氯化(3－烷氧基苯基)镁的制备和用途

本发明涉及氯化(3-烷氧基苯基)镁的制备方法以及这些化合物的 用途。

大量的药物和农药的有效成分含有间茴香基基团。比较好的是借 助于有机金属间茴香基化合物、尤其是借助于间茴香基Grignard化合 物将间茴香基基团引入要合成的化合物中。通过间茴香基溴与金属镁 在溶液中反应得到的溴化间茴香基镁，在这里用作Grignard化合物 (Arzn.Forsch./Drug Res.28(Ⅰ),107(1978)).

活泼溴通常用于Grignard化合物的制备。然而，从经济和生态学 的观点来看，由于氯化物第一比较便宜，第二由于其分子量较小，生 成的盐量较少，因此，在Grignard化合物的制备中用较不活泼的氯化 物代替溴化物是有利的。此外，用氯化物时，生成的副产品较少。

从US2959596和J.Chem.Soc.1968,1265中可了解氯化邻茴香 基镁和氯化对茴香基镁的制备和用途。Derwent WPI Acc No:85- 137805/23中涉及的JP60/72833，揭示了氯化(4-乙氧基苯基)镁而未陈 述所用的制备方法。然而，氯化(3-甲氧基苯基)镁和氯化(3-乙氧基苯基) 镁的制备和应用至今尚未见描述。这可以用由间位的烷氧基基团引起 芳香族化合物的电子失活来解释。

因此，本发明的潜在目的包括研制出氯化(3-烷氧基苯基)镁的制备 方法。

令人惊讶的是，发现通过相应的3-烷氧基苯基氯与活性镁反应， 可高产量地得到烷氧基中含有1至5个碳原子的氯化(3-烷氧基苯基) 镁。

因此，本发明涉及烷氧基中含有1至5个碳原子的氯化(3-烷氧基 苯基)镁的制备方法，即通过(3-烷氧基苯基)氯与用碱金属还原卤化镁 得到的活性镁反应来制备。

特别适用于本发明方法的活性镁是通过用锂、钠或钾还原卤化 镁、特别是氯化镁来得到的(J.Org.Chem.52,3674,(1987)；J.Am.Chem. Soc.96,1775(1974))。还原通常用过量1至5％摩尔的卤化镁，在溶 剂或溶剂混合物中，如在诸如四氢呋喃、取代的四氢呋喃、二甲氧基 乙烷和/或二甲基二甘醇的脂族醚中，在65℃和162℃之间的温度下 进行。在有诸如碱性碘化物、碱性硫酸盐和/或碱土金属硫酸盐的碱金 属盐和碱土金属盐存在的情况下，进行反应是有利的。通过还原得到 的活性镁最好不进行分离，再与烷氧基中含有1至5个碳原子的(3-烷 氧基苯基)氯进行反应，生成相应的Grignard化合物。氯苯化合物中的 C1-5烷氧基可以是直链、支链或环状基团。氯苯化合物最好是那些含 有间位烷氧基而且是选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁 氧基和环戊氧基的烷氧基的氯苯化合物。特别推荐用3-甲氧基苯基氯 和3-乙氧基苯基氯与活性镁反应。

氯化镁化合物用本发明的方法可高产量地制备，而且不生成副产 品。相反，如果3-烷氧基苯基氯与非活性镁，在有少量二溴乙烷存在 的情况下，或是与非活性镁在乙基溴存在的情况下，用EP307106 中描述的用于3-叔丁氧基苯基氯的方法进行反应，得到的相应的 Grignard化合物的量不能令人满意，而且，生成大量的副产品。

醛和酮用按本发明制备的氯化(3-烷氧基苯基)镁，可高产量地转化 为相应的醇。

因此，本发明也涉及烷氧基中含有1至5个碳原子的氯化(3-烷氧 基苯基)镁用来与式Ⅰ 的β-氨基醛或β-氨基酮反应的用途，这里R1代表H或C1-4烷基，R2 代表H或C1-4烷基，或R2与R1一起代表-(CH2)4-，或R2与R3一起代 表C4-7环烷基，或R2与R4一起代表C5-8环烷基，或R2与R5一起代表 一个5至8员的杂环，而R3为H或一直链C1-4烷基，R4是H，而R5 代表C1-3烷基，R6代表C1-3烷基，或用来与分子式Ⅱ 的醛或酮反应，这里R7和R8相同或不同，各自代表H、C1-6烷基或 C3-6环烷基。

氯化(3-烷氧基苯基)镁最好用来与β-氨基醛或β-氨基酮反应，这 里，烷氧基代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或环 戊氧基，最好使用氯化(3-甲氧基苯基)镁或氯化(3-乙氧基苯基)镁。特 别合适的是那些式Ⅰ中R1是C1-4烷基、R2代表H或C1-4烷基、或R2 与R1一起代表-(CH2)4-、R3代表H或一直链C1-4烷基、而R4为H、 R5为CH3、R6为CH3的β-氨基醛或β-氨基酮。

按本发明制备的氯化镁化合物的反应以本领域熟知的方法进 行，即Grignard化合物与含有分子式Ⅰ或Ⅱ的化合物，在溶剂或溶剂 混合物中，如在四氢呋喃、取代的四氢呋喃、二烷基醚和/或二噁烷的 脂族醚、和/或诸如苯、甲苯和/或二甲苯的芳香烃中，在-78℃和120 ℃之间的温度下进行反应。

                       实施例

所有的工作用干燥过的溶剂和试剂，在保护性气体中进行。

实施例1 氯化(3-甲氧基苯基)镁的制备

将2.04g(21.4mmol)的氯化镁置于装有回流冷凝器、温度计和滴液 漏斗的100ml三颈烧瓶中，用50ml四氢呋喃(THF)覆盖，将0.82g (21.0mmol)新鲜切割的钾分批加入其中，混合物边搅拌边回流加热90 分钟。然后，在搅拌下用30分钟滴加溶于20ml THF的3.05g (21.4mmol)3-氯苯甲醚。滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌20小 时，得到的Grignard化合物用于进一步的反应。

实施例2 2-((二甲氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇的制备

将溶于10ml THF中的3.32g(21.4mmol)2-(二甲氨基)甲基-环己 酮，用40分钟的时间滴加到按照实例1得到的、冰浴中冷却的氯化(3- 甲氧基苯基)镁溶液中。室温下搅拌24小时后，混合物用20ml20％的 氯化铵溶液在冰浴中冷却水解。将有机相分离出来，水相用乙酸乙酯 再提取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥并过滤。通过蒸馏除去溶剂 后，得到3.4g(理论值的60％)环己醇化合物。