VERFAHREN ZUR STEREOSELEKTIVEN HERSTELLUNG VON GRIGNARDVERBINDUNGEN UND DEREN VERWENDUNG

Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Grignard- verbindungen und deren Verwendung

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Grignardverbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft außerdem polymergebundene Verbindungen der Formel la. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung des Verfahrens zur Herstellung von Substanzbibliotheken sowie die Verwendung der Verbindungen der Formeln I und la in der stereoselektiven chemischen Synthese.

Grignardverbindungen sind wertvolle Zwischenstufen in der organischen Synthese. Sie gehören zu den wichtigsten Verbindungsklassen in der organischen Synthesechemie. Ihre Umsetzung mit elektrophilen Substanzen erlaubt die Herstellung der unterschiedlichsten Verbindungen. Aus der Literatur sind eine Vielzahl von Synthesen bekannt, in denen Grignardverbindungen verwendet werden (siehe: Handbook of Grignard-Reagents , Eds. GS Silverman, PE Rakita, Marcel Dekker, Inc., 1996). Grignardverbindungen besitzen eine gute Reaktivität bei befriedigender Chemoselektivität (siehe Posner GH Org. React., Vol. 22, 1975: 253, Lipshutz et al., Org. React., Vol. 41, 1992: 135, Luh T.-Y. Che . Res., Vol 24, 1991: 257 oder Tamao et al . , J. Am. Chem. Soc. , Vol, 94, 1972: 4374).

Alkenyl-Grignardverbindungen werden üblicherweise hergestellt, in dem ein entsprechendes Alkenylhalogenid mit metallischem Magnesium oder einer anderen Magnesiumquelle umgesetzt wird. Eine weitere Methode geht von Acetylenen aus, die in Gegenwart geeigneter Promotoren mit Grignardverbindungen carbometalliert werden. Die Methoden hierzu sind dem Fachmann bekannt und können beispielsweise in Houben-Weyl Bd. XIII/2a und der darin zitierten Literatur und in Handbook of Grignard-Reagents, Eds. GS Silverman, PE Rakita, Marcel Dekker, Inc., 1996 oder in J. Organomet. Chem. 1976, 113: 107 oder in J. Fluorine Chem. 1982, 20, 699 nachgelesen werden.

Die Darstellung vinylischer Grignardverbindungen nach diesen Methoden ist aber oftmals von Nebenreaktionen (zB Eliminierungen) begleitet und nicht auf alle Vinylhalogenide anwendbar. So reagieren zB endständige, vinylische Halogenide zumeist nur sehr schlecht zu der gewünschten Grignardverbindung. Unter den Reaktionsbedingungen wird auch oftmals eine Isomerisierung gemäß Schema I beobachtet. Schema I: Isomerisierung von Grignardverbindungen

El

Aus einem Z-Halogenid (bezogen auf Halogen und Ri') wird ein Gemisch der E/Z isomeren Grignardverbindungen, die dann auch in der Weiterreaktion mit dem Elektrophil (= El) ein E/Z-Gemisch der gewünschten Produkte liefern. Die Reste Ri', R ' und R ' sind in Schema I als Reste nur schematisch angeben.

Ein weiterer Nachteil der bisher zur Verfügung stehenden Methoden ist, daß sie es nicht erlauben Grignardverbindungen mit weiteren funktionellen Gruppen wie beispielsweise Estern, Nitrilen oder Amiden herzustellen, die mit einem Elektrophil reagieren würden, da derartige Gruppen bei der Herstellung der Grignardverbindung abreagieren würden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein Verfahren zur Synthese von vinylischen Grignardverbindungen bereitzustellen, das einen stereoselektiven Zugang zu diesen Verbindungen unter Erhalt der ursprünglichen E/Z-Geometrie ermöglicht. Eine weitere Aufgabe war die weitere stereoselektive Umsetzung dieser Verbindungen mit Elektrophilen zu ermöglichen. Des Weiteren war Aufgabe ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, daß eine Vielzahl zusätzlicher funktioneller Gruppen im Molekül toleriert, um so synthetisch und pharmakologisch interessante Verbindungen herstellen zu können.

Diese Aufgabe wurde durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gelöst

Formel II

mit Verbindungen der Formel R ³ MgX (III) bei Temperaturen von kleiner +30 °C stereoselektiv zu Verbindungen der Formel I umsetzt,

wobei die Substituenten und Variablen in den Formeln I, II und III folgende Bedeutung haben:

X = Halogen wie Cl oder R ³

R ¹ = substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cio-Alkyl-, C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkyl-, Cι-C ₄ -Alkylaryl-, Cι-C ₄ -Alkylhetaryl-, Aryl oder Hetaryl,

R ² = Wasserstoff , -CH ₂ -R ⁴

R ³ = verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cio-Alkyl-, C ₃ -Cιo~Cyclo- alkyl ,

R ⁴ = Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -OCi-Cio-Alkyl, -OC ₃ -Cιo-Cyclo- alkyl, -OCι-C ₄ -Alkylaryl, -OCι-C ₄ -Alkylhetaryl , -OCNR^ ⁵ , R ⁶

R ⁵ = wie R ¹ _' jedoch unabhängig davon,

R ⁶ = ein fester Träger.

R ¹ bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I und II substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cio-Alkyl-, C ₃ -Cι ₀ -Cycloalkyl-, C ₁ -C ₄ -Alkylaryl-, Cι-C ₄ -Alkyl- hetaryl-, Aryl, Hetaryl oder R ⁵ ,

Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte Cι-Cιo-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, l-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethyl- butyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2 , 2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2 , 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methyl- propyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt .

Als Cycloalkylreste in der Formel seien beispielhaft substi- tuierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte

C ₃ -C ₁₀ -Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl- cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-l- Butylcyclopropyl, 1, 2-Dimethylcyclypropyl, l-Methyl-2-Ethylcyclo- propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt. Die Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und 0 im Ring enthalten. Die Cycloalkylreste können verzweigte oder unverzweigte Alkylteile enthalten.

Als Cι-C ₄ -Alkylaryl seihen substituierte oder unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cι-C ₄ -Alkyl-phenyl- oder Cι-C ₄ -Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl , Ethylphenyl, Propyl- phenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1, 1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl , Propylnaphthyl , 1-Methylethylnaphthyl, Butyl- naphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1, 1-Dimethylethylnaphthyl genannt.

Als Alkylhetarylreste seien substituierte oder unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige Cι-C ₄ -Alkylhetarylreste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff- atome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt.

Als Arylreste seien substituierte oder unsubstituierte Aryle wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen im Ringsystem sowie bis zu 24 weiteren C-Atomen, die weitere nicht aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring bilden können, beispiel- haft genannt. Bevorzugt sind ggf. substituiertes Phenyl oder Naphthyl .

Als Hetarylreste seien einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7gliedrigen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome wie N, 0 oder S enthalten können genannt.

Als Substituenten der genannten Reste von R ¹ kommen prinzipiell bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl . R ² bezeichnet in den Formeln I und II Wasserstoff oder -CH-R ⁴ .

R ³ bezeichnet in der Formel R ³ MgX (III) verzweigtes oder unverzweigtes Ci-Cio-Alkyl- oder C ₃ -Cιo-Cycloalkyl-.

Als Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte Cι-Cιo-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl , 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethyl- butyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2 , 2-Dimethylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2 , 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methyl- propyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl genannt .

Als Cycloalkylreste in der Formel III seien beispielhaft substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte C ₃ -Cιo-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propyl- cyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-l- Butylcyclopropyl, 1, 2-Dimethylcyclypropyl, l-Methyl-2-Ethylcyclo- propyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl genannt.

Prinzipiell könnten die unter R ³ genannten Reste auch Substituenten tragen, da diese Verbindungen jedoch erst aufwendig her- gestellt werden müßten und der Rest R ³ in den aus den Grignardverbindungen synthetisierten Produkten nicht enthalten ist, ist es aus wirtschaftlichen Gründen sinnvoller mit den unsubstituier- ten kommerziell erhältlichen oder einfach synthetisierbaren Verbindungen zu arbeiten.

R ⁴ bezeichnet Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes -OCχ-Cιo-Alkyl-, -θC ₃ -Cι ₀ -Cyclo- alkyl-, -OC _x -C ₄ -Alkylaryl-, -OCι-C ₄ -Alkylhetaryl-, OCNR^-R ⁵ , R ⁶ . 4-Hydroxybenzylpolystyrol .

Als -O-Alkylreste seien substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte -OCι-Cι ₀ -Alkylketten genannt. In diesen -O-Alkylresten haben die Cι-Cιo-Alkylketten beispielhaft folgende Bedeutung: Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2 , 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl , n-Hexyl, 1 , 1-Dimethylpropyl , 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2, 2-Dimethylbutyl, 2 , 3-Dimethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-l-methylpropyl, l-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl.

Als -O-Cycloalkylreste im Rest R ⁴ seien beispielhaft substituierte oder unsubstituierte verzweigte oder unverzweigte -θC ₃ -Cιo-Cyclo- alkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring oder Ringsystem genannt, wobei in diesen -OC ₃ -Cιo-Cycloalkylketten die C ₃ -Cιo-Cycloalkylketten beispielsweise folgende Bedeutung haben: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-l-Butylcyclo- propyl, 1, 2-Dimethylcyclypropyl, l-Methyl-2-Ethylcyclopropyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl. Die Cycloalkylreste können auch Heteroatome wie S, N und 0 im Ring enthalten. Die Cycloalkylreste können verzweigte oder unverzweigte Alkylteile enthalten.

Als -0-Cι-C ₄ -Alkylaryl seihen substituierte und unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -0-Cι-C ₄ -Alkylarylreste genannt, wobei die Cι-C ₄ -Alkylarylketten beispielsweise folgende Bedeutung haben: Cι-C ₄ -Alkyl-phenyl- oder Cι-C ₄ -Alkyl-naphthyl- reste wie Methylphenyl , Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethyl- phenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1, 1-Dimethylethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl , Propyl- naphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropyl- naphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1, 1-Dimethylethylnaphthyl .

Als -O-Alkylhetarylreste seien substituierte und unsubstituierte verzweigtkettige oder unverzweigtkettige -0-Cι_-C ₄ -Alkylhetaryl- reste, die ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome im Ring oder Ringsystem enthalten, genannt. Der Heteroaromaten teil kann einfache oder kondensierte aromatischen Ringe oder Ringsystemen mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7gliedrigen Ringen enthalten.

Alle vorstehend genannten Reste des Substituenten R ⁴ sind über den Sauerstoff gebunden.

R ⁴ kann auch ein Polymer (= fester Träger) R ⁶ sein (Definition des Trägers siehe unten) . Vorteilhaft wird als Polymer 4-Hydroxy- benzylpolysytrol verwendet. Als OCNR ³ ^ ⁵ seien Carbamate genannt, in denen R ¹ und R ⁵ unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben.

Als Substituenten der genannten Reste von R ⁴ kommen prinzipiell bis auf Ketone oder Aldehyde alle denkbaren Substituenten in Frage beispielsweise ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl .

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Reaktion vorteilhafterweise so durchgeführt, daß die Verbindungen der Formel II vorteilhaft in einem inertem, aprotischen Lösungsmittel beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran (= THF) , Diethylether, Dioxan, Dirnethoxyethan oder Methyl-tert. -butylether (= MTB) bei Temperaturen von kleiner 30 °C, bevorzugt zwischen -100 °C und +30 °C, besonders bevorzugt zwischen -90 °C und +30 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen -80 °C und +25 °C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R ³ MgX (III) zu Verbindung der Formel I umgesetzt werden. Für Verbindungen bei denen der Rest R ⁴ über ein Sauerstoffatom gebunden ist, wird vorteilhaft eine Reaktionstemperatur von kleiner -20 °C, bevorzugt zwischen -100 °C und -20 °C, besonders bevorzugt zwischen -80 °C und -40 °C gewählt. Für Verbindungen bei denen der Rest R4 über eine Kohlenstoffatom gebunden ist, wird vorteilhaft eine Reaktionstemperatur von kleiner +30 °C, bevorzugt zwischen -40 °C und +30 °C, besonders bevorzugt zwischen -20 °C und +30 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 0 °C und +30 °C gewählt. Prinzipiell können alle dem Fachmann bekannten Verbindungen der Formel R ³ MgX zur Herstellung der Grignardverbindung verwendet werden, bevorzugt werden Diiso- propylmagnesium oder Isopropylmagnesiumchlorid verwendet.

Unter diesem milden Bedingungen erfolgt der Halogen-Magnesium- Austausch ohne, daß die gebildeten Grignardverbindungen der Formel I (siehe oben) mit den weiteren im Molekül enthaltenden funktionellen Gruppen reagieren. Die Verbindungen reagieren nur in der gewünschten Weise, stereoselektiv mit dem Elektrophil (siehe Beispiele in der Tabelle I) . Es werden E/Z-Verhältnisse von größer 85:15, bevorzugt von 90:10, besonders bevorzugt von 98:2 erreicht.

Die Reaktionszeit liegt je nach eingesetztem Vinylhalogenid zwischen 1 h und 18 h.

Ein besonderer Vorteil dieses Verfahrens ist, daß auch polymer gebundene Alkohole (= R ⁴ = R ⁶ = Polymer, fester Träger) in der gewünschten Weise den Halogen-Magnesiumaustausch eingehen. Diese Alkohole dienen ebenso wie die freien Alkohole als Ausgangsver- bindungen zur Synthese der Verbindungen der Formel II. Über die Verwendung von polymer gebundenen Alkoholen lassen sich die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel la darstellen:

In der der Rest R ² -CH-R ⁴ bedeutet, R ⁴ gleich R ⁶ ist und R ⁶ ein fester Träger ist.

Die Bindung der Verbindungen der Formel la kann dabei vorteilhaft über einen festen Träger (= R ⁵ ) , wie sie aus der Festphasen- Peptidsynthese bekannt sind, erfolgen. Nutzbare Träger können, soweit sie mit der verwendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl von Materialien bestehen. Wobei die Größe, Größenverteilung und Form der Träger je nach Material in weitem Rahmen variieren kann. Bevorzugt werden sphärische Partikel, die vorteilhafterweise in ihrer Größenverteilung homogen sind.

Bevorzugt geeignete feste Träger sind beispielsweise funktionali- sierte cruervernetzte Polystyrole wie 4-Hydroxybenzylpolystyrol .

Die Anbindung der Verbindung an den Träger bzw. polymeren Träger erfolgt über dem Fachmann bekannte Reaktionen, die beispielsweise aus dem Review von Balkenhohl et al . (Angew. Chem., Vol. 108, 1996: 2436) und der dort zitierten Literatur zu entnehmen ist. Im Falle von Wang-Harz kann die Anbindung beispielsweise über einen Ester erfolgen. Dieser kann nach abgeschlossener Synthese mit beispielsweise Trifluoressigsäure vom Harz abgespalten werden.

Auf diese Weise lassen sich die Vorteile der Festphasensynthese, nämlich die automatische Durchführung und Aufarbeitung der Reaktion durch einfaches Waschen und Filtern, nutzen. Unter Ver- wendung des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich so leicht Substanzbibliotheken herstellen.

Damit ist diese Reaktion sehr gut geeignet, um nach den Prinzipien der Kombinationischen Chemie bzw. des HSA Substanz- bibliotheken zu erzeugen (Angew. Chem., Vol. 108, 1996: 2436), in dem zuerst der Halogen-Magnesiumaustausch an einem Polymer gebundenen Edukt durchgeführt wird und dieses dann mit einer Vielzahl von Elektrophilen (in einem Gefäß zur Erzeugung von Mischungen) umgesetzt wird. Nach Waschen und Filtern werden die Zielprodukte dann unter Bedingung, die zur Spaltung der Linker-Bindung geeignet sind, von Polymer abgelöst.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I oder la (= R ⁴ = R ^δ = fester Träger bevorzugt polymerer Träger) lassen sich vorteilhaft als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte, die sich in vielfältigen Folgereaktionen einsetzen lassen, in der chemischen Synthese verwenden. Beispielhaft seinen hier Carotinoid-, Vitamin- oder Wirkstoffsynthesen wie Wirkstoffe im Pharma- oder Pflanzenschutzbereich.

Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren veranschaulichen ohne eine Einschränkung der Methode zu bedeuten:

Beispiele

A. Darstellung von (E) -4 (4-carbethoxybenzyloxy) -2-phenyl-1- iodopropen

Eine Lösung von 700 mg (1.66 mmol) (E) -4 (4-carbethoxybenzy- loxy) 2-phenyl-l-iodopropen in 4 ml THF wurde auf -85 °C abgekühlt und 3.9 ml (3.32 mmol) einer Lösung von Diisopropyl agnesium in THF (0.85 M) wurden zugegeben. Nach 16 hh bei -70 °C wurden 0.48 ml (4.65 mmol) Benzaldehyd zugegeben. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung hydrolysiert und die org. Phase eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes mit CHC1 /Ether 95:5 4/1 ergab 528 mg (79 %) des Alkohols.

Tabelle I gibt die Ergebnisse analoger Umsetzungen mit verschiedenen Elektrophilen wieder.

Die AusgangsVerbindungen (Grignardverbindungen) wurden innerhalb von 7-28 h Stunde über einen od-Magnesiumaustausch hergestellt. Die Temperatur der Reaktionslösungen lagen dabei zwischen -78 bis + 25°C. Bei diesen Temperaturen konnten gute Umsätze erzielt werden.

Die in Tabelle I angegebenen Umsätze beziehen sich auf chemisch reines Endprodukt. Tabelle I: Herstellung von Grignardverbindungen und- Umsetzung mit Elektrophilen

Die in Tabelle I wiedergegebenen Produkte wurden mit einem E/Z- bzw. Z/E-Verhältnis in jedem Fall von größer 98:2 erhalten.

B. Herstellung von Grignardverbindungen am Polymeren Träger und Umsetzung mit Elektrophilen.

150 mg z-Iodallylether-funktionalisiertes Wang-Harz wurde mit 2 ml THF versetzt und auf -40 °C abgekühlt. Es wurden 1.25 ml (0.9 mmol) einer 0.72 M Lösung von Isopropylmagnesiumbromid in THF zugetropft und nach 4 h 0.2 ml (1.88 mmol) Benzaldehyd zugegeben. Nach 1 h Inkubation wurde abfiltriert, mit THF, MeOH gewaschen und mit 4 ml 95 % Trifluoressigsäure das Produkt vom Polymer abgespalten.

Filtration und Eindampfen lieferte die entsprechenden Produkte.

Analog wurden die in Tabelle II aufgeführten Substanzen her- gestellt. Die Ausbeute an freiem Produkt betrug in der Regel 90 % oder mehr (siehe Angaben in der Tabelle, Spalte 5) . Tabelle II : Herstellung von Grignardverbindungen und Umsetzung mit Elektrophilen an festem Träger.

Die Abkürzungen der Elektrophile in den Tabellen I und II haben folgende Bedeutung PhCHO = Benzaldehyd, TsCN = Tosylcyanid und PhsSPh = Diphenyldisulfid.