Herstellung und Verwendung von (3-Alkoxyphenyl)magnesiumchloriden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (3-Alkoxyphenyl)magnesiumchloriden, sowie die Verwendung dieser Verbindungen.

Zahlreiche pharmazeutische und agrochemische Wirkstoffe enthalten die m-Anisylgruppe. Diese wird vorzugsweise mittels einer metallorganischen m-Anisyl-Verbindung, insbesondere mittels einer m-Anisylgrignard-Verbindung in die zu synthetisierende Verbindung eingeführt. Als Grignard-Verbindung wird hierbei m-Anisylmagnesiumbromid eingesetzt, das durch Umsetzung von m-Anisylbromid mit metallischem Magnesium in einem Lösungsmittel erhalten wird (Arzn. Forsch./Drug Res. 28 (I), 107 (1978)).

Üblicherweise werden bei der Herstellung von Grignard-Verbindungen die reaktiven Bromide eingesetzt. Aus ökonomischer und ökologischer Sicht hat jedoch die Substitution der Bromide durch die weniger reaktiven Chloride bei der Herstellung von Grignard-Reagenzien Vorteile, da die Chloride zum einen kostengünstiger sind und zum anderen bedingt durch ihr niedrigeres Molekulargewicht geringere Salzmengen verursachen. Darüber hinaus werden bei Verwendung der Chloride weniger Nebenprodukte gebildet.

Aus US 2 959 596 und J. Chem. Soc. 1968, 1265 ist die Herstellung und Verwendung von o- und p-Anisylmagnesiumchlorid bekannt. In Jp 60/72833, referiert in Derwent WPI Acc No: 85-137805/23, wird (4-Ethoxyphenyl)magnesiumchlorid ohne Angabe des Herstellungsverfahrens offenbart. Die Herstellung und Verwendung von (3-Methoxyphenyl)- und (3-Ethoxyphenyl)magnesiumchlorid ist dagegen bisher nicht beschrieben worden. Dies läßt sich mit der elektronischen Desaktivierung des Aromaten durch die Alkoxygruppe in der meta-Position erklären.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher in der Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von (3-Alkoxyphenyl)magnesiumchloriden.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich (3-Alkoxyphenyl)magnesiumchloride mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest durch Umsetzung der entsprechenden 3-Alkoxyphenylchloride mit aktiviertem Magnesium in hohen Ausbeuten erhalten lassen.

Erfindungsgegenstand ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von (3-Alkoxyphenyl)magnesiumchloriden mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, welche durch Umsetzung eines 3-Alkoxyphenylchlorids mit aktiviertem Magnesium, erhalten durch Reduktion von Magnesiumhalogeniden mit einem Alkalimetall, hergestellt werden.

Für das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere aktiviertes Magnesium, das durch Reduktion von Magnesiumhalogeniden, insbesondere Magnesiumchlorid mit Lithium, Natrium oder Kalium erhalten wird (J. Org. Chem. 52, 3674 (1987); J. Am. Chem. Soc. 96, 1775 (1974)). Die Reduktion wird üblicherweise mit einem 1 bis 5 %igen molaren Überschuß an Magnesiumhalogenid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, substituierten Tetrahydrofuranen, Dimethoxyethan und/oder Dimethyldiglycol, bei Temperaturen zwischen 65° C und 162° C durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein, die Reduktion in Gegenwart von Alkali- und Erdalkalisalzen, beispielsweise Alkalijodiden, Alkalisulfaten und/oder Erdalkalisulfaten durchzuführen. Das durch Reduktion erhaltene aktivierte Magnesium wird vorzugsweise ohne Isolierung mit einem 3-Alkoxyphenylchlorid mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest zu der entsprechenden Grignard-Verbindung umgesetzt. Der C_1-5-Alkoxyrest in der Phenylchlorid-Verbindung kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Bevorzugt werden Phenylchlorid-Verbindungen mit einem meta-ständigen Alkoxyrest, ausgewählt aus der Gruppe Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Cyclopentoxy. Besonders geeignet zur Umsetzung mit aktiviertem Magnesium sind 3-Methoxyphenylchlorid und 3-Ethoxyphenylchlorid.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich die Magnesiumchlorid-Verbindungen ohne Bildung von Nebenprodukten in hohen Ausbeuten herstellen. Werden dagegen 3-Alkoxyphenylchloride mit nicht aktiviertem Magnesium in Gegenwart geringer Mengen von Dibromethan oder nach dem in EP 307 106 für 3-t-Butoxyphenylchlorid beschriebenen Verfahren mit nicht aktiviertem Magnesium in Gegenwart von Ethylbromid umgesetzt, werden die entsprechenden Grignard-Verbindungen nur in unbefriedigenden Ausbeuten erhalten. Darüber hinaus kommt es in erheblichem Umfang zur Bildung von Nebenprodukten.

Mit den erfindungsgemäß hergestellten (3-Alkoxyphenyl)magnesiumchloriden lassen sich Aldehyde und Ketone in guten Ausbeuten zu den entsprechenden Alkoholen umsetzen.

Weiterer Erfindungsgegenstand ist daher die Verwendung eines (3-Alkoxyphenyl)magnesiumchlorids mit ein bis fünf Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest zur Umsetzung mit einem β-Aminoaldehyd oder β-Aminoketon der Formel I

in der R¹ H oder C_1-4-Alkyl darstellt, R² H oder C_1-4-Alkyl oder R² zusammen mit R¹ -(CH₂)₄- oder R² zusammen mit R³ C_4-7-Cycloalkyl oder R² zusammen mit R⁴ C_5-8-Cycloalkyl oder R² zusammen mit R⁵ einen fünf- bis achtgliedrigen Heterocyclus bedeutet, R³ H oder geradkettiges C_1-4-Alkyl darstellt, R⁴ H ist und R⁵ C_1-3-Alkyl und R⁶ C_1-3-Alkyl bedeuten, oder zur Umsetzung mit einem Aldehyd oder Keton der Formel II

in der R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils H, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl bedeuten.

Vorzugsweise wird ein (3-Alkoxyphenyl)magnesiumchlorid, in der der Alkoxyrest Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Cyclopentoxy bedeutet, besonders bevorzugt (3-Methoxyphenyl)magnesiumchlorid oder (3-Ethoxyphenyl)magnesiumchlorid zur Umsetzung mit einem β-Aminoaldehyd oder β-Aminoketon verwendet. Besonders geeignete β-Aminoaldehyde oder β-Aminoketone sind solche der Formel I, in der R¹ C_1-4-Alkyl ist, R² H oder C_1-4-Alkyl oder R² zusammen mit R¹ -(CH₂)₄- bedeutet, R³ H oder geradkettiges C_1-4-Alkyl bedeutet und R⁴ H, R⁵ CH₃ und R⁶ CH₃ darstellen.

Die Umsetzung einer erfindungsgemäß hergestellten Magnesiumchloridverbindung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, indem die Grignard-Verbindung in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, beispielsweise aliphatischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, substituierten Tetrahydrofuranen, Dialkylethern und/oder Dioxan, und/oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und/oder Xylol, bei Temperaturen zwischen -78° C und 120° C mit einer Verbindung der Formel I oder II zur Reaktion gebracht wird.

Beispiele

Alle Arbeiten wurden mit getrockneten Lösungsmitteln und Reagenzien unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.

Beispiel 1

Herstellung von (3-Methoxyphenyl)magnesiumchlorid

2,04 g (21,4 mmol) Magnesiumchlorid wurden in einen 100 ml Dreihalskolben, ausgestattet mit Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter, gegeben und mit 50 ml Tetrahydrofuran (THF) überschichtet. Es wurden 0,82 g (21,0 mmol) frisch geschnittenes Kalium portionsweise hinzugegeben und unter Rühren 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden innerhalb von 30 Minuten 3,05 g (21,4 mmol) 3-Chloranisol, gelöst in 20 ml THF, unter Rückfluß zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die erhaltene Grignard-Verbindung zur weiteren Umsetzung eingesetzt.

Beispiel 2

Herstellung von 2-((Dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol

Zur Lösung des nach Beispiel 1 erhaltenen (3-Methoxyphenyl)magnesiumchlorids wurden unter Eisbadkühlung 3,32 g (21,4 mmol) 2-(Dimethylamino)methyl-cyclohexanon, gelöst in 10 ml THF, innerhalb von 40 Minuten getropft. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde unter Eisbadkühlung mit 20 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung hydrolisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurden 3,4 g (60 % der Theorie) der Cyclohexanolverbindung erhalten.