[0001] 本发明涉及联苯衍生物的制备方法，更详细而言，涉及优异的工业上制备联苯衍生物的方法。

[0002] 联苯衍生物是广泛用于有机化学·高分子化学领域的化合物，作为精细化学药品、医药农药原料、树脂·塑料原料、电子信息材料、光学材料等工业用途，在诸多领域有用。 [0003] 作为联苯衍生物的制备方法，已知有将芳香族卤化物作为起始原料的方法。专利文献1提出了在镍催化剂存在下使芳香族氯化物的格利雅试剂和芳香族溴化物反应的方法。另一方面，非专利文献1及2提出了下述方法，即，使芳香族碘化物或芳香族溴化物与镁反应，转化为格利雅试剂后，使用氯化铁(III)催化剂，在氧化剂共存下，使格利雅试剂之间偶联，从而制备联苯衍生物。

[0004] 但是，专利文献1记载的方法中，与格利雅试剂反应的原料为芳香族氯化物时，联苯衍生物的收率低，无法适用于工业。另外，非专利文献1及2记载的制备方法虽然起始原料的反应性高，但是由于使用了昂贵的芳香族碘化物或芳香族溴化物，所以制得的联苯衍生物的价格也很高。进而，非专利文献1及2中记载的氧化剂为1，2-二溴乙烷、1，2-二氯乙烷，在国际癌症研究机构(IARC)的致癌性评价中，它们分别归属为组2A(对人类很可能有致癌性的物质)、组2B(对人类可能有致癌性的物质)。特别是1，2-二氯乙烷在欧洲被指定为禁止使用的物质。

[0005] 上述物质在工业使用中存在问题，期望毒性低的代替物质。

[0006] 专利文献1：日本特开昭63-295520号公报(实施例1、2、3、 4)

[0007] 非专利文献1：ORGANIC LETTERS Vol.7，No.3(2005)，491-493

[0008] 非专利文献2：ORGANIC LETTERS Vol.7，No.10(2005)，1943-1946 发明内容

[0009] 本发明的目的在于提供通过使用廉价且毒性低的原料，工业制备高收率且生产率优异的联苯衍生物的方法。

[0010] 本发明的联苯衍生物的制备方法是下述通式(1)表示的联苯衍生物的制备方法，其特征在于，使下述通式(2)表示的苯衍生物的氯原子和金属镁反应，转化为格利雅试剂，在催化剂及二氯丙烷存在下使该格利雅试剂之间发生偶联反应。

[0011]

[0012] (式中，A表示选自烷基、烷氧基、烷氧基甲基、乙烯基、苯基、氯中的至少一种，n为1～4的整数。)

[0013]

[0014] (式中，A表示选自烷基、烷氧基、烷氧基甲基、乙烯基、苯基、氯中的至少一种，n为1～4的整数。)

[0015] 本发明的联苯衍生物的制备方法通过使用廉价的芳香族氯化物作为起始原料，能够以低成本生成格利雅试剂作为中间体，通过使用毒性低的二氯丙烷作为氧化剂，使该格利雅试剂之间发生偶联反应，能有效、高收率地制备联苯衍生物。

[0016] 以下详细记载本发明。

[0017] 本发明的联苯衍生物的制备方法以下述通式(2)表示的苯衍生物作为起始原料。 [0018]

[0019] (式中，A表示选自烷基、烷氧基、烷氧基甲基、乙烯基、苯基、氯中的至少一种，n为1～4的整数。)

[0020] 上述式(2)中，n为1～4的整数，优选为1或2。原因在于，n为1或2时，可以使用更廉价的起始原料，并且，由于在本反应中取代基产生的立体反应抑制效果小，所以能更有效地进行反应。

[0021] 取代基A为选自烷基、烷氧基、烷氧基甲基、乙烯基、苯基、氯中的至少一种。作为烷基的具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。烷氧基的具体例可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基。烷氧基甲基的具体例可以举出甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基正丙基、甲氧基异丙基。苯基可以为无取代的苯基也可以为取代苯基。

[0022] 作为起始原料的具体例，可以举出邻氯甲苯、间氯甲苯、对氯甲苯、邻氯乙基苯、间氯乙基苯、对氯乙基苯、邻氯正丙基苯、间氯正丙基苯、对氯正丙基苯、邻氯异丙基苯、间氯异丙基苯、对氯异丙基苯、3-氯-邻二甲苯、4-氯-邻二甲苯、2-氯-间二甲苯、4-氯-间二甲苯、2-氯-对二甲苯、2-氯-1，3，5-三甲基苯、邻氯苯甲醚、间氯苯甲醚、对氯苯甲醚、邻氯-甲氧基甲基苯、间氯-甲氧基甲基苯、对氯-甲氧基甲基苯、邻氯-甲氧基乙基苯、间氯-甲氧基乙基苯、对氯-甲氧基乙基苯、2-氯联苯、3-氯联苯、4-氯联苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯、1，3，5-三氯苯、1，2，4-三氯苯等，其中优选为邻氯甲苯、间氯甲苯、对氯甲苯、4-氯-邻二甲苯、对氯苯甲醚、对二氯苯、对氯-甲氧基甲基苯。

[0023] 本发明中，使上述(2)的苯衍生物的氯原子与金属镁反应，转化为格利雅试剂。转化为格利雅试剂的反应没有特别限定，可以利用公知的转化反应。

[0024] 金属镁没有特别限定，但优选使用粉末状的金属镁。转化为格利雅试剂的反应在脱水后的体系中进行。优选使用脱水后的溶剂或加入廉价的格利雅试剂除去水。 [0025] 另外，为了除去金属镁的表面氧化被膜提高反应性，可以加入碘、溴或含有该元素的廉价的化合物。作为该化合物的例子，优选举出碘代甲烷、溴代甲烷、碘代乙烷、溴代乙烷等。

[0026] 本发明的制备方法中，用于格利雅试剂之间的偶联反应的催化剂优选举出Fe、Ag、Cu、Co、Zn、Ni、Pd金属或这些金属的化合物，作为化合物，优选使用上述金属的氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、乙酰丙酮盐、碳酸盐、氢氧化物、硝酸盐。其中，优选使用氯化亚铁(II)、氯化铁(III)、溴化亚铁、溴化铁。

[0027] 另外，催化剂的用量相对于1摩尔起始原料优选使用0.01摩尔％～20摩尔％，更优选使用0.05摩尔％～10摩尔％。通过将催化剂的用量设定为上述范围，能有效且经济地进行偶联反应。

[0028] 本发明的制备方法使用二氯丙烷作为氧化剂。氧化剂将因偶联反应被还原的催化剂氧化而再生。从而，催化剂循环使用，提高反应收率。

[0029] 作为氧化剂的具体例，可以举出1，1-二氯丙烷、1，2-二氯丙烷、1，3-二氯丙烷。其中1，2-二氯丙烷在国际癌症研究机构(IARC)的致癌性评价中归属为组3(无法对它们的对人类的致癌性进行分类的物质)，由于毒性比目前提出的氧化剂低，所以被优选使用。
另外，二氯丙烷的用量相对于1摩尔起始原料，优选使用0.1摩尔倍量～5摩尔倍量，较优选使用0.2摩尔倍量～3摩尔倍量。少于0.1摩尔倍量时，氧化剂产生的催化剂再生效果小，多于5摩尔倍量时，残留未反应的氧化剂，因目标物的分离精制而增加负担，并不是有效的。

[0030] 用于本发明的制备方法的溶剂只要能使反应有效进行即可，可以 任意选择溶剂，但优选易生成格利雅试剂的醚类溶剂。作为溶剂的具体例子，可以举出乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烷、环丙基甲基醚、甲基-叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲基醚、三甘醇二甲基醚、四甘醇二甲基醚、苯、甲苯、二甲苯等。其中优选的是乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烷、环丙基甲基醚、甲基-叔丁基醚。 [0031] 另外，溶剂的用量根据上述式(2)表示的苯衍生物、格利雅试剂及产物的溶解性或浆液浓度或反应液的性状而定，可以为任意量，但优选相对于上述式(2)表示的苯衍生物为0.5～100摩尔倍量。小于0.5摩尔倍量时，格利雅试剂的收率变低，超过100摩尔倍量时，生产率差，成为不经济的方法。

[0032] 本发明的制备方法中，偶联反应的反应温度优选30～100℃，更优选45～70℃。反应温度低于30℃时，反应几乎不进行，即使进行反应，也有时在中途停止，另外，反应温度超过100℃时，有时格利雅试剂在反应前发生分解，故不优选。

[0033] 本发明的制备方法中，进行偶联反应时，由于产生了作为目标的下述通式(1)表示的联苯衍生物的同时，副生了下述通式(3)表示的卤代联苯衍生物，所以得到含有联苯衍生物的组合物。

[0034]

[0035] (式中，A表示选自烷基、烷氧基、烷氧基甲基、乙烯基、苯基、氯中的至少一种，n为1～4的整数。)

[0036]

[0037] (式中，A表示选自烷基、烷氧基、烷氧基甲基、乙烯基、苯基、氯中的至少一种，X表示卤原子，n为1～4的整数，a及b为整数，a和b的总和为1～8。)

[0038] 由本发明的制备方法得到的含有联苯衍生物的组合物中，上述式(3)表示的卤代联苯衍生物的含量优选为20重量％以下，较优选为0.01重量％～20重量％。其原因在于，如果卤代联苯衍生物超过20重量％，则用作精细化学药品、医药农药原料、树脂·塑料原料、电子信息材料、光学材料等原料时，会导致最终产品的品质降低。即，产生最终产品的纯度降低、着色、强度降低、光学特性降低等品质上的问题。

[0039] 因此，从本发明的偶联反应液中分离作为目标的联苯衍生物时，必须尽可能地减少副生的卤代联苯衍生物。分离方法可以举出蒸馏法、晶析法、萃取法、用二氧化硅等进行的柱分离、模拟流化床吸附分离法等，可以为任一种方法，也可以组合多种方法。由于可能在反应液中残留活性镁等，所以优选在反应液中加入水或酸性水溶液，将反应生成的镁盐作为水相除去后，从得到的油相进行分离的方法。例如蒸馏法可以使用简单蒸馏、精馏、减压蒸馏、常压蒸馏中的任一种，优选使用减压蒸馏。由于与作为目标的联苯衍生物相比，卤代联苯衍生物为高沸点，所以需要蒸馏出作为目标的联苯衍生物、尽可能不蒸馏出卤代联苯衍生物使其残留于罐等的蒸馏操作。

[0040] 本发明的制备方法优选利用任一种分离方法使得到的联苯衍生物中的卤代联苯衍生物含量为0.01重量％～20重量％，更优选为0.01重量％～5重量％。通过将卤代联苯衍生物含量设定在上述范围内，可以维持以联苯衍生物作为原料的最终产品的纯度、着色、强度、光学特性等品质。

[0041] 由本发明的制备方法得到的联苯衍生物能在诸多领域中转化为各种化合物，使用廉价的原料·毒性低的氧化剂，并且能有效地工业得到联苯衍生物，意义非常重大。 [0042] 实施例

[0043] 下面，用实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。需要说明的是，这里使用的试剂类的制备等级均相当于1级水平以上。

[0044] 实施例1

[0045] 在带有温度计的反应容器中加入四氢呋喃136.8g(1.90mol；nacalai tesque公司制)、镁粉末11.5g(0.47mol；中央工产公司制)、邻氯甲苯5g(0.008mol；和光纯药公司制)，边用氮置换体系内边搅拌。加入氯化叔丁基镁1g(0.008mol；东京化成制)，除去体系内的水分。接下来，加入溴代乙烷4.3g(0.04mol；和光纯药公司制)。稍微搅拌，确认发热。然后，边将反应液温度保持在35～50℃边滴入邻氯甲苯45g(0.35mol)。滴完后，边于60℃下搅拌3小时边熟化(格利雅试剂收率为83％)。

[0046] 然后，在氯化铁(III)1.9g(0.012mol；和光纯药公司制)中加入四氢呋喃7.1g(0.10mol)，在所得的溶液中加入1，2-二氯丙烷53.6g(0.74mol；和光纯药公司制)，调制含有催化剂的溶液。边保持反应液温度为30～50℃边将其滴入上述格利雅试剂溶液中，进行偶联反应。滴完后，于50℃下反应3小时。反应结束后，冷却，将反应液在水中展开，用乙醚(nacalai tesque公司制特级)萃取油层，在其中加入作为内标物质的苯乙酮(nacalai tesque公司制特级)，用气相色谱法(柱：GL Science公司制：InertCapl长度
60m×直径0.25mm，膜厚0.40μm)进行分析。2，2’-二甲基联苯相对于邻氯甲苯的收率为
84.4％。另外，副生的氯代2，2’-二甲基联苯相对于2，2’-二甲基联苯为0.54重量％。 [0047] 实施例2

[0048] 在实施例1中，除将邻氯甲苯变更为间氯甲苯之外，与实施例1相同地进行反应。3，3’-二甲基联苯相对于1间氯甲苯的收率为79.4％。另外，副生的氯代3，3’-二甲基联苯相对于3，3’-二甲基联苯为1.4重量％。

[0049] 实施例3

[0050] 在实施例1中，除将邻氯甲苯变更为对氯甲苯之外，与实施例1相同地进行反应。4，4’-二甲基联苯相对于对氯甲苯的收率为82.0％。 另外，副生的氯代4，4’-二甲基联苯相对于4，4’-二甲基联苯为0.80重量％。

[0051] 实施例4

[0052] 在带有温度计的反应容器中加入四氢呋喃123.1g(1.71mol；nacalai tesque公司制)、镁粉末10.4g(0.43mol；中央工产公司制)、4-氯-邻二甲苯5g(0.036mol；和光纯药公司制)，边用氮置换体系内边搅拌。加入氯化叔丁基镁1g(0.008mol；东京化成公司制)，除去体系内的水分。接下来加入溴代乙烷3.9g(0.04mol；和光纯药公司制)。稍微搅拌，确认发热。然后边将反应液温度保持在35～50℃边滴入4-氯-邻二甲苯45g(0.32mol)。滴完后，边于60℃下搅拌3小时边熟化(格利雅试剂收率为90％)。

[0053] 然后，在氯化铁(III)1.7g(0.011mol；和光纯药公司制)中加入四氢呋喃6.4g(0.09mol)，在所得的溶液中加入1，2-二氯丙烷48.2g(0.67mol；和光纯药公司制)，调制含有催化剂的溶液。边保持反应液温度为30～50℃边将其滴入上述格利雅试剂溶液中，进行偶联反应。滴完后，于50℃下反应3小时。反应结束后，冷却，将反应液在水中展开，用乙醚(nacalai tesque公司制特级)萃取油层，在其中加入作为内标物质的苯乙酮(nacalai tesque公司制特级)，用气相色谱法(柱：GL Science公司制：InertCapl长度
60m×直径0.25mm，膜厚0.40μm)进行分析。3，4，3’，4’-四甲基联苯相对于4-氯-邻二甲苯的收率为72.5％。另外，副生的氯代3，4，3’，4’-四甲基联苯相对于3，4，3’，4’-四甲基联苯为1.8重量％。

[0054] 实施例5

[0055] 在实施例4中，除将4-氯-邻二甲苯变更为3-氯-邻二甲苯之外，与实施例4相同地进行反应。2，3，2’，3’-四甲基联苯相对于3-氯-邻二甲苯的收率为74.3％。另外，副生的氯代2，3，2’，3’-四甲基联苯相对于2，3，2’，3’-四甲基联苯为1.6重量％。 [0056] 比较例1