Production method of organomagnesium compound

本発明は、有機マグネシウム化合物の製造において使用するための試薬、並びにそのような有機マグネシウム化合物の製造方法に向けられている。 本発明は、更に、有機化合物の製造方法をも提供する。 それは更には、有機金属化合物の製造に並びにそれらと求電子剤との反応における、本発明の試薬の使用をも提供する。 最後に、本発明は、有機金属化合物の製造における及びそれらと求電子剤との反応における、リチウム塩ＬｉＹの使用に、並びに、それら開示された方法によって得ることのできる有機金属化合物に向けられている。

多官能性有機金属は、現代の有機合成において重要な中間体である⁽¹⁾ 。
これらの試薬の最もよい製造方法の１つは、ハロゲン−金属交換反応である。 Ｂｒ／Ｌｉ交換は低い温度で起きる素早い反応であるが、対応するＢｒ／Ｍｇ交換は、これよりかなり遅く、幾つかの理由で重大な合成上の制限となっている。 すなわち、
(i) 交換に、より高温が必要であり、従って多くの官能基と両立しない、
(ii) 特に電子に富んだ芳香族臭化物上での遅いＢｒ／Ｍｇ交換は、反応中にやはり生成するものである臭化アルキル（通常、イソプロピルブロマイド）からのＨＢｒの脱離と競合し、このため、低収率に終わる。 Ｂｒ／Ｍｇ交換の触媒反応があれば、極めて望ましい方法となろう。

最近、本発明者は、高度に官能性を有するハロゲン化アリール−及びヘテロアリールマグネシウムが、ヨウ素−マグネシウム交換反応を用いることによって容易に製造できることを示した⁽²⁾ 。 交換試薬として、ｉ−ＰｒＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）が、最も便利であることが判明している。 ある場合には、この交換反応は、ｉ−ＰｒＭｇＸに配位しＢｒ−Ｍｇを「分子内」交換させる強力な電子吸引性の及び（又は）キレート性の基が存在している場合には、幾つかのアリール及びヘテロアリールブロマイドへと拡張できた⁽³⁾ 。

基本的には、Ｉ／Ｍｇ交換反応は、官能性を有するアリール及びヘテロアリール化合物を製造するための卓越した方法である。 それは、１つの主要な欠点として、時に不安定で、しばしば高価であり又は商業的に入手できない、有機ヨウ化物の使用を必要とする。 Ｂｒ／Ｍｇ交換のための基質としてアリールブロマイドを使用するという代替法は知られているが、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ又はｉ−Ｐｒ ₂ Ｍｇを用いる交換反応の遅い反応速度のために、非常に反応性に富んだアリールブロマイド（数個の電子吸引性基を有する）だけに強く限定されていた。

従って、本発明の基礎をなす課題は、有機マグネシウム化合物の製造の改良方法を提供することである。 また、本発明の基礎をなす更なる課題は、求電子剤（Ｅ＋）に対し、より高い反応性を有する有機マグネシウム化合物を提供することである。
これらの課題は、独立請求項の主題によって解決される。 好ましい具体例は、従属請求項に提示されている。

本発明者は、混合有機金属Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹを用いることにより、温和な条件にて、高収率で望みのグリニヤール（Grignard）試薬をもたらし、従来はＢｒ／Ｍｇ交換反応によって凡庸な収率でのみ可能であった多くの、官能基を有するグリニヤール化合物の製造を可能にする、迅速な交換反応が起こることを見出した。 本発明の方法は、特に、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル又はアルキルマグネシウム化合物の製造を大きく効率化し、大学における並びに企業の研究室における、大規模な使用に広い用途を有する。 基本的には、本発明の方法は、次の反応スキームに対応する。

第１の側面によれば、本発明は、有機マグネシウム化合物の製造に使用するための試薬に向けられており、該試薬は、一般式Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹを有し、
ここに、ｎは１又は２であり；
Ｒ ¹は、１個又はより多くのヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ若しくはＳｉを含む、置換された又は無置換の、Ｃ ₄ 〜Ｃ ₂₄のアリール又はＣ ₃ 〜Ｃ ₂₄のヘテロアリールであるか；直鎖状の又は分枝のある、置換された又は無置換の、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂₀のアルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₂₀のアルケニル又はＣ ₂ 〜Ｃ ₂₀のアルキニルであるか；又は、置換された若しくは無置換のＣ ₃ 〜Ｃ ₂₀のシクロアルキルであるか；又はそれらの誘導体であり；
Ｘ及びＹは、独立して又は双方ともに、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＣｌであるか；ＨａｌＯ _n （ここに、ｎ＝３、４）であるか；式ＲＣＯ ₂のカルボキシレートであるか；式ＲＯのアルコキシド又はフェノキシドであるか；式ＬｉＯ−Ｒ−Ｏのジアルコキシドであるか；式（Ｒ ₃ Ｓｉ） ₂ Ｎのジシラジドであるか；式ＳＲのチオレートであるか、ＲＰ(Ｏ)Ｏ ₂であるか；又はＳＣＯＲであり；ここにＲは上記にＲ ¹として定義されたものであるか；式ＲＮＨの、直鎖状の又は分枝のある、置換された又は無置換の、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂₀アルキル又はＣ ₃ 〜Ｃ ₂₀シクロアルキルアミンであるか；式Ｒ ₂ Ｎ（ここに、Ｒは、上記定義に同じであるか又はＲ ₂ Ｎはヘテロ環状アルキルアミンを表す）のジアルキル／アリールアミンであるか；式ＰＲ ₂ （ここに、Ｒは、上記定義に同じであるか又はＰＲ ₂はヘテロ環状ホスフィンを表す）のホスフィンであるか；Ｏ _n ＳＲ（ここに、ｎ＝２又は３であり、Ｒは上記定義に同じ）であるか；又はＮＯ _n （ここに、ｎ＝２又は３）であるか；又はＸは、上記に定義されたＲ ¹であるか；またはそれらの誘導体である。

Ｘ及びＲ ¹は、Ｘ＝Ｒ ¹の場合、通常は同じ置換基であるが、しかしながら、Ｒ ¹について示した定義の範囲内において、異なったものであり得ることに注意しなければならない。

本発明はまた、式ＸＭｇ−Ｒ ¹ −ＭｇＸ・ＬｉＹ（すなわち、ｎ＝２の場合）の化合物をも含むことが、明示的に言及されている。 更には、「Ｒ ₂ 」が本出願において示されているとき（例えば、Ｒ ₂ Ｎ又はＰＲ ₂ ）は常に、両Ｒは、上記定義に従って、同一であっても異なっていてもよい。

加えて、驚くべきことに、Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹを用いたときの交換速度が、もしＸ＝Ｒ ¹であれば、更に促進されることが判明した。 この試薬は、新しい試薬(Ｒ ¹ ) ₂ Ｍｇ・ＬｉＹの形成をもたらすポリエーテル又はポリアミンの添加によって達成される。
従って、好ましい一具体例において、本試薬は、(Ｒ ¹ ) ₂ Ｍｇ・ＬｉＹである。

この予想外の発見に関わるメカニズムは、次のように説明し得る：

本システムは、通常は、以下に概説するように少なくとも１種の溶媒、及び少なくとも１種の添加剤（やはり下記を参照）を使用することを必要とすることに注意すべきである。 例えば、ＴＨＦは、溶媒として単独で又は他の溶媒と組み合わせて使用でき、そしてクラウンエーテルが上に概説したように添加剤として使用でき、それは直接、試薬(Ｒ ¹ ) ₂ Ｍｇ・ＬｉＹの形成に関与する。

その一般則には、幾つかの溶媒は添加剤としても使用できまたその逆も真であるという点において、例外があり得る。 例えば、純粋なジオキサン中で、下に概説するように、(Ｒ ¹ ) ₂ Ｍｇ・ＬｉＹを製造することが可能である。

ジオキサンは、幾つかの有利な性質を有しており、それは、例えば、安価で、無毒で、工業的であり、容易に引火せず、高沸点で、余り吸湿性のない、取り扱い易く乾燥させ易い溶媒であり、従って、実際上理想的な溶媒であり且つ添加剤である。 そして、それは適した添加剤且つ溶媒として、上記の反応に役立つ。

上記反応の一例として、本試薬は、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液を、１５−クラウン−５（これは、最もよい結果を与える；表３の項目４を参照）等のようなクラウンエーテルで、又はより一般には、他のポリエーテル若しくはポリアミンで、単に処理することによってその場において（in situ）作られる。 表３を参照。 顕著なことに、且つ上述したとおり、速度の増大を達成する最も安価な方法は、ジオキサン（１０体積％）の添加を用いることであり、これは、２４時間の反応時間の後に、１００％の変換（４−ブロモアニソールを４−メトキシ−フェニルマグネシウムにクロライド）をもたらす。 比較として、ＴＨＦ中でのｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌとの同じ反応の実施は、同じ時間の後に僅かに３１〜３９％の変換を与えるに過ぎない。 ＬｉＣｌなしに１５−クラウン−５又はジオキサンをｉ−ＰｒＭｇＣｌに添加することは、何らの速度増大ももたらさないことに注目するのも重要である。

従って、１，４−ジオキサン（又は、オリゴ若しくはポリエチレングリコールエーテル若しくはポリアミドのような関連したポリエーテル）の添加は、Ｂｒ／Ｍｇ交換のような交換反応を更に高め、例えば、従来は不完全な反応をもたらした条件下に、臭化物を、対応するグリニヤール試薬へと変換することを可能にするであろう。 これについての更なる説明は、「実施例」の章に見出されよう。

一具体例によれば、本試薬は、Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n及びＬｉＹを、モル比０．０５〜６．０の間に含んでなる。

好ましい一具体例によれば、Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹ又はＬｉＹ中において、ＹはＣｌである。 尚も更に好ましい一具体例においては、Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹは、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ又はsec−ＢｕＭｇＣｌ・ＬｉＣｌである。 ｉ−ＰｒＭｇＣｌ又はsec−ＢｕＭｇＣｌとＬｉＣｌとの間の好ましいモル比は、０．０５〜６．０である。

更なる好ましい一具体例によれば、Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹ又はＬｉＹ中において、Ｙはtert−ブチレート又はsec−ブチレートである。 過塩素酸リチウム、リチウムアセチルアセトネート、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、及びテトラフルオロホウ酸リチウム等のような他のリチウム塩もまた本発明に含まれるが、好ましさは、より低い。

第２の側面によれば、本発明は、有機マグネシウム化合物の製造方法であって：
ａ）一般式Ｒ ² Ａを有する化合物であって、
ここに、Ｒ ²は、Ｒ ¹として定義されたものであるか；又は、置換された若しくは無置換の、フェロセン等のようなメタロセンであるか又はそれらの誘導体であり、
Ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＢｒであるか又は一般式：
Ｓ(Ｏ) _n −Ｒ ³
ここに、ｎ＝０、１又は２である基であるか、
又は、一般式：
Ｐ(Ｏ)Ｒ ³ ₂
ここに、Ｒ ³は、独立して、Ｒ ¹として上に定義されている基であるか（本文脈においてＲ ³は、同一でも異なっていてもよいことに注意すべきである）又は；
Ｐ(Ｏ)Ｒ ³ ₂は、ヘテロ環状ホスフィンオキシドを表すものである、
化合物を準備するステップと、
ｂ）上に定義された式Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹに従った試薬を準備するステップと、
ｃ）ステップａ）及びｂ）で得られた化合物を、適した条件下に反応させるステップ；
とを含んでなり、それによりそれぞれの有機マグネシウム化合物を得るものである、方法。

ｃ）で得られる有機マグネシウム化合物は、更に単離することができる。

Ｒ ²がアリール又はヘテロアリール化合物である場合、それは、１個又はより多くの基ＦＧで置換されていてよく、ここにＦＧは、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ ₂ Ｒ，ＯＲ、ＯＨ、ＮＲ ₂ 、ＮＨＲ、ＮＨ ₂ 、ＰＲ ₂ 、Ｐ(Ｏ)Ｒ ₂ 、ＣＯＮＲ ₂ 、ＣＯＮＨＲ、ＳＲ、ＳＨ，ＣＦ ₃ 、ＮＯ ₂ 、Ｃ＝ＮＲ、Ｒ（ここにＲは、Ｒ ¹についての上記定義に同じ）より選ばれるであることに、注意すべきである。 Ｒ ² Ａの好ましい例は、ブロモナフタレン、ブロモフェナントレン、ブロモアニソール、ブロモチオフェン、ブロモチアゾール、ブロモピリジン、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン、３−ブロモベンゾチオフェン、１，２−ジブロモベンゼン、１，２，４−トリブロモベンゼン及びそれらの誘導体、並びに、以下に記載される更なる化合物である。

原理的に、例えば以下の参考文献に引用されているあらゆる種類の官能基ＦＧを使用することが可能であるが、それらに限定されない：
ａ）Handbook of Grignard reagents; edited by Gary S. Silverman and Philip E. Rakita (Chemical industries; v. 64).
ｂ）Grignard reagents New Developments; edited by Herman G. Richey, Jr., 2000, John Wiley & Sons Ltd.
ｃ）Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Band XIII/2a, Metallorganische Verbindungen Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Zn, Cd. 1973.
ｄ）The chemistry of the metal-carbon bond, vol 4. edited by Frank R. Hartley. 1987, John Wiley & Sons.

更なる具体例によれば、一般式Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹの試薬は、Ｒ ¹ Ｘ、Ｍｇ及びＬｉＹを反応させることにより、又は、Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n及びＬｉＹを反応させることによって、又はＲ ¹ ＬｉとＭｇＸＹとを反応させることによって、提供される。 この反応において使用するための幾つかの成分は、商業的に入手可能であり、従って、新たに合成する必要はないことに注意すべきである（例えば、Ｒ ¹ ＭｇＸとしてｉ−ＰｒＭｇＣｌは、Aldrich又はStrem CAS [1068-55-9]から商業的に入手可能である）。

一具体例によれば、ステップｂ）で準備される試薬は、ステップａ）で準備される化合物１モル当たり０．４−６．０モルのモル量で使用される。 一般に、一般式Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹを有する本発明の試薬は、ａ）で準備される化合物（一般式Ｒ ² Ａ）１モル当たり、試薬６．０モルまでを加えることができる。 Ｒ ² Ａの１モル当たりの下限である０．４モルは、本発明の効果、すなわち、慣用の反応：

における目覚しい速度上昇が、この下限より下の値を使用した場合には達成されないかもしれないことを意味する。

上記式において、Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹ及びＲ ² (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹにおいて、ｎが異なってよいことに、注意すべきである。

上記反応は、適切な溶媒中において行われる。 好ましくは、Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹを溶解させる溶媒は、不活性の非プロトン性溶媒であり、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルアミン、ジクロルメタン、１，２−ジクロルエタン、ジメチルスルフィド、ジブチルスルフィド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン若しくはヘプタン、又はそれらの組み合わせ、及び／又は、上に引用した文献中で示されているグリニヤール反応の実施のために通常使用される溶媒である。

上に概説されているように、溶媒への１種又はより多くの添加剤の添加は、改良された試薬(Ｒ ¹ ) ₂ Ｍｇ・ＬｉＹを与え得る。 この添加剤は、ポリエーテル又はポリアミン、特にクラウンエーテル、ジオキサン、オリゴ−又はポリエチレングリコールエーテル、尿素の誘導体、一般式ＲＣＯＮＲ ₂のアミド（ここに、Ｒは、請求項１における定義に同じであり、置換基は、同一でも異なっていてもよい）、から選択でき、最も好ましくは、１，４−ジオキサン又は１５−クラウン−５又はこれらの組み合わせである。 本発明において使用してよい添加剤の更なる例は、下の表３に掲げられている。

更なる具体例によれば、Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹの上記溶液は、０．０５〜３．０Ｍ、好ましくは、１．０〜２．５Ｍである。 原則として、この溶液の濃度が高いほど、全体としての反応は一層良好に起こる。 しかしながら、一般に、３Ｍを超えるＲ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹの溶液は、それ以上の可溶性がなく、従って本発明においては機能しないであろう。

粉末としてのＲ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹの使用（溶媒なしで又は配位した溶媒と共に）もまた可能であり、貯蔵のためには特に便利である。

更なる一側面によれば、本発明は、官能基を有する又は官能基を有しない有機化合物を製造するための方法であって；
上記のステップａ）〜ｃ）及び、
ｄ）得られた有機マグネシウム化合物を有機又は無機の求電子剤（Ｅ＋）又は（Ｅ）と反応させるステップを含んでなる方法を提供する。

この反応は、次の反応スキームに従う：

グリニヤール試薬との反応に一般に用いられる求電子剤の例が、上記の参考文献ａ）〜ｄ）に引用されているが、それらに限定されない。

求電子剤の具体例は、ＲＣＨＯ、 ＲＣＯＸ、 Ｘ _n ＰＲ _3-n （ｎ＝１，２，３）、Ｘ _n Ｐ(Ｏ)Ｒ _3-n （ｎ＝１，２，３）、ＲＸ、ＲＣＯ ₂ Ｒ、ＲＣＮ、Ｒ _n Ｓｉ−Ｘ _4-n （ｎ ＝０，１，２，３），Ｒ _n ＳｎＸ _4-n （ｎ＝０，１，２，３）又はＲＳＳＯ _n Ｒ（ｎ＝ ０，１，２），ＲＮＯ ₂ ，ＲＮＯ，ＲＮ＝ＮＳＯ ₂ Ｒ，ＲＣ＝ＮＲ，Ｂ(ＯＲ) ₃であり、
ここに、Ｘは、ハロゲン又はＳ(Ｏ) _n Ｒ基であり、ここにｎ＝０、１又は２であり、Ｒは、通常、上記Ｒ ¹で定義される。

またも、２個又は３個のＲが１つの式に含まれるとき、それらは同一でも相互に異なっていてもよいことに注意すべきである。

しかしながら、本発明は、これらの例に限定されず、ＬｉＹと複合体形成したグリニヤール試薬の改良反応が、全てのタイプの求電子剤について観察される。

上記の方法は、−７８℃〜８０℃の範囲の温度にて、好ましくは室温にて、行われる。 温度範囲の上限は、一般に、使用した溶媒それぞれの沸点である。

更なる一側面によれば、本発明は、有機金属化合物の製造における試薬Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹの使用、及び求電子剤とそれらとの反応に向けられている。

本発明の更なる一側面は、有機金属化合物の製造におけるＬｉＹの使用、及び求電子剤とのそれらの反応に向けられており、ここにＹは、上記に同じである。 特にＬｉＣｌが上記の交換反応の変換速度を劇的に増大させることが判明したことに、注意すべきである。 比較のため、添付の表２を参照。

最後の一側面によれば、本発明は、有機金属化合物を提供し、それは、上記の第２の側面による方法によって得られる。 本反応の複合体化した生成物、すなわち一般式Ｒ ² (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹの生成物は、求電子剤（Ｅ＋）または（Ｅ）に対して、従来技術の試薬より遥かに高い反応性を有し、また適切な各溶媒（上記参照）へのその溶解度も、優れている。

こうして、本発明の方法により、従来技術の方法の凡庸でしかない収率に比して、１００％までの変換率を達成することが可能である。

本発明は、以下の図面及び実施例を参照して更に記述されよう。 しかしながら、本発明がそのような図面及び実施例に限定されないということ、理解しなければならない。

本発明は、添付の図面参照して、今や、以下に一層完全に記述されよう。 以下の具体例は、本開示が徹底し且つ完全になるよう、そして当業者に本発明の範囲を完全に理解させるように提供されている。

別に定義しない限り、本明細において用いられている全ての技術的及び科学的用語は、本発明の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。 本明細書に述べられている全ての刊行物及び他の参考文献は、それらの全体が参照により導入されている。

本明細書において用いられている、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」の語は、直鎖状及び分枝鎖状の、置換された及び無置換の、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂₀化合物をいう。 これらの化合物についての好ましい範囲は、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₁₀ 、好ましくはＣ ₁ 〜Ｃ ₅ （低級アルキル）、並びに、アルケニル及びアルキニルにつき、それぞれ、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₀及び好ましくはＣ ₂ 〜Ｃ ₅である。 「シクロアルキル」の語は、一般に、直鎖状及び分枝鎖状の、置換された及び無置換の、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₂₀をいう。 ここに、好ましい範囲は、Ｃ ₃ 〜Ｃ ₁₅であり、より好ましくはＣ ₃ 〜Ｃ ₈である。

本明細書において用いられている「アリール」の語は、置換された又は無置換のＣ ₄ 〜Ｃ ₂₄アリールをいう。 「ヘテロアリール」により、Ｂ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐのようなヘテロ原子の１個又はより多くを含む、置換された又は無置換のＣ ₃ 〜Ｃ ₂₄ヘテロアリールを意味する。 双方について好ましい範囲は、Ｃ ₄ 〜Ｃ ₁₅であり、より好ましくはＣ ₄ 〜Ｃ ₁₀である。

本発明者は、今や、複合体Ｒ ¹ (ＭｇＸ) _n・ＬｉＹ、例えばｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを用いることにより、交換反応、例えばＢｒ／Ｍｇ交換反応、を触媒することが可能なことを見出した。 一例として、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１ａ）は、ｉ−Ｐｒ ₂ Ｍｇと遅く不完全な交換反応しかせず（１．１当量、室温、３時間）、ベンズアルデヒドとの反応後に対応するアルコール２ａを５０％の単離収率でもたらす^(3a) 。 他方、同じ条件下におけるｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌとの反応は、中間体マグネシウム試薬３ａを、テトラデカンを内部標準として用いてＧＣ分析により判定したところによれば、９５％の収率で与える。 ベンズアルデヒドとの反応後に、アルコール２ａが、８５％の単離収率で得られる（スキーム１）。

種々のフルオロ−及びクロロ−置換アリールブロマイドが、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを用いて、対応するマグネシウム試薬へと室温で容易に変換される。 この変換は、０．５〜３時間で完了し、これは、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ又はｉ−Ｐｒ ₂ Ｍｇを用いる従来の手順とは強い対照をなしている（スキーム２）。

同様に、この触媒は、２，６−ジブロモピリジン（１ｂ）のような、ヘテロ環状系にも適用できる。 このジブロマイドはまた、Ｂｒ／Ｍｇ交換反応を行うには、ｉ−Ｐｒ ₂ Ｍｇ ^(3a)又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ ^(3f)の使用も必要とする。 これらの条件下において、ベンズアルデヒドとの反応は、所望のアルコール２ｂａを、僅か４２％の収率でしか与えない^(3f) 。 我々は、ここでも、交換試薬としてのｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの優秀性を観察し、試薬ｉ−Ｐｒ ₂ Ｍｇの使用が４時間という反応時間を要するのに対し、２５℃にて１時間の反応時間の後９２％の変換を観察した。 この新しい試薬ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを用いて、その所望の反応性生物（２ｂａ）は８９％の単離収率で得られる（スキーム１）。 やはり優れた結果が、２，６−ジブロモピリジン（１ｂ）から形成されたグリニヤール試薬（３ｂ）と他の求電子剤（表１、番号１〜３）との反応においても観察された。 ３，５−ジブロモピリジンの場合のＢｒ／Ｍｇ交換は、−１０℃にて１５分で行うことができ、アリルブロマイドとの反応は、アリル化されたピリジン２ｃａを卓越した収率（表１、番号４）で与える。 活性のより低い３−ブロモピリジンもまた、対応するグリニヤール試薬３ｖへと室温にて５分以内で容易に変換することができ、アリルブロマイドとの反応後３−アリルピリジン２ｖａを、殆ど定量的収率でもたらす。 ２−ブロモチオフェン、３−ブロモチオフェン、３−ブロモベンゾチオフェン及び２−ブロモチアゾール等のような他のヘテロ環状系が、室温にて容易にｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌと反応し、種々の求電子剤との反応後、対応する生成物２ｒａ〜２ｕａを、優れた乃至卓越した収率で、与える（表１、番号２９〜３２）。 チアゾール基が容易にアルデヒド官能性へ変換できることから、我々のアプローチが、グリニヤール試薬３ｒと種々の求電子剤とのの反応を介した種々のアルデヒドの合成に途を開いたことに、特に注意すべきである。

この挙動は、全般的であり、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの使用は、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ 又はｉ−Ｐｒ ₂ Ｍｇに比して、より素早いＢｒ／Ｍｇ交換を可能にする。 また、過剰の試薬の必要なしに（通常１．１又は１．０５当量のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌが使用される）、望みの有機マグネシウム試薬への変換を、劇的に増大する。 更には、得られるマグネシウム試薬の反応性は、改善もされるようであり、求電子剤との捕捉反応において、より高い収率をもたらす。 ３１のような、オルト位に置換基を有する立体的に障害されたグリニヤール試薬が、室温での１２時間の反応時間内に得られ、ベンズアルデヒドの添加後、望みのアルコール２１ａを９０％の収率で与える（表１、番号２１）。 芳香環が電子に富んでいればいる程、ｉ−ＰｒＭｇＣｌを用いた交換反応は、より遅い。 ２−メトキシ−１−ブロモベンゼン（１ｈ）は、しかしながら、室温にて２４時間の反応時間の後に、９０％を超える収率で望みのマグネシウム試薬３ｈへと変換される。 ＰｈＳＳＰｈとのその反応の後、チオエーテル２ｈａが、９０％の収率で得られる（番号１２）。 広範な種々の求電子剤が、ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ ⁽⁴⁾とのトランスメタル化ステップの後これらのグリニヤール試薬と反応して、アリル化及びアシル化の実施を可能にする（番号１４）。

高度に置換されたクロロ及びメトキシアリールブロマイドが、望みのグリニヤール試薬３ｉ，ｊへと、容易に変換できる。 ＣｌＰＰｈ ₂との反応及び酸化的処理の後、ホスフィンオキシド２ｉａ，ｊａが、高収率で得られる（番号１５、１６）。 このタイプの化合物は、非対称の触媒のためのＰ−リガンドとの関係において、興味深い⁽⁵⁾ 。 シアノ基等のような官能基もまた許容される。 従って、−７℃のＴＨＦ中での４−ブロモベンゾニトリルの反応は、ｉ−ＰｒＭｇＣｌを用いては望みのアリールマグネシウム試薬（３ｄ）を５０％の変換でしかもたらさないのに対し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌとでは９０％を超えるのが観察される（スキーム３）。 ベンズアルデヒドの添加は、アルコール２ｄａを８１％の収率で与えるが、アリルブロマイドによるアリールマグネシウム試薬（３ｄ）のアリル化は、９２％の収率で、対応する４−アリルベンゾニトリルをもたらす（表１の番号５，６）。 更なる情報については図３を参照のこと。

グリニヤール試薬３ｅ，ｆは、０℃にて３時間以内に形成され、種々の求電子剤との反応の後、優れた収率を示した（番号５〜１０）。 ブロモナフタレンやブロモフェナントレン誘導体のような、通常は非反応性の化合物が、ベンズアルデヒド（番号２２、２４）及びアリルブロマイドの双方と容易に反応する対応するグリニヤール試薬３ｍ，ｎ（番号２２〜２５）へと、優れた収率で容易に変換される（番号２３）。 ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ（０．２当量）との触媒的トランスメタル化及びエチル４−ヨードブチレートとの−１０℃での４時間の反応の後、望みの交差カップリング生成物２ｎｂが８１％の収率で得られる（番号２５）。 上で指摘したように、３ｏ及び３ｐのような、種々のジクロロ置換グリニヤール試薬が、容易に製造でき、芳香族及び脂肪族アルデヒドと反応して、対応するアルコール２ｏａ、２ｐａを、８３％及び９２％の収率で与える（番号２６、２７）。 エステル基もまた、オルト位に許容され、従って、マグネシウム試薬３ｑが、−４５℃で１２時間以内に製造され、アリルブロマイドとの反応は、対応するアリル化されたエステル２ｑａを８２％の収率でもたらす。

目覚しいことに、１，２−ジブロモベンゼンの場合、モノ交換反応のみが起こり、望みのグリニヤール試薬（３ｋ）を、反応サンプルのＧＣ分析により示されるところでは、殆ど定量的収率で与える（−１５℃、１．５時間）。 ２−ブロモフェニルマグネシウムクロライド（３ｋ）と３−ヨード−２−シクロヘキセン−１−オンとの反応は、予期されたエノン（２ｋｃ）を８６％の収率で生成する。 グリニヤール試薬３ｋもまた、種々の求電子剤に対して優れた活性を示す（番号１７〜２０）。 これらの反応の種々の変形及び数種の重要な新しいマグネシウム試薬が、表１の番号２１〜３３に報告されている。

立体化学的に十分定義されたＥ−又はＺ−アルケニルマグネシウム化合物の立体選択的な製造は、Ｅ−又はＺ−アルケニルハライド（halide）へのマグネシウムの直接挿入によっては不可能であることから、このヨード・マグネシウム交換反応は、立体化学的に純粋なＥ−又はＺ−アルケニルマグネシウム誘導体の製造の特異な方法であろう⁽⁶⁾ 。 最近、我々は、アルケニルヨーダイドの場合のヨード・マグネシウム交換反応が、交換反応の促進には、α又はβ位に電子吸引基の存在を要求することを示した⁽⁷⁾ 。 このことは、我々を、非活性化ヨード・アルケンからのＩ／Ｍｇ交換を経た、アルケニルマグネシウム試薬の立体選択的な製造の研究へと導いた。 こうして、（Ｅ）−１−ブロモヘキセン交換の反応が起こり、（Ｅ）−１−ヘキセニルマグネシウムクロライド（４ａ）を、殆ど定量的な収率で与える（−２５℃、１０時間）（反応サンプルのＧＣ−分析）。 グリニヤール試薬４ａとｔ−ＢｕＣＨＯとの反応は、卓越した収率で、対応するアルコール５ａの形成をもたらした。 この、顕著に低い温度は、多数の官能基の存在を可能にするであろう。 また我々は、キラル（chral）な環状アルケニルヨーダイドの場合において、優れた変換（ＧＣ）と共に素早い交換反応をも観察した。 マグネシウム試薬４ｂとアリルブロマイドとのその後の反応は、優れた収率で進み、種々のα−置換されたキラルなアリルアルコールの入手に途を開いた（スキーム３）。

Ｂｒ／Ｍｇ交換をビニル系において行うことも可能である。 すなわち、１，２−ジブロモシクロペンテンは、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌと室温で容易に反応して、安定なグリニヤール試薬４ｃを生成し、これはシクロヘキシルアルデヒドと反応後、対応するアルコール５ｂを優れた収率で与えた。

試薬４ｃは、室温で何週間もの間完全に安定であるが、触媒量のＣｕ（I）又はＣｕ（II）の添加は、シクロペンチンの形成をもたらし、マグネシウム又はリチウム化合物の等量の更なる存在下に反応して、新たなグリニヤール種４ｄ，ｅを形成する。 ベンズアルデヒドの添加は、対応するアルコールを優れた収率で与える。

過塩素酸リチウム、リチウムアセチルアセトネート、臭化リチウム、ヨウ化リチウム及びテトラフルオロホウ酸リチウムのような他のリチウム塩もまた試験したが、触媒作用は劣っていた（図２）。

この触媒作用のメカニズムは明らかになっていないが、本発明者は、塩化リチウムの役割は、タイプ７の中間体をもたらし最終的には有機マグネシウム種ＰｈＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（８）をもたらすタイプ６のマグネシウム酸種を形成することによって、イソプロピル基の求核性を高めてｉ−ＰｒＭｇＣｌを活性化させることであると考えている。

ＬｉＣｌとのアリールマグネシウム種の複合体形成もまた、８（スキーム６）に示したように、これらのマグネシウム有機金属の高められた反応性の原因となっている可能性がある⁽⁴⁾ 。

一例として、本発明者は、アリール及びヘテロアリールブロマイドと複合体ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌとのＢｒ／Ｍｇ交換反応を触媒するための簡単な手順を見出した。 それは、有機合成に最も重要な諸々の官能性を有する安価なアリール及びヘテロアリールブロマイドから出発して、種々の新規な多官能性の有機マグネシウム化合物を、製造することを可能にする。

試薬ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの製造： マグネシウム削り屑（１１０ｍｍｏｌｅ）をアルゴン置換したフラスコ中に無水ＬｉＣｌ（１００ｍｍｏｌｅ）と共に入れ、５０ｍｌのＴＨＦを加えた。 ｉ−ＰｒＣｌ（１００ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液５０ｍｌをゆっくりと加え、混合物を室温にて撹拌し、グリニヤール形成が２，３分以内に開始。 発熱反応の完了後、反応混合物を更に１２時間室温にて撹拌した。 ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌのやや黒っぽい溶液を、アルゴン下に新しいフラスコに移し、そうすることによって過剰のＭｇから取り出した。

典型的な手順。 フェニル−（４−シアノフェニル）メタノール ２ｄａの製造：
マグネティックスターラー及び隔壁を備えた、乾燥し且つアルゴン置換した１０ｍＬのフラスコに４−ブロモベンゾニトリル（１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を仕込んだ。 乾燥したＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を−７℃まで冷却し、次いでｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１．１Ｍ、１．１ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。 Ｂｒ／Ｍｇ交換は３時間後に完了し（反応サンプルのＧＣ分析により確認、変換率９０％超）、そしてベンズアルデヒド（１１６．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。 反応混合物を０．５時間、−７℃にて撹拌し、次いで、飽和ＮＨ ₄ Ｃｌ溶液（２ｍＬ）により反応停止させた。 水相をエーテルで抽出し（３回、各４ｍＬ）、有機画分を食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、そして減圧濃縮した。 粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製し、ベンジルアルコール（２ｄａ）を、無色油状物として得た（１６９．５ｍｇ、８１％）： ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，２００≡ＭＨｚ）：δ＝７．９１〜７．８５（ｍ，２≡Ｈ）；７．６５〜７．４６（ｍ，３≡Ｈ）；７．３８〜７．３０（ｍ， ４≡Ｈ）；５．８６（ｓ，１≡Ｈ）；２．４２（ｓ，１≡Ｈ，ＯＨ）．

３−アリル−５−ブロモピリジン２ｃａの製造：
マグネティックスターラー及び隔壁を備えた、乾燥しアルゴン置換した１０ｍＬのフラスコにｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１≡ｍＬ，ＴＨＦ中１．０５≡Ｍ，１．０５≡ｍｍｏｌｅ）を仕込み、反応混合物を−１５℃まで冷却し、次いで３，５−ジブロモピリジン（２３６．９ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を一度に加えた。 温度が次いで−１０℃まで上昇し、Ｂｒ／Ｍｇ交換は１５分後に完了し（反応サンプルのＧＣ分析により確認、変換は９８％超）、アリルブロマイド（１４０．６≡ｍｇ、１≡ｍｍｏｌｅ）を加えた。 反応混合物を−１０℃にて１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ ₄ Ｃｌ溶液（２ｍＬ）の添加により反応停止させた。 水相をエーテルで抽出し（３回、各４ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）そして減圧濃縮した。 粗製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、３−アリル−５−ブロモピリジン（２ｃａ）を、無色湯状物として得た（１８４．２ｍｇ、９３％）。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，２００≡ＭＨｚ）：δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２≡Ｈｚ，１≡Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６≡Ｈｚ，１≡Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２≡Ｈｚ，Ｊ＝１．６≡Ｈｚ，１≡Ｈ）；５．８９≡〜５．６８（ｍ，１≡Ｈ）；５．０８〜５．０１（ｍ，１≡Ｈ）；３．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８≡Ｈｚ，１≡Ｈ）．

（２−ブロモフェニル）（フェニル）メタノン２ｋａの製造：
マグネティックスターラー及び隔壁を備えた乾燥しアルゴン置換した１０ｍＬのフラスコに、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１≡ｍＬ，ＴＨＦ中１．０５≡Ｍ，１．０５≡ｍｍｏｌｅ）を仕込み、反応混合物を−１５℃まで冷却し、１，２−ジブロモベンゼン（２３５．９≡ｍｇ，１≡ｍｍｏｌｅ）を滴下して加えた。 Ｂｒ／Ｍｇ交換は１．５時間後に完了し（反応サンプルのＧＣ分析により確認、変換率９８％超）、ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ溶液（０．１≡ｍＬ，ＴＨＦ中１．０≡Ｍ，０．１ ｍｍｏｌｅ）を加えた。 −１５℃にて１０分間撹拌した後、塩化ベンゾイル（１４０．６≡ｍｇ，１≡ｍｍｏｌｅ）を加えた。 反応混合物を１時間、−１５℃にて撹拌し、次いで飽和ＮＨ ₄ Ｃｌ溶液（２ｍＬ）により反応停止させ、更に濃ＮＨ ₃を５滴加えた。 水相をエーテルで抽出し（３回、各４ｍＬ）、有機画分を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、減圧濃縮した。 粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロエタン）で精製し、ケトン（２ｋａ）を白色結晶として得た（２１９．３≡ｍｇ，８４ ％）。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ，２００≡ＭＨｚ）：δ＝７．８６〜７．７８（ｍ，２≡Ｈ）；７．６８〜７．５６（ｍ，２≡Ｈ）；７．５２〜７．３０（ｍ，５≡Ｈ）．

^[a] Ｘ＝Ｃｌ・ＬｉＣｌ； ^[b]分析上純粋な生成物の単離収率； ^[c]求電子剤との反応の前に、グリニヤール試薬はＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌによりトランスメタル化された； ^[d]反応混合物を過酸化水素水で酸化的に後処理した。

^[a]反応の変換率は、反応物サンプルのガスクロマトグラフィー分析によって決定した；精度±２％。
^[b] ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの濃度は２．２２Ｍであった。

試薬(Ｒ ¹ ) ₂ Ｍｇ・ＬｉＹの挙動の改善のための実験：
アリールブロマイド１のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌとの反応は、混合物をもたらすに過ぎず、これに対して１５−クラウン−５を添加したＴＨＦ中におけるｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌとの反応は、９１％変換率で対応するグリニヤール試薬２をもたらす。

^[a]反応の変換率は、ガスクロマトグラフィー分析により決定した；精度±２％。
^[b] ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの濃度は、２．２２Ｍであった。 ^[c]括弧内は、ろ過した試薬による反応についての変換率である。

１５−Ｃ−５：１５−クラウン−５
ＰＥＧ２５０：ポリエチレングリコール、平均分子量２５０ｇ／ｍｏｌ
ＤＭＰＵ：テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリミジノンＭＴＢＥ：２−メトキシ−２−メチルプロパンＴＭＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウレアＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン

方法Ａ： ２５℃にて予め撹拌してあるｓｅｃ−ＢｕＭｇＣｌ・ＬｉＣｌと添加剤との混合物に、４−ブロモアニソールを添加した。
方法Ｂ： 予め撹拌してあるｓｅｃ−ＢｕＭｇＣｌ・ＬｉＣｌと４−ブロモアニソールとの混合物に、添加剤を添加した。

参考文献：
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6 The direct insertion of magnesium into alkenyl halides is not stereoselective. For example, the reaction of (Z)-1-bromooctene with magnesium in THF produces a 15:85 E:Z mixture of 1-octenylmagnesium bromide. The same behaviour is observed for the insertion of zinc dust into alkenyl iodides. In both cases, a radical mechanism operates. TN Majid and P. Knochel, Tetrahedron. Lett., 1990, 31, 4413.
7 I. Sapountzis, W. Dohle, P. Knochel, Chem. Commun. 2001, 2068.

図１は、４−ブロモベンゾニトリルの−７℃での４−シアノフェニルマグネシウムブロマイドへの変換を示す。

図２は、４−ブロモアニソールの室温での４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドへの変換を示す。

図３は、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを用いてＢｒ／Ｍｇ交換によって９０％を超えて製造されたグリニヤール試薬（反応条件は、各式毎に下に示されている）。