邻-氯甲基苯基乙醛酸酯、(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯的改进制备方法以及用于这些制备方法的新型中间体

本发明涉及一种用于制备邻-氯甲基苯基乙醛酸酯的改进方法，一种用于制备(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯的改进方法以及用于制备这些酯的新型中间体。

例如EP 0 254 426、EP 0 782 982、WO 95/18789和WO 95/21153中所述，邻-氯甲基苯基乙醛酸酯是用于制备农用化学活性化合物或甲氧亚胺基苯基乙醛酸酯系列杀菌剂的重要中间体。

根据EP 0 782 982，例如邻-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基乙醛酸甲酯或邻-哌啶子基甲基苯基乙醛酸甲酯通过如下得到：使N-苄基二甲基胺和N-苄基哌啶分别与有机锂化合物进行反应，然后与草酸二烷基酯化合物、氯甲酸酯进行反应，从而得到相应的邻-氯甲基苯基乙醛酸酯。这种反应工艺的缺点在于：使用昂贵的有机锂化合物以及该反应所需低温低至-50℃，这使得工业应用困难。

JP 2003-026640公开了通过2-氯苄基氯化物与吗啉反应得到的2-(吗啉代甲基)氯苯可以通过Grignard反应以及与草酸二烷基酯进行反应从而转化成相应的邻-(吗啉代甲基)苯基乙醛酸酯，然后通过水性酸后处理将其从反应混合物中分离出来。这种反应工艺的缺点在于：对碱性胺产物进行水性酸后处理，这导致产物损失较高并且/或者大量要回收的产物。例如EP 0254 426、EP 0 782 982、WO 95/18789和WO 95/21153中所述，(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯同样是用于制备农用化学活性化合物或甲氧亚胺基苯基乙醛酸酯系列杀菌剂的重要中间体。

根据EP 0 782 982，例如(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯通过如下制备：使2-(2-氯甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯的(E/Z)异构体混合物在甲基环己烷中的溶液与氯化氢气体反应。这种方法具有如下缺点：使用腐蚀性气体物质，这需要增加设备成本。

本发明的目的在于提供一种用于制备邻-氯甲基苯基乙醛酸酯的改进方法，该方法不需要低温反应条件，不需要复杂的和/或减产的后处理步骤，并且以高产率得到所需最终产物。本发明的另一个目的在于提供一种用于制备(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯的改进方法，该方法不需任何腐蚀性气体物质。

因此，本发明提供了一种用于制备下式(I)的邻-氯甲基苯基乙醛酸酯的改进方法

式(I)中

R是反应惰性基团，

n为0至4，

R1可以是C1-C8-烷基基团，

所述方法包括：使下式(II)化合物与镁反应从而转化成相应的格氏试剂，

式(II)中，

n和R如上所定义，R2和R3可以彼此独立地为C1-C12-烷基、C1-C12-烯基、C1-C12-烷氧基烷基或C3-C6-环烷基，或者R2和R3与氮原子一起可以是6元或7元环，该环中除了所述氮原子以外还可以包含另外的氮原子或氧原子，

然后所述格氏试剂与下式(III)的化合物反应从而得到下式(IV)化合物，

式(III)中，R1如上所定义，

式(IV)中，n、R、R1、R2和R3如上所定义，

然后所述式(IV)化合物通过与其中R4可以是C1-C8-烷基基团的式ClCOOR4的氯甲酸酯进行反应或者与碳酰氯进行反应，从而裂解成所述式(I)化合物，接着分离所述式(I)化合物。

本发明的方法适于制备式(I)的邻-氯甲基苯基乙醛酸酯。

在式(I)中，R是反应惰性基团，即可以根据需要选择基团R，只要其对反应条件是惰性的。上述基团的实例是C1-C12-烷基基团，优选C1-C6-烷基基团；C1-C12-烯基基团，优选C1-C6-烯基基团；C1-C12-烷氧基基团，优选C1-C6-烷氧基基团；苯基、苄基、硝基等等。n可以为0、1、2、3或4；优选地，n＝0。

R1是C1-C8-烷基基团，诸如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。优选地，R1为C1-C2-烷基基团，特别优选为甲基。

本发明方法所用原料是式(II)的化合物。

在式(II)中，R和n如上所定义。

R2和R3彼此独立地为C1-C12-烷基、C1-C12-烯基、C1-C12-烷氧基烷基或C3-C6-环烷基。

此外，R2和R3与氮原子一起可以是6元或7元环，该环中除了所述氮原子以外还可以包含另外的氮原子或氧原子；优选为6元环；特别优选为吗啉。

例如由JP2003-026640已知可选被取代的式(II)的2-(吗啉代甲基)氯苯，其可由2-氯苄基氯和吗啉以该出版物中所述类似方法制备。

在本发明方法的第一步中，式(II)化合物与镁反应，从而得到相应的格氏试剂。

为了这个目的，将相对于式(II)化合物1至3当量优选1至1.5当量的镁在适当的溶剂中在30℃至70℃、优选40℃至60℃的温度下进行加热，并且添加催化量(约0.01至0.5当量，优选0.03至0.12当量)的二溴乙烷或碘。

适当的溶剂例如为醚，诸如二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二乙二醇二甲基醚等等；芳族烃，诸如甲苯、苯、乙基苯、二甲苯等等；胺，诸如三乙胺、吡啶、哌啶等等；以及这些的混合物。特别合适的是THF和甲苯的混合物。

然后，将式(II)化合物加入以上述方式得到的混合物中，并在60℃至130℃、优选70℃至100℃下连续搅拌额外1至24小时。

然后，滤出未被消耗的镁，如果使用包含醚(诸如THF、二乙醚、1，4-二氧杂环己烷等等)作为极性组分的溶剂混合物，其可能在与式(III)化合物的随后反应中得到不令人希望的副产物，那么实施与非极性溶剂的溶剂交换，所述非极性溶剂诸如为二丁基醚、叔丁基甲基醚、二乙二醇二甲基醚、甲苯、苯、乙基苯、二甲苯等等。

将以上述方式得到的格氏试剂的溶液在本发明方法的第二步中在-20℃至+20℃、优选-10至+10℃的反应温度下加入式(III)化合物的溶液中，然后冷却至-20℃至+10℃，优选冷却至-10℃至+5℃。

此处，式(III)化合物的用量相对于式(II)化合物为1至3当量，优选为1.1至2当量，特别优选为1.3至1.7当量。

合适的溶剂例如为二丁基醚、叔丁基甲基醚、二乙二醇二甲基醚、甲苯、苯、乙基苯、二甲苯等等以及这些的混合物；特别适宜的是甲苯。

添加完成后，将反应温度保持在该温度下一段时间(10分钟至10小时，优选30分钟至5小时，特别优选1至2小时)，然后缓缓(耗时若干小时)升温至室温。

然后，将以这种方式得到的悬浮液(其含有式(IV)化合物)直接使用于下一步骤中，而不用进行后处理。

式(IV)的氨基酮酯Mg缩醛以及它们用于制备农用化学活性化合物的用途是新的，因而也构成本发明主题的一部分。

通过对含有式(IV)化合物的所得悬浮液进行水性后处理，可以分离相应的邻-氨基甲基苯基乙醛酸酯。具体地，下式(V)的邻-吗啉甲基苯基乙醛酸甲酯及其用于制备农用化学活性化合物的用途是新的，因而也构成本发明主题的一部分。

例如EP 0 254 426和EP 0 782 982中所述，式(V)化合物可以通过肟化(oximation)转化成相应的下式(VI)的2-(2-吗啉代甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯。

式(VI)化合物及其用于制备农用化学活性化合物的用途是新的，因而也构成本发明主题的一部分。

在根据本发明方法的第三步骤中，将式ClCOOR4的氯甲酸酯或碳酰氯加入含有式(IV)化合物的悬浮液中。此处，R4是C1-C8-烷基基团。优选地，R4为甲基或乙基，特别优选为甲基。

上述氯甲酸酯或碳酰氯的用量相对于(II)为1至5当量，优选为1.5至3当量。

然后，将反应混合物加热至50℃至120℃，优选加热至70℃至110℃，长达30分钟至6小时，优选长达1至3小时。

在将反应混合物冷却至室温后，实施水性酸后处理以从所需式(I)化合物中除去裂解产物。

采用本发明的方法以简易方式以高产率和高纯度得到所需的式(I)的邻-氯甲基苯基乙醛酸酯。

例如EP 0 254 426和EP 0 782 982中所述，根据本发明制备的式(I)的邻-氯甲基苯基乙醛酸酯非常适于通过肟化制备相应的2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯。以E/Z混合物形式得到这些化合物。

因此，本发明还提供了一种用于制备下式(VII)的(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯的改进方法，

式(VII)中，

R是反应惰性基团，

n为0至4，

R1和R5可以彼此独立地为C1-C8-烷基基团，

所述方法包括：用水性无机酸对下式(VIII)的化合物进行处理

式(VIII)中，n、R、R1和R5如上所述。

根据本发明的方法适于制备式(VII)的(E)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯。

在式(VII)中，R是反应惰性基团，即可以根据需要选择基团R，只要其对反应条件是惰性的。上述基团的实例是C1-C12-烷基基团，优选C1-C6-烷基基团；C1-C12-烯基基团，优选C1-C6-烯基基团；C1-C12-烷氧基基团，优选C1-C6-烷氧基基团；苯基、苄基、硝基等等。n可以为0、1、2、3或4；优选地，n＝0。

R1和R5彼此独立地是C1-C8-烷基基团，诸如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。优选地，R1和R5彼此独立地为C1-C2-烷基基团，特别优选为甲基。

本发明方法所用原料是式(VIII)化合物，其中，n、R、R1和R5如上所定义。

式(VIII)化合物是已知的，其可以如EP 0 254 426和EP 0 782 982中所述通过肟化式(I)的邻氯甲基苯基乙醛酸酯来制备。

在根据本发明的方法中，式(VIII)化合物可以与水性无机酸反应从而得到式(VII)化合物。

为了这个目的，将相对于式(VIII)化合物0.5至20当量、优选1至10当量的无机酸在适当溶剂的存在下在20℃至100℃、优选60℃至90℃的温度下进行加热。

合适的无机酸例如为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等等。盐酸特别适宜。合适的溶剂例如为烃，诸如戊烷、己烷、庚烷等等；芳族烃，诸如甲苯、苯、乙基苯、二甲苯等等；以及这些的混合物。甲苯特别适宜。

然后分离有机相，除去溶剂，并将含有式(VII)化合物的残基从合适的溶剂结晶。

合适的溶剂例如为醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等等；烃，诸如戊烷、己烷、庚烷等等；芳族烃，诸如甲苯、苯、乙基苯、二甲苯等等；以及这些的混合物。甲醇特别适宜。

特别有用的式VII化合物是CLMO，其中n＝0，R1和R5是甲基。

嗜球果伞素(strobilurines)是一种的杀真菌剂，其会抑制呼吸系统的真菌。可由式(VII)化合物出发合成嗜球果伞素。已知的嗜球果伞素(醚菌酯Kresoxim-methyl和醚菌胺Dimoxystrobin)可由CLMO分别通过与实例7和8各自所示的苯酚进行取代反应而合成。本领域普通技术人员根据本发明公开的内容可以容易地对这个合成进行变化。

实例1：2-氯苄基吗啉(IIa)的合成(非本发明的主题)

将2-氯苄基氯(1当量，200g)溶于甲苯(400ml)中，添加15％浓度NaOH(1.3当量，430g)和吗啉(1.2当量，130g)，接着将混合物在沸腾下加热16小时。冷却至室温后，分离各相，将有机相用200ml水洗涤，再次分离各相。随后，通过共沸蒸馏干燥有机相，然后在减压下完全除去溶剂。这样得到无色油状2-(吗啉代甲基)氯苯(Iia)(260g，产率：98.9％)。

实例2：式(IIa)化合物进行Grignard反应然后与草酸二甲基酯进行反应 而合成邻-吗啉代甲基苯基乙醛酸甲酯甲基氯化镁缩醛(IVa)(本发明的 主题)

将镁(1.1当量，10.56g)加入甲苯(130ml)和THF(100ml)的混合物中，在搅拌的同时将混合物加热至50℃。然后缓缓添加二溴乙烷(0.1当量，7.52g)，并且在几分钟后观察到强放热反应，出现剧烈泡沫。放热反应平息后，将混合物加热至沸腾(约83℃)，并保持该温度5分钟。沸腾时，滴加2-(吗啉代甲基)氯苯(IIa)(1.0当量，84.56g)，耗时5分钟，并且将混合物保持在沸腾下。在2-(吗啉代甲基)氯苯(IIa)的添加完成15分钟后(反应混合物的温度为约90℃)，添加THF(30ml)，然后使混合物的温度下降至约86℃。在2-(吗啉代甲基)氯苯(IIa)的添加完成1小时后，添加THF(50ml)，然后将反应容器的温度调节至65℃并将混合物保持在该温度下12小时。将所得式(IVa)化合物的棕色溶液通过G3玻璃料滤板(frit)过滤，然后在50℃、减压下浓缩至300ml。在接下来进行的溶剂交换中，添加两次甲苯(100ml)，每次在50℃、低压下蒸馏除去相同量的溶剂混合物。这样得到棕色粘稠油，将该油冷却至0℃，然后在1小时内滴加到草酸二甲基酯(1.5当量，70.80g)的甲苯(375ml)溶液(该溶液被冷却至-5℃)中。添加完成后，将温度保持在-5℃下2小时，然后在12小时内使其升温至室温。将所得式(IVa)化合物的微黄色悬浮液用在下一个步骤(实例3)中，而无需进一步处理。表征：IR：v＝3295、1641、1321cm-1。

实例3：邻-吗啉甲基苯基乙醛酸甲酯(V)(本发明的主题)

通过对式(IVa)化合物的悬浮液进行水性后处理可以分离出式(V)的化合物。表征：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.38(t，4H)，3.59(t，6H)，3.88(s，3H)，7.17-7.44(m，4H)。

实例4：2-(2-吗啉代甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯(VI)(本发明的主 题)

如EP 0 254 426和EP 0 782 982中所述，通过肟化式(V)化合物，可以分离出式(VI)化合物。表征：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.32-2.34(d，4H)，3.56-3.59(m，4H)，3.88(s，2H)，3.90(s，3H)，3.99(s，3H)，7.12-7.33(m，4H)。

实例5：通过式(IVa)化合物与氯甲酸甲酯的反应而合成邻甲基苯基乙醛 酸甲酯(Ia)(本发明的主题)

将氯甲酸甲酯(2.0当量，相对于式(IIa)化合物，76.8g)加入实例2中所得式(IVa)化合物的甲苯悬浮液中。然后将混合物在密闭的反应容器(高压釜)中在100℃下加热2小时，观察到压力升高至12bar。在反应混合物已被冷却至室温后，将所得棕色悬浮液洗涤两次，一次采用100ml浓HCl，一次采用100ml水，然后使有机相在Na2SO4上干燥，并在减压下除去溶剂。这样得到棕色油状邻氯甲基苯基乙醛酸甲酯(Ia)(53.7g，含量：约48％(NMR)；产率：30.3％(由式(IIa)化合物出发))。

实例6：式(Ia)化合物与甲氧基胺盐酸盐的反应(非本发明的主题)然 后采用水性HCl(E/Z)-异构化(本发明的主题)而合成(E)-2-(2-氯甲基苯 基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯(VIIa)

将实例3所得式(Ia)化合物的棕色油溶于甲醇(100ml)中，然后添加甲氧基胺盐酸盐在H2O中的30％浓度溶液(2.0当量，相对于式(Ia)化合物，70.0g)，该溶液事先已被调节至pH＝3.0，接着将混合物在55℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却，然后用甲苯(100ml)萃取两次。将含有式(VIIIa)化合物的合并有机相用浓盐酸(20ml)洗涤两次，然后添加浓盐酸(50ml)，接着将混合物在80℃下搅拌2小时。在反应混合物已被冷却至室温后，分离各相，将有机相用水(50ml)洗涤一次，分离各相，接着在减压下由溶剂中释放有机相。将油性残余物倒入甲醇(30ml)中，然后在-18℃下冷却16小时，接着分离得到所得沉淀的2-(2-氯甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯(VIIa)晶体(11.63g，产率：73％，E/Z异构比：约99∶1)。

实例7：由CLMO合成醚菌酯

在室温下，向邻-甲酚(2.0g，18mmol)和碳酸钾(6.0g，43mmol)在DMF(6mL)中的混合物中，添加CLMO在DMF中的溶液(45w/w％，9.7g，18mmol)。然后，将悬浮液加热至50℃同时搅拌64小时。随后添加水(100mL)，将水相用乙酸乙酯(3×70mL)进行萃取。将合并的有机相用水(1×100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发挥发性化合物，从而得到桔红色油(5.4g，根据GC Kresoxim-methyl醚菌酯为59面积％)。产物通过中压柱色谱纯化，其中使用硅石60，庚烷/乙酸乙酯(7/1)被用作洗脱液。合并含有产物的级分，然后将其真空干燥，从而得到白色固体状Kresoxim-methyl醚菌酯(0.5g)。

GC：99面积％Kresoxim-methyl。

GC/MS：[M]+测试值(313)。

1H NMR(CDCl3)δ＝7.58(d，1H，J＝7.6Hz，Harom)，7.47-7.37(m，2H，Harom)，7.21(dd，1H，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，Harom)，7.12(m，2H，Harom)，6.85(m，1H，Harom)，6.77(d，1H，J＝8,4Hz)，4.95(s，2H，CH2)，4.01(s，3H，NO-CH3)，3.82(s，3H，COOCH3)，2,25(s，3H，Ar-CH3)。

13C NMR(CDCl3)δ＝163.3(C＝O)，156.6，149.4(C＝N)，135.8，130.8，130.7，129.7，129.0，128.6，127.6，127.0，126.8，120.7，111.2(所有Carom)，68.1(CH2)，63.9(NOCH3)，53.0(COOCH3)，16.31(Ar-CH3)。

实例8：由CLMO合成Dimoxystrobin醚菌胺

在室温下，向2，5-二甲基苯酚(2.0g，16mmol)和碳酸钾(5.3g，38mmol)在DMF(6mL)中的混合物中，添加CLMO在DMF中的溶液(45w/w％，9.7g，18mmol)。然后，将悬浮液加热至50℃同时搅拌64小时。随后添加水(100mL)，将水相用乙酸乙酯(3×70mL)进行萃取。将合并的有机相用水(1×100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发挥发性化合物，从而得到桔红色固体(5.3g，根据GC 63面积％“Kresoxim-dimethyl醚菌酯”)。产物通过中压柱色谱纯化，其中使用硅石60，庚烷/乙酸乙酯(7/1)被用作洗脱液。合并含有产物的级分，然后将其真空干燥，从而得到白色固体状Kresoxim-dimethyl醚菌酯(1.2g)。

GC：97面积％醚菌酯。

GC/MS：[M]+测试值(327)。

1H NMR(CDCl3)δ＝7.59(d，1H，J＝7.6Hz，Harom)，7.46-7.35(m，2H，Harom)，7.20(dd，1H，J1＝7.4Hz，J2＝1.2Hz，Harom)，7.00(d，1H，J＝7.6Hz，Harom)，6.66(d，1H，J＝7.2Hz)，6.58(s，1H，Harom)，4.92(s，2H，CH2)，4.03(s，3H，NO-CH3)，3.82(s，3H，COOCH3)，2，28(s，3H，Ar-CH3)，2，25(s，3H，Ar-CH3)。

13C NMR(CDCl3)δ＝163.2(C＝O)，156.4，149.3(C＝N)，136.4，135.8，130.7，130.4，129.6，128.9，128.6，128.4，127.5，123.7，121.1，112.1(所有Carom)，67.9(CH2)，63.8(NOCH3)，52.9(COOCH3)，21.4(Ar-CH3)，15.8(Ar-CH3)。

将“Kresoxim-dimethyl醚菌酯”(1.0g，3.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后将甲醇中的甲基胺(24w/w％，2mL)加入该溶液中。将所得混合物在室温下搅拌。3小时后，再次添加甲醇中的甲基胺(24w/w％，2mL)，然后将该溶液在室温下搅拌整个周末。真空除去所有挥发性化合物，从而得到微黄色固体状产物Dimoxystrobin醚菌胺(0.73g，73％)。

GC：98面积％醚菌酯。

GC/MS(EI)：[M]+测试值(326)。