キノリニル）エテニル］フェニル］−３−ヒドロキシプロピル］ベンゾエート一水和物（２０．００ｇ、４２．０１ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの反応容器に充填した。 水を除去するために、７９℃および標準圧力の下、６０ｍＬの溶媒を溶液から蒸留させた。 カール・フィッシャー分析によって、含水量が０．０４％であることがわかった（１ｍＬの溶液を抜き取った）。 溶液を２０−３０℃で貯蔵した。 メチルマグネシウムクロリド（５９．０４ｇ、１７５．２４ｍｍｏｌ）を窒素下で第２の２５０ｍＬ反応容器に充填し、−１０℃まで冷却した。 その後、テトラヒドロフランにＬａＣｌ _３・２ＬｉＣｌを含む１６．０６ｗｔ． ％溶液の１４．１０ｇを、０．５時間以内に添加した。 得られた懸濁液を−１５℃まで冷却した。 第１の反応容器中の溶液を、−１０℃未満に温度が維持される速度で第２の反応容器に注入した。 反応はＨＰＬＣによってモニターした。 反応が完了した後、４Ｍの酢酸（９０ｍＬ）をゆっくりと添加し、その間温度を０℃未満に維持した（水相のｐＨ：５−６）。 混合物を２０℃に加熱した。 有機相を分離し、１０ｗｔ． ％Ｎａ _２ ＣＯ _３水溶液（９０ｍＬ）で２度、１０ｗｔ． ％ＮａＣｌ水溶液（それぞれ６０ｍＬ）で２度洗浄した。 水およびテトラヒドロフランを除去するために、１５．０ｇの溶媒を上記溶液から蒸留して除去した。 その後、２−メチルテトラヒドロフラン（３２．０ｇ）を添加し、さらに蒸留して２４．０ｇの溶媒を除去した。 残留物を３０℃に冷却した後、ｎ−ヘプタン（２２．４ｇ）を添加し、飽和溶液を形成した。 溶液に、０．４ｇのジオール生成物は種結晶として添加し、生じる懸濁液を一晩撹拌した。 ｎ−ヘプタン（７５．０ｇ）を１．５時間以内に添加し、懸濁液を１時間以内に−２℃まで冷却し、この温度で３時間維持した。 生成物をろ過によって単離した。 フィルターケーキをｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄し、４０℃／＜１００ｍｂａｒで乾燥させた。

収量：１７．５ｇ（８７％）、純度９８．４％（ケトン含量０．６％）。

［例１０］
（αＳ）−α−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ベンゼンプロパノール メチル２−［（３Ｓ）−３−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−ヒドロキシプロピル］ベンゾエート一水和物（１０．０ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応容器に充填し、その後１，３−ジオキソラン（５０ｍＬ）を充填した。 水を除去するために、７９℃および標準圧力の下で、３０ｍＬの溶媒を溶液から蒸留して除去した。 カール・フィッシャー分析によって、含水量が０．０７％であることがわかった（１ｍＬの溶液を抜き取った）。 溶液を２０−３０℃で貯蔵した。 メチルマグネシウムクロリド（３０．１０ｇ、８９．３４ｍｍｏｌ）を窒素下で２５０ｍＬ反応容器に充填し、−１０℃まで冷却した。 その後、ＴＨＦにＬａＣｌ _３ ／ＬｉＣｌを含む溶液（１６．０６ｗｔ．％、７．７５ｇ）を０．５時間以内に添加した。 懸濁液を−１５℃まで冷却した。 第１の反応容器中の溶液を、温度を−１０℃未満に維持できる速度で第２の反応容器に注入した。 反応はＨＰＬＣによってモニターした。 反応完了後、４Ｍの酢酸（４０ｍＬ）をゆっくり添加した。 この間反応混合物を０℃未満に維持した（水相のｐＨ値：５−６）。 有機相を分離し、Ｎａ _２ ＣＯ _３水溶液（５ｗｔ．％、３０ｍＬ）およびＮａＣｌ水溶液（１０ｗｔ．％、３０ｍＬ）で洗浄した。 溶媒を減圧下で除去し、その後、残留物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。 その溶液を４５℃まで加熱し、ｎ−ヘプタン（３ｍＬ）を添加した。 所望の生成物の種結晶（０．４ｇ）を添加して、結晶化を誘導した。 形成された懸濁液を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。 ｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）を３時間以内に添加し、０℃に冷却した。 生成物をろ過によって単離した。 フィルターケーキをｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄し、４０℃／＜１００ｍｂａｒで乾燥させた。

収量：８．９ｇ（８３．３％）、純度９８．４％（ケトン含量０．６％）。