VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG OPTISCH AKTIVER ALPHA-ALKYLCARBONYLVERBINDUNGEN

Verfahren zur Herstellung optisch aktiver α-Alkylcarbonylverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven α-Alkylcarbonylverbindungen unter Erhalt der Stereoinformation der Ausgangsverbindungen. Hierbei werden als Ausgangsverbindungen Carbonylverbindungen eingesetzt, die in α-Stellung zur Carbonylgruppe eine Abgangsgruppe aufweisen, die unter Inversion der Konfiguration durch eine Alkyl-, Alkenyl- oder Arylgruppe substituiert wird. Die Substitution der Abgangsgruppe erfolgt unter Verwendung eines Alkyl-, Alkenyl- oder Arylmagnesium-Grignards und eines Zink(ll)salzes oder eines Zinkorganyls.

Optisch aktive α-Alkylcarbonylverbindungen sind wichtige Intermediate in der Synthese zahlreicher medizinischer Wirkstoffe. Für ihre Herstellung gibt es eine Vielzahl unterschiedlicher Möglichkeiten. Entscheidend ist hierbei, dass das Herstellungsverfahren einen sehr hohen Enantiomerenüberschuss (ee) des Produkts ermöglicht, damit dieses für die Wirkstoffsynthese verwendet werden kann.

Eine Möglichkeit zur Darstellung der optisch aktiven α-Alkylcarbonylverbindungen ist die α-Alkylierung chiraler Enolate (Evans et al., Asymmetrie synthesis, 1984, Morrison JD, Ed.; Academic Press, New York, Vol. 3, p. 1 ; Oppolzer et al., HeIv. Chim. Acta, 1985, 68, 212). Die von Evans et al. entwickelte Oxazolidinon-Methode verwendet hierzu ein Oxazolidinon als Hilfsstoff, an den zunächst die Carbonylverbindung, die alkyliert werden soll, addiert wird. Anschließend wird an diese Zwischenstufe in der Enolatform eine Alkylgruppe addiert (siehe Figur 1 , sowie Evans et al., J. Am. Chem. Soc, 1981, 103, 2127).

Bei dem Verfahren von Oppolzer et al. wird ein Sultam als Hilfsstoff verwendet (siehe Figur 2), das nach α-Alkylierung zu einer chiralen α-Alkylcarbonsäure hydrolysiert werden kann (Oppolzer et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5603).

Obwohl die oben beschriebenen Verfahren eine hohe Enantioselektivität ermöglichen, eignen sich die chiralen Auxiliare nicht gut für die Synthese im großen Maßstab. Insbesondere müssen die chiralen Auxiliare oftmals für die Ausgangsverbindung optimiert werden, wodurch ein derartiges Verfahren besonders umständlich wird. Andere Verfahren gehen von chiralen α-Chlorketonen (Ready et al., J. Am. Chem. Soc, 2004, 126, 10240) oder racemischen α-Bromamiden unter Verwendung von chiralen Liganden aus (Fu et al., J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 4594). Hierbei treten ebenfalls erhebliche Nachteile auf, da die Verfahren meist Substrat-spezifisch sind und/oder teure und teils toxische Katalysatoren benötigen. Des Weiteren kann oftmals nicht die gewünschte Enantiomerenreinheit erreicht werden bzw. kommt es manchmal zum kompletten Verlust der Stereoinformation, wie im Fall der kostengünstigen Eisenkatalysatoren (Cahiez et al., Angew. Chem., 2007, 119, 1).

Ein anderer Syntheseansatz ist die Racemattrennung bzw. Racematspaltung, die beispielsweise unter Verwendung eines Chininsalzes durchgeführt werden kann (Levene et al., J. Biol. Chem., 1926, 70, 211). Hierbei wird zunächst 2-Methylhexansäure in das Chininsalz überführt und durch Umkristallisation in die Racemate aufgetrennt. Obwohl das Verfahren der Racemattrennung kostengünstig ist, kommt es durch die Umkristallisation zu hohen Ausbeuteverlusten.

Ein weiteres Verfahren ist die Esterhydrolyse unter Verwendung von Enzymen, wobei beispielsweise Ester der racemischen 2-Methylhexansäure unter Verwendung von Lipasen und Esterasen hydrolysiert werden (Ozaki et al., Chem. Abs., 1997, 127, 276440). Diese Verfahren sind jedoch ebenfalls nicht gut für die großtechnische Anwendung geeignet, da die benötigten Enzyme sehr teuer sind und, obwohl die Enzyme teils einen hohen Enantiomerenüberschuss liefern, die Reaktion langsam verläuft und nur eine geringe Konversionsrate ermöglicht.

Die Herstellung von optisch aktiven α-Alkylcarbonylverbindungen kann auch durch asymmetrische Hydrierung erfolgen. Besonders geeignet ist hierbei der Ruthenium- BINAP-Komplex (Asymmetrie Synthesis, Morrison JD, Ed; Academic Press, 1985, Vol. 5). Dieses Verfahren ist zwar für einen großtechnischen Maßstab geeignet, jedoch erfordert es eine aufwendige und komplizierte Technik und die Katalysatoren sind meist Substrat-spezifisch. Im Falle der 2-Methylhexansäure liefert sie letztlich nur einen Enantiomerenüberschuss von 90 %. Zudem ermöglicht auch die asymmetrische Hydrierung kein kostengünstiges Herstellungsverfahren. Wesentlich einfacher als die stereoselektive Synthese ist der Zugang zu enantiomerenreinen α-Hydroxyestem, die aus dem chiral pool (natürlich vorkommende enantiomerenreine Verbindungen) gewonnen werden können (Figur 3). Hierzu zählen die natürlich vorkommenden α-chiralen Aminosäuren, die sich leicht, unter Erhalt der Stereoinformation, in die entsprechenden α-Hydroxysäuren überführen lassen, wodurch die Substratpalette um eine weitere sehr wichtige Substanzklasse erweitert wird (Figur 4).

Larcheveque et al. konnten zeigen, dass sich α-Trifluorsulfoxyester stereoselektiv mit stöchiometrisch eingesetzten Dialkylcupraten substituieren lassen. Aufgrund konkurrierender Eliminierungs- und Reduktionsreaktionen liegen die hierbei erzielten Ausbeuten mit verschiedenen Grignard-Reagenzien jedoch nur bei 35-65 % (Figur 5). Außerdem erfordert die Reaktionsführung mindestens 2 Äquivalente des Alkylierungsreagenzes und eine stöchiometrische Menge an Kupfersalz, sowie tiefe Temperaturen von bis zu -8O ⁰ C (Larcheveque et al., Tel Lett., 1990, 31 , 2149).

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von chiralen α-Alkylcarbonylverbindungen mit hohem Enantiomerenüberschuss zur Verfügung zu stellen, das auf einfache Weise, unter Verwendung einer katalytischen Menge an kostengünstigem und ungiftigem Metallsalz, sowie leicht handhabbaren und einfach darzustellenden Ausgangsverbindungen durchgeführt werden kann. Eine weitere Aufgabe ist es hierbei, Reaktionsbedingungen zu finden, die eine Tieftemperaturkühlung unnötig machen.

Diese Aufgaben werden durch das erfindungsgemäße Verfahren, wie in den Ansprüchen beschrieben, gelöst. Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:

worin eine Verbindung der Formel II, unter Inversion der Stereokonfiguration am α-Carbonylkohlenstoffatom,

mit R ⁴ MgX und ZnY ₂ oder R ⁴ MgX und ZnR ⁴ ₂ , bevorzugt mit R ⁴ MgX und ZnY ₂ , zu einer Verbindung gemäß Formel I umgesetzt wird,

worin R ¹ gleich OM, OR ⁵ oder NR ⁵ R ⁶ sein kann, wobei M ein Metallion, bevorzugterweise Natrium oder Kalium, und R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Alkenylrest Arylalkylrest, Arylrest oder

Heteroarylrest darstellen können, worin R ² eine Sulfonatabgangsgruppe, eine Phosphatabgangsgruppe, eine

Carboxylatabgangsgruppe, eine Carbamatabgangsgruppe, eine

Carbonatabgangsgruppe oder ein Halogenid ist, worin R ³ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Alkenylrest, Arylalkylrest,

Arylrest oder Heteroarylrest darstellt, der 5-8 Kohlenstoffatome, sowie 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, P und S, als Substituenten aufweisen oder von den Heteroatomen unterbrochen werden kann, worin R ⁴ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Alkenylrest, Arylalkylrest,

Arylrest oder Heteroarylrest darstellt, worin bei R ¹ bis R ⁶ ein Alkylrest 1-15 Kohlenstoffatome, ein Alkenylrest 2-15

Kohlenstoffatome, ein Arylalkylrest 5-15 Kohlenstoffatome, ein Arylrest 5-10

Kohlenstoffatome und ein Heteroarylrest 5-8 Kohlenstoffatome, sowie 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, P und S, aufweisen kann, worin X ein Halogen, bevorzugt Chlor, ist, und worin Y ein Sulfonat, ein Sulfat, ein Carboxylat, ein Alkoholat, ein Nitrat, ein

Chalkogen oder ein Halogen, bevorzugterweise ein Halogen, weiter bevorzugt Chlor, darstellen kann.

Weiter bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren bei Temperaturen von mehr als

-30 ⁰ C durchgeführt.

Noch weiter bevorzugt werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindungen der Formel Il mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 95 % eingesetzt und die Verbindungen der Formel I mit einem Enantiomerenüberschuss von mehr als 95 % hergestellt.

In einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 0,5 - 25 Gew.-% ZnY ₂ oder ZnR ⁴ ₂ , bezogen auf die Menge der Verbindung der Formel II, verwendet.

Weiter bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel für die Reaktion Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran oder Diethylether bzw. ein Gemisch aus diesen Lösungsmitteln verwendet.

In einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Reste R ¹ bis R ⁶ dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkylrest 1-10 Kohlenstoffatome, ein Alkenylrest 2-10 Kohlenstoffatome, ein Arylalkylrest 5-10 Kohlenstoffatome, ein Arylrest 5-8 Kohlenstoffatome und ein Heteroarylrest 5-7 Kohlenstoffatome, sowie 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, P und S, umfasst.

Bei dem Rest R ² handelt es sich um eine Alkylsulfonsäuregruppe, eine Phosphat-, Carboxylat-, Carbamat- oder Carbonatgruppe oder um ein Halogen.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt R ² eine Alkylsulfonsäuregruppe, weiter bevorzugt eine fluorierte Alkylsulfonsäuregruppe mit 1-9 Fluoratomen, noch weiter bevorzugt eine Trifluormethansulfoxygruppe oder eine Perfluorbutansulfoxygruppe dar.

Noch weiter bevorzugt stellt R ⁴ eine Methyl-, Ethyl-, /Propyl-, nButyl-, /Butyl-, sButyl-, Cyclohexyl-, Octyl-, Lauryl-, AIIyI-, Metallyl-, Vinyl-, Phenyl-, Benzyl-, 3-Benzyloxypropyl- und 3-Benzyloxy-2-methylpropylgruppe dar.

In einer weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 1-2 Äquivalente R ⁴ MgX, bezogen auf die Stoffmenge der Verbindung der Formel II, verwendet. In einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel Il aus natürlich vorkommenden, chiralen Verbindungen hergestellt.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel Il hergestellt aus der Gruppe bestehend aus: Aminosäuren, L-Milchsäure, L-Äpfelsäure, L-Mandelsäure, L-Weinsäure.

Die "geschlängelte" Darstellung der CC-Bindung zwischen R ⁴ und dem α-Kohlenstoff der Carbonylverbindung sowie R ² und dem α-Kohlenstoff der Carbonylverbindung in den Figuren und den Formeln I und Il deutet an, dass R ⁴ bzw. R ² in Bezug auf die Papierebene entweder "nach vorne" oder "nach hinten" stehen kann. Das erfindungsgemäße Verfahren führt zur Inversion der Stereokonfiguration in α-Stellung zur Carbonylgruppe, so dass R ⁴ in Formel I "nach vorne steht", wenn R ² in der Ausgangsverbindung gemäß Formel Il "nach hinten steht". Im anderen Fall steht R ⁴ "nach hinten", wenn R ² in der Ausgangsverbindung der Formel Il "nach vorne steht".

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von α- Alkylcarbonylverbindungen bei relativ hohen Temperaturen (beispielsweise 0 ⁰ C). Vorteilhafterweise ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die Verwendung von kostengünstigem, nicht-toxischem, umweltverträglichem ZnCI ₂ in katalytischen bzw. sehr geringen Mengen. Durch das erfindungsgemäße Verfahren und die Verwendung der einfach darzustellenden Organometallreagenzien können verschiedenste Carbonylverbindungen, die in α-Stellung eine Abgangsgruppe aufweisen, in hohen Ausbeuten zu α-Alkylcarbonylverbindungen umgesetzt werden.

Des Weiteren sind die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Organometall- Reagenzien einfach zu handhaben, kostengünstig und finden in der Industrie bereits große Verwendung. Daher ist das erfindungsgemäße Verfahren besonders gut für die Produktion im großen Maßstab geeignet. Vorteilhafterweise lassen sich die optisch aktiven Carbonylverbindungen mit einer Abgangsgruppe in α-Stellung ohne chromatographische Trennmethoden einfach aus den kostengünstigen, natürlich vorkommenden chiralen Verbindungen synthetisieren, die zudem relativ stabil sind und sich bei tiefen Temperaturen über einen langen Zeitraum lagern lassen. Auf die Verwendung von teuren chiralen Liganden oder Auxiliaren kann verzichtet werden. Durch die Reaktionsführung bei relativ hohen Temperaturen kann auf eine teure Tieftemperatur-Kühltechnik verzichtet werden und die Reaktionen können dennoch - gegenüber Reaktionen bei Raumtemperatur- auch in großen Reaktionsreaktoren gut kontrolliert werden. Zudem ist teilweise die Rückgewinnung der Abgangsgruppe möglich, wodurch die Herstellungskosten weiter reduziert werden können. Des Weiteren ist die Aufarbeitung und die Isolierung der Reaktionsprodukte unter Verwendung einer fraktionierten Destillation leicht durchführbar.

Im Gegensatz zur Enolatchemie, bei der die Alkylreste als Elektrophile eingeführt werden, bietet das erfindungsgemäße Verfahren einen effizienten und allgemeinen Zugang zu optisch aktiven α-Alkylcarbonylverbindungen über die Einführung des Alkylrestes als Nukleophil in ausgezeichneten Ausbeuten. Besonders durch den Zugang zu enantiomerenreinen α-Alkylcarbonylverbindungen mit sekundären Resten in der α- Position (siehe Beispiele) bietet das erfindungsgemäße Verfahren einen Vorteil gegenüber der chiralen Enolatchemie, für die sekundäre Elektrophile ungeeignet sind.

Aber auch die von Fu et al. (Fu et a\.,J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 4594) beschriebene stereoselektive Alkylierung mit Nukleophilen bietet keine effiziente und allgemeine Methode zur selektiven Einführung eines sekundären Restes. Hingegen sind bei dem erfindungsgemäßen Verfahren selbst ß-verzweigte Carbonylverbindungen mit einer Abgangsgruppe in der α-Position als Substrate geeignet (siehe Beispiele), wodurch vicinale Stereozentren aufgebaut werden können.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Möglichkeit sowohl Ester und Carboxylate als auch Amide als Ausgangsverbindungen einsetzen zu können.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter Verwendung der nachfolgend beschriebenen Reaktionsbedingungen und Reaktanten durchgeführt werden. Hierbei können in der Ausgangsverbindung der Formel Il und dem Produkt der Formel Il alle bevorzugten Reste R ¹ -R ⁴ mit allen anderen bevorzugten Resten R ¹ -R ⁴ kombiniert werden.

Das Reaktionsschema des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in Figur 6 dargestellt. Als Ausgangsverbindungen können hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel Il eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel Il weisen ein chirales Zentrum in α-Stellung zur Carbonylgruppe auf. Der Reaktionsmechanismus des erfindungsgemäßen Verfahrens stellt formal eine SN2-Reaktion dar, wobei die Abgangsgruppe, die sich in α- Stellung zur Carbonylgruppe befindet, unter Inversion der Stereokonfiguration nukleophil substituiert wird. Folglich verläuft das erfindungsgemäße Verfahren unter Erhalt der Stereoinformation.

Der Ausdruck "Erhalt der Stereoinformation" bedeutet hierbei, dass ein Enantiomer der Verbindung der Formel Il unter Inversion der Stereokonfiguration in genau ein Enantiomer der α-Alkylcarbonylverbindung der Formel I übergeführt wird. Folglich entspricht die Enantiomerenreinheit bzw. der Enantiomerenüberschuss der hergestellten α-Alkylcarbonylverbindung der Enantiomerenreinheit der eingesetzten Ausgangsverbindung .

Der Ausdruck "Inversion der Stereokonfiguration" in α-Stellung zur Carbonylgruppe bedeutet, dass bei Substitution von R ² durch R ⁴ eine Inversion der Konfiguration am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Carbonylgruppe stattfindet, so dass R ⁴ in Bezug auf die Papierebene "nach vorne steht", wenn R ² in der Ausgangsverbindung der Formel Il "nach hinten steht" oder R ⁴ "nach hinten steht", wenn R ² in der Ausgangsverbindung der Formel Il "nach vorne steht".

Bevorzugterweise werden die Verbindungen der Formel Il mit einem Enantiomerenüberschuss von >95 % ee, weiter bevorzugt >96 % ee, noch weiter bevorzugt >97 % ee, noch weiter bevorzugt >98 % ee und am meisten bevorzugt >99 % ee eingesetzt.

Für das erfindungsgemäße Verfahren sind alle Ausgangsverbindungen gemäß Formel Il geeignet. Verfahren zur Herstellung dieser chiralen Verbindungen sind dem Fachmann bekannt. Zusätzlich bevorzugt werden die Verbindungen der Formel Il aus natürlich vorkommenden chiralen Verbindungen hergestellt. Insbesondere geeignet sind natürlich vorkommende chirale Säuren, wie beispielsweise Aminosäuren oder die L-Milchsäure. Bei Verwendung von Aminosäuren wird zunächst gemäß dem in Figur 4 dargestellten und im vorangegangenen beschriebenen Verfahren die α-Hydroxysäure hergestellt. Diese kann dann, wie beispielsweise auch die L-Milchsäure oder die anderen Säuren aus Figur 3, verestert werden. Anschließend wird die Hydroxylgruppe in α-Stellung in eine Abgangsgruppe umgewandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Il zu erhalten.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind dem Fachmann bekannt. So sind eine Vielzahl an σ-Hydroxysäuren, -ester und amide kommerziell erhältlich, beispielsweise der D-Milchsäure-terf-Butylester (Flukä), oder können mittels der entsprechenden Fachliteratur, beispielsweise über Veresterungsverfahren (Esterification, Otera Junzo, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, p. 1) dargestellt werden. Verfahren zur Umwandlung der Hydroxyfunktion in eine Abgangsgruppe sind ebenfalls bekannt, beispielsweise in einen Trifluormethansulfoxyester (Dragovich et al. J. Med. Chem., 2003, 46, 4572), wobei diese teilweise auch kommerziell erhältlich sind, wie beispielsweise das Triflat des L- Milchsäureethylesters {Flυka, Aldrich)

Besonders bevorzugt als Ausgangsverbindungen für die Herstellung von Verbindungen der Formel Il sind Carbonylverbindungen die als "chiral pool" bekannt sind und natürlich vorkommende Verbindungen darstellen. Besonders bevorzugte Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel Il sind hierbei: Aminosäuren, L-Milchsäure, L-Mandelsäure, L-Äpfelsäure, L-Weinsäure. Diese Verbindungen werden durch Veresterung und Einführen einer Abgangsgruppe in die α-Stellung der Carbonylverbindung in die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il übergeführt (α-Hydroxy Acids in Enantioselective Syntheses, 1997, Coppola GM, Schuster HF, VCH, Weinheim, p. 1).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il weisen die Reste R ¹ (mit den Resten R ⁵ und R ⁶ ), R ² , sowie R ³ auf.

R ¹ kann hierbei die Carbonylverbindung zu einem Carboxylat, einem Ester oder einem Amid ergänzen. Bevorzugterweise ist R ¹ gleich OM, OR ⁵ oder NR ⁵ R ⁶ , wobei M ein Metallion, bevorzugterweise Natrium oder Kalium, und R ⁵ und R ⁶ unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Alkenylrest, Arylalkylrest, Arylrest oder Heteroarylrest darstellen können. Bevorzugterweise weist hierbei ein Alkylrest 1-15 Kohlenstoffatome, ein Alkenylrest 2-15 Kohlenstoffatome, ein Arylalkylrest 5-15 Kohlenstoffatome, ein Arylrest 5-10 Kohlenstoffatome und ein Heteroarylrest 5-8 Kohlenstoffatome, sowie 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, P und S, auf. Weiter bevorzugt weist ein Alkylrest 1-10, weiter bevorzugt 1-7 Kohlenstoffatome, ein Alkenylrest 2-10, weiter bevorzugt 2-7 Kohlenstoffatome, ein Arylalkylrest 5-10, weiter bevorzugt 5-8 Kohlenstoffatome, ein Arylrest 5-8, weiter bevorzugt 5-6 Kohlenstoffatome und ein Heteroarylrest 5-7, weiter bevorzugt 5-6 Kohlenstoffatome, sowie 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, P und S, weiter bevorzugt ausgewählt aus O, N und S, auf. Weiter bevorzugt ist R ¹ gleich OR ⁵ . Noch weiter bevorzugt ist hierbei R ⁵ gleich Methyl, Ethyl, /Propyl, /Butyl, Benzyl oder te/fButyl, weiter bevorzugt terfButyl.

R ² stellt eine Abgangsgruppe dar, bevorzugterweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Sulfonatgruppen, Phosphatgruppen, Carboxylatgruppen, Carbamatgruppen, Carbonatgruppen und Halogeniden. Der Ausdruck "Sulfonatgruppen" betrifft alle von der Sulfonsäure abgeleiteten Gruppen. Bevorzugt sind hierbei Alkylsulfonsäuregruppen, weiter bevorzugt halogenierte Alkylsulfonsäuregruppen mit 1-9 Halogensubstituenten, weiter bevorzugt mit 1-9 Fluoratomen. Noch weiter bevorzugt sind perfluorierte Alkylsulfonsäuregruppen, am meisten bevorzugt sind Trifluormethansulfonsäuregruppe (Triflat) und Perfluorbutansulfonsäuregruppe (Nonaflat). Der Ausdruck "Phosphatgruppen" betrifft alle von der Phosphorsäure abgeleiteten Gruppen. Bevorzugt sind hierbei Alkyl- und Arylphosphatgruppen, weiter bevorzugt halogenierte Alkyl- und Arylphosphatgruppen mit 1-14 Halogensubstituenten, weiter bevorzugt mit 1-14 Fluoratomen. Noch weiter bevorzugt sind perfluorierte Alkyl- und Arylphosphatgruppen. Der Ausdruck "Carboxylatgruppe" betrifft alle von der Carbonsäure abgeleiteten Gruppen. Bevorzugt sind hierbei Alkyl- und Arylcarboxylatgruppen, weiter bevorzugt halogenierte Alkyl- und Arylcarboxylatgruppen mit 1-10 Halogensubstituenten, weiter bevorzugt mit 1-10 Fluoratomen. Noch weiter bevorzugt sind perfluorierte Alkyl- und Arylcarboxylatgruppen. Der Ausdruck "Carbamatgruppe" betrifft alle von der Carbaminsäure abgeleiteten Gruppen. Bevorzugt sind hierbei Alkyl- und Arylcarbamatgruppen, weiter bevorzugt halogenierte Alkyl- und Arylcarbamatgruppen mit 1-14 Halogensubstituenten, weiter bevorzugt mit 1-14 Fluoratomen. Noch weiter bevorzugt sind perfluorierte Alkyl- und Arylcarbamatgruppen. Der Ausdruck "Carbonatgruppe" betrifft alle von der Kohlensäure abgeleiteten Gruppen. Bevorzugt sind hierbei Alkyl- und Arylcarbonatgruppen, weiter bevorzugt halogenierte Alkyl- und Arylcarbonatgruppen mit 1-10 Halogensubstituenten, weiter bevorzugt mit 1- 10 Fluoratomen. Noch weiter bevorzugt sind perfluorierte Alkyl- und Arylcarbonatgruppen. Die bevorzugte Halogenid-Abgangsgruppe ist Chlorid. Bevorzugterweise stellt R ³ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Alkenylrest, Arylalkylrest, oder Arylrest dar, der 1-7, weiter bevorzugt 1-5, noch weiter bevorzugt 1-3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, als Substituenten aufweisen oder von den Heteroatomen unterbrochen werden kann. Der Ausdruck, dass ein Alkylrest, Alkenylrest Arylalkylrest, oder Arylrest durch Heteroatome "unterbrochen werden kann" bedeutet, dass sich die Heteroatome zwischen den Kohlenstoffatomen in der Alkylkette sowie im Arylring befinden können. Falls Heteroatome als Substituenten enthalten sind, können diese bevorzugt auch Schutzgruppen tragen, beispielsweise falls es sich um Hydroxyl- oder Aminogruppen handelt, um Nebenreaktionen mit der Organometallverbindung zu vermeiden.

Bevorzugterweise weist in Bezug auf R ³ ein Alkylrest 1-15 Kohlenstoffatome, ein Alkenylrest 2-15 Kohlenstoffatome, ein Arylalkylrest 5-15 Kohlenstoffatome, ein Arylrest 5-10 Kohlenstoffatome und ein Heteroarylrest 5-8 Kohlenstoffatome, sowie 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, P und S, auf. Weiter bevorzugt weist ein Alkylrest 1- 10, weiter bevorzugt 1-7 Kohlenstoffatome, ein Alkenylrest 2-10, weiter bevorzugt 2-7 Kohlenstoffatome, ein Arylalkylrest 5-10, weiter bevorzugt 5-8 Kohlenstoffatome, ein Arylrest 5-8, weiter bevorzugt 5-6 Kohlenstoffatome und ein Heteroarylrest 5-7, weiter bevorzugt 5-6 Kohlenstoffatome, sowie 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, P und S, weiter bevorzugt ausgewählt aus O, N und S, auf. Weiter bevorzugt ist R ¹ gleich OR ⁵ . Noch weiter bevorzugt ist hierbei R ⁵ gleich Methyl, Ethyl, /Propyl, /Butyl, Benzyl oder terfButyl, weiter bevorzugt tertButyl.

Um die Abgangsgruppe in α-Stellung der Carbonylgruppe zu substituieren kann eine "nukleophile Alkylgruppe" unter Verwendung eines Magnesium-Grignard-Reagenzes und ZnY ₂ hergestellt werden. Hierbei wird postuliert, dass die aktive Spezies auf einem Trialkylzink(ll)at-Komplex bzw. einem Trialkenylzink(ll)at-Komplex, bzw. einem Triarylzink(ll)at-Komplex, R ⁴ ₃ ZnMgX basiert. RVnMgX entsteht dabei aus R ⁴ MgX und R ⁴ ₂ Zn, welches zunächst aus ZnY ₂ und R ⁴ MgX gebildet wird (Ishihara et al., J. Am. Chem. Soc, 2006, 128, 9998). Für das erfindungsgemäße Verfahren sind jegliche Magnesium-Grignard-Reagenzien geeignet. Besonders bevorzugt sind Magnesium- Grignard-Reagenzien der allgemeinen Formel R ⁴ MgX, worin X bevorzugt ein Halogen,- weiter bevorzugt Chlor, Brom oder Jod, noch weiter bevorzugt Chlor darstellt. Für das erfindungsgemäße Verfahren sind jegliche Zinksalze geeignet. Besonders bevorzugt sind Zinksalze der allgemeinen Formel ZnY ₂ , worin Y bevorzugt ein Sulfonat, ein Sulfat, ein Carboxylat, ein Alkoholat, ein Nitrat, ein Chalkogen oder ein Halogen, weiter bevorzugt Chlor, Brom, lod, noch weiter bevorzugt Chlor darstellt. Des Weiteren ist es auch möglich, an Stelle von ZnY ₂ direkt das Zinkorganyl ZnR ⁴ ₂ zu verwenden, da aus ZnR ⁴ ₂ und R ⁴ MgX, wie oben beschrieben, die aktive Spezies R ⁴ ₃ ZnMgX entsteht.

R ⁴ stellt bevorzugt einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, Alkenylrest, Arylalkylrest, Arylrest oder Heteroarylrest dar. Bevorzugterweise weist ein Alkylrest 1-15 Kohlenstoffatome, ein Alkenylrest 2-15 Kohlenstoffatome, ein Arylalkylrest 5-15 Kohlenstoffatome, ein Arylrest 5-10 Kohlenstoffatome und ein Heteroarylrest 5-8 Kohlenstoffatome, sowie 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, P und S, auf. Weiter bevorzugt weist ein Alkylrest 1-10, weiter bevorzugt 1-7 Kohlenstoffatome, ein Alkenylrest 2-10, weiter bevorzugt 2-7 Kohlenstoffatome, ein Arylalkylrest 5-10, weiter bevorzugt 5-8 Kohlenstoffatome, ein Arylrest 5-8, weiter bevorzugt 5-6 Kohlenstoffatome und ein Heteroarylrest 5-7 Kohlenstoffatome, sowie 1-2 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, P und S, auf. Besonders bevorzugt stellt R ⁴ eine Methyl-, Ethyl-, /Propyl-, nButyl-, /Butyl-, sButyl-, Cyclohexyl-, Octyl-, Lauryl-, AIIyI-, Metallyl-, Vinyl-, Phenyl-, Benzyl-,3- Benzyloxypropyl- und 3-Benzyloxy-2-methylpropylgruppe dar.

Das Magnesium-Grignard-Reagenz wird bevorzugterweise in Mengen zwischen 1 und 2, weiter bevorzugt 1 ,2-1 ,6 Äquivalenten (Äq.), bezogen auf die Stoffmenge der Ausgangsverbindung der Formel II, eingesetzt.

Um das gewünschte Organometall-Reagenz herzustellen, wird ZnY ₂ in trockener Form verwendet. Hierbei werden bevorzugt zwischen 0,5 - 25 Gew.-% ZnY ₂ , bezogen auf die Menge an Ausgangsstoff der Formel II, verwendet. Das ZnY ₂ kann hierbei auch von Lösungsmittelmolekülen, beispielsweise TMEDA (Tetramethylethylendiamin), komplexiert sein. Als geeignete Zink-Katalysatoren haben sich auch Zn(OA ₀ J ₂ und ZnCI ₂ TMEDA bei 0 ⁰ C sowie Zn(OTf) ₂ bei -20 ⁰ C erwiesen.

Zusätzlich bevorzugt werden für das erfindungsgemäße Verfahren Lösungsmittel verwendet, die für Grignard-Reaktionen geeignet sind. Diese Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugterweise werden Tetrahydrofuran, 2- Methyltetrahydrofuran, Diethylether oder Gemische aus diesen beiden Lösungsmitteln verwendet. Aufgrund der Hydrolyse von Organometallverbindungen durch Wasser sollte ein möglichst wasserfreies organisches Lösungsmittel verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugterweise bei Temperaturen zwischen -30 ⁰ C und 3O ⁰ C, weiter bevorzugt zwischen -15 ⁰ C und 1O ⁰ C, weiter bevorzugt zwischen -10°C und 10 ⁰ C, noch weiter bevorzugt zwischen -5°C und 5°C und am meisten bevorzugt bei 0 ⁰ C, durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt bevorzugterweise zwischen 10 Minuten und 3 Stunden, noch weiter bevorzugt zwischen 1 Stunde und 2 Stunden. Das exakte Reaktionsende kann gegebenenfalls durch übliche Verfahren bestimmt werden. Geeignete Verfahren sind hierbei Messmethoden wie GC-MS (Gaschromatographie gekoppelt mit Massenspektrometrie) oder NMR (Nuclear Magnetic Resonance)-Spektroskopie.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in den Beispielen weiter beschrieben und umfasst einen ersten Schritt, in dem das trockene Zink(ll)salz ZnY ₂ in trockenem Lösungsmittel gelöst und anschließend gekühlt wird (beispielsweise auf 0 ⁰ C). Das Lösungsmittel kann auch vor der Zugabe des Zink(ll)salzes ZnY ₂ gekühlt werden. Anschließend kann der Ausgangsstoff der Formel Il und nachfolgend das Grignard- Reagenz oder in umgekehrter Reihenfolge zugegeben werden. Die Aufreinigung des Reaktionsgemisches kann nach üblichen Verfahren beispielsweise durch Destillation erfolgen. Die Charakterisierung der Produkte kann nach üblichen Verfahren erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von GC-MS oder NMR-Spektroskopie.

Beschreibung der Figuren

Verwendete Abkürzungen: n-BuLi = n-Buthylithium; THF = Tetrahydrofuran; NaHMDS = Natrium- Hexamethyldisilazid; MeI = Methyliodid; KOH = Kaliumhydroxid; NaH = Natriumhydrid; HMPA = Hexamethylphosphoramid und LiOH = Lithiumhydroxid; Tf = Triflat;

Figur 1 zeigt das Oxazolidinon-Verfahren zur Herstellung von α-Alkylcarbonylverbindungen. Hierbei erfolgt unter Verwendung von n-BuLi und n- C ₅ H ₁₂ COCI eine Acylierungsreaktion der Ausgangsverbindung 5. An die dadurch entstehende Verbindung 7 kann in der Enolatform eine Methylgruppe addiert und anschließend in wässriger alkalischer Lösung die α-Alkylcarbonylverbindung erhalten werden. Figur 2 zeigt das Oppolzer-Sultam-Verfahren zur Herstellung von α-Alkylcarbonylverbindungen. Hierbei wird das Opolzer-Sultam (Verbindung 12) als chirales Hilfsreagenz eingesetzt und nach Addition einer Carbonylverbindung an das chirale Hilfsreagenz kann eine stereoselektive Addition einer Methylgruppe in α-Stellung der Carbonylverbindung erfolgen und anschließend, unter Verwendung von Lithiumhydroxid, die freie α-Alkylcarbonylverbindung erhalten werden.

Figur 3 zeigt natürlich vorkommende enantiomerenreine α-Hydroxysäuren (chiral pool), die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen gemäß Formel Il verwendet werden können. Verbindung 1 = L-Milchsäure; Verbindung 2 = L-Mandelsäure; Verbindung 3 = L-Äpfelsäure; Verbindung 4 = L-Weinsäure.

Figur 4 zeigt die Herstellung von α-Hydroxysäuren aus chiralen Aminosäuren unter Verwendung von Schwefelsäure und Natriumnitrit.

Figur 5 zeigt die stereoselektive Umsetzung von α-Trifluormethansulfoxyestern nach Larcheveque et al. mit Dialkylcupraten bei tiefen Temperaturen und unter Verwendung einer stöchiometrischen Menge an Kupfersalz.

Figur 6 zeigt das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung von ZnY ₂ und R ⁴ MgCI bei 0 ⁰ C.

Figur 7 zeigt das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung einer Trifluorsulfonsäuregruppe als Abgangsgruppe und die Verwendung von 5 % ZnCI ₂ sowie 1 ,4 Äquivalenten (Aq.) R ⁴ MgCI in THF bei 0 ⁰ C.

Figur 8 zeigt die Verwendung von terf-Butylestern mit Triflat-Abgangsgruppen in α-Stellung zur Carbonylgruppe. Diese Verbindungen werden unter Verwendung von EtMgCI und ZnCI ₂ bei 0 ⁰ C zum α-Alkylester umgesetzt.

Figur 9 zeigt die Verwendung eines Benzylphenylamids mit einer Triflat-Abgangsgruppe in α-Stellung zur Carbonylverbindung. Diese Ausgangsverbindung wird mit EtMgCI und ZnCI ₂ zum entsprechenden α-Alkylamid umgesetzt. Beispiel 1 : Herstellung von optisch aktivem (S)-2-Trifluormethansulfonyloxy- propion-säure-ferf-butylester

In einem 500 ml Rundkolben wurde unter Argon 3,00 g L-Milchsäure-terf-butylester (ee >99 %) in 165 ml absolutem Dichlormethan gelöst und auf O ⁰ C gekühlt. Anschließend wurde nacheinander erst 3,10 ml 2,6-Lutidin und dann langsam 4.15 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugegeben und die Reaktion 50 min bei 0 ⁰ C gerührt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung mit 400 ml Petrolether verdünnt, 4 mal mit 250 ml einer 3 : 1 Mischung aus gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und 1 N Salzsäure gewaschen, über MgSO ₄ getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf einen Kieselgelfilter aufgetragen und von diesem mit einer 1 : 1 Mischung aus Petrolether und Dichlormethan heruntergespült. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man den reinen (S)-2-Trifluor-methansulfonyloxypropionsäure-te/f- butylester (ee >99 %) in einer Ausbeute von 90%.

Beispiel 2: Herstellung von optisch aktivem (S)-2-Methylhexansäure-tert- butylester

In ein 10 ml Schlenkrohr wurde unter Argon 3,5 mg trockenes Zinkchlorid in 3,0 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 ⁰ C gekühlt. Anschließend wurde nacheinander 279 mg (S)-2-Trifluormethansulfonyloxypropionsäure-tert-butylester (ee >99 %) und 0,700 ml nButyl-magnesiumchlorid (2,00 M-Lösung in THF) zugegeben und die Reaktion 3 h bei 0 ⁰ C gerührt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung mit Petrolether verdünnt, erst Wasser und dann gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde direkt auf einen Kieselgelfilter aufgetragen und mit Petrolether gewaschen. Anschließend wurde das Produkt mit einer Petrolether/Diethylether-Mischung (10:1) von dem Filter heruntergespült und vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt den reinen (S)-2- Methylhexansäure-te/f-butylester (Eintrag 3 in Tabelle 1) (ee >99 %) in quantitativer Ausbeute. Beispiel 3: Herstellung von optisch aktivem (2S)-2,3-Dimethylbutansäure-terf- butylester

Die Herstellung des Trifluormethansulfonyloxypropionsäure-tert-butylester erfolgte wie in Beispiel 1. In ein 10 ml Schlenkrohr wurde unter Argon 7,0 mg trockenes Zinkchlorid in 3,0 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf O ⁰ C gekühlt. Anschließend wurde nacheinander 279 mg (S)-2-Trifluormethansulfonyloxypropionsäure-te/f-butylester (ee >99 %) und 0,820 ml /so-Propylmagnesiumchlorid (1,70 M-Lösung in THF) zugegeben und die Reaktion 3 h bei 0 ⁰ C gerührt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung mit Petrolether verdünnt, erst Wasser und dann gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde direkt auf einen Kieselgelfilter aufgetragen und mit Petrolether gewaschen. Anschließend wurden die Produkte mit einer Petrolether/Diethylether-Mischung (10:1) von dem Filter heruntergespült und vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 98 mol-% (2S)-2,3- Dimethylbutansäure-terf-butylester (Eintrag 2 in Tabelle 1) (ee >99 %) und 2 mol-% Propionsäure-terf-butylester. Die Zielverbindung ließ sich mittels einer Kugelrohr- Destillation aufreinigen.

Sowohl in Beispiel 2, als auch in Beispiel 3 lassen sich die Produkte bei einer Synthese in größerem Maßstab problemlos mittels einer fraktionierten Destillation direkt isolieren.

Beispiel 4: Zusammenfassung aller Beispiele mit ferf-Butylestern als Ausgangsverbindungen

Die Herstellung der in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten α- Alkylcarbonylverbindungen erfolgte analog den Beispielen 1 und 2 (siehe auch Figur 7).

Tabelle 1

Eintrag R Ausbeute ³ ee (%)

1 Et quantitativ >99

2 /Pr 98 >99

3 nBu quantitativ >99

4 /Bu quantitativ" >99

5 sBu 96 >99

6 Cy 90 ^c >99

7 Oct quantitativ >99

8 Lauryl quantitativ >99

9 Bn quantitativ >99

10 94 >99

11 quantitativ >99

isolierte Ausbeute, " 20 % ZnCI ₂ , ^c 10 % ZnCI ₂

Abkürzungen in der Tabelle: Et = Ethyl, /Pr = iso- Propyl, nBu = n-Butyl, /Bu =/so-Butyl, sBu = sec-Butyl, Cy = Cyclohexyl, Oct = Octyl, Bn = Benzyl;

Tabelle 1 zeigt, dass sowohl unverzweigte, als auch verzweigte, sowie aromatische Grignard-Reagenzien zur Synthese von optisch reinen α-Alkylcarbonylverbindungen geeignet sind. Insbesondere vorteilhaft ist hierbei die Möglichkeit, enantiomerenreine α-Alkylcarbonylverbindungen mit sekundären Alkylresten in der α-Stellung darstellen zu können.

Beispiel 5: Zusammenfassung der Beispiele unter Verwendung von unterschiedlichen fert-Butylestern

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können unterschiedlichste Carbonylverbindungen mit Abgangsgruppen als Ausgangsverbindungen zur Synthese von α-Alkylcarbonylverbindungen eingesetzt werden. Dies wird durch die in Tabelle 2 dargestellten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il gezeigt. Das zugehörige Reaktionsschema ist in Figur 8 dargestellt. Die Synthesen wurden gemäß der Vorschrift aus Beispiel 2 durchgeführt. Tabelle 2

Eintrag Substrat ZnCI ₂ (mol-%) Ausbeute (%)

OTf

15 quantitativ

OTf

10 quantitativ

20 quantitativ

OTf quantitativ

20 quantitativ

quantitativ

Die in Tabelle 2 dargestellten Ausgangsverbindungen lassen sich alle einfach aus natürlich vorkommenden enantiomerenreinen Verbindungen (Aminosäuren, Einträge 1-6; Äpfelsäure, Eintrag 7) synthetisieren. Selbst ß-verzweigte α-Alkylcarbonylverbindungen sind als Ausgangsverbindungen geeignet, wodurch das erfindungsgemäße Verfahren einen Zugang zu einer unbegrenzten Zahl an optisch aktiven α- Alkylcarbonytverbindungen bietet. Beispiel e: Verwendung von α-Trifluorsulfoxyamiden als Ausgangsverbindungen

Figur 9 zeigt die Verwendung von α-Trifluormethansulfoxyamiden als Ausgangsverbindungen, die aus den entsprechenden α-Hydroxyamiden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden. Die Synthese des chiralen α- Alkylamids erfolgte unter Verwendung der in Beispiel 2 beschriebenen Vorschrift. Bei der in Figur 9 dargestellten Reaktion konnte eine Ausbeute von 88 % erreicht werden.

Beispiel 7: Herstellung und Umsetzung von weiteren Amidverbindungen

Die Umsetzung erfolgte wie in Beispielen 1 und 2 (siehe Figur 9).

Beispiel 8: Herstellung und Umsetzung von Esterverbindungen mit einer Nonaflat-Abgangsgruppe:

Beispiel 8a: Herstellung von optisch aktivem (S)-2-(Nonafluorbutan-1- sulfonyloxy)-propionsäure-ferf-butylester

Die Herstellung des Nonafluorbutansulfonyloxypropionsäure-terf-butylesters erfolgte mit Nonafluorbutansulfonsäureanhydrid wie in Beispiel 1 mit einer Ausbeute von 82% (ee >99%). Beispiel 8b: Herstellung von optisch (S)-2-Methylhexansäure-ferf-butylester

Die Herstellung von (S)-2-Methylhexansäure-teAf-butylester mit (S)-2-(Nonafluorbutan1- sulfonyloxy)-propionsäure-terf-butylester erfolgte wie in Beispiel 2 mit einer quantitativen Ausbeute (ee >99%).

Beispiel 9: Carboxylatverbindungen wurden folgendermaßen hergestellt und umgesetzt:

Herstellung des Triflats der Milchsäure:

Beispiel 9a: Herstellung von optisch aktiver (S)-2-Trifluormethansulfonyloxy- propionsäure

In einem 10 ml Rundkolben wurde 1 ,00 g (S)-2-Trifluormethansulfonyloxypropionsäure- terf-butylester (ee >99 %) unter Hochvakuum (0.01 mbar) bei 60 ⁰ C erhitzt. Der leicht gelbliche Rückstand enthielt reine (S)-2-Trifluormethansulfonyloxypropionsäure (ee 99 %) in einer Ausbeute von 90%. Beispiel 9b: Herstellung von optisch aktiver (S)-2-Mβthylhexansäure

In ein 10 ml Schlenkrohr wurde unter Argon 5,0 mg trockenes Zinkchlorid in 3,0 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 ⁰ C gekühlt. Anschließend wurde nacheinander 222 mg (S)-2-Trifluormethansulfonyloxypropionsäure (ee 99 %) und 1 ,05 ml nButyl-magnesiumchlorid (2,00 M-Lösung in THF) zugegeben und die Reaktion 3 h bei 0 ⁰ C gerührt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung mit Petrolether verdünnt, gesättigte Natriumcarbonat-Lösung zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit einer 2 M wässrigen HCI-Lösung angesäuert, mit NaCI gesättigt und 3 mal mit 10 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO ₄ getrocknet und am Vakuum eingeengt. Man erhielt die reine (S)-2-Methylhexansäure (ee 99 %) in 92%iger Ausbeute.

Ebenso wie in Beispiel δ lassen sich auch in Beispiel 10 die Produkte bei einer Synthese in größerem Maßstab problemlos mittels einer fraktionierten Destillation direkt isolieren.