Ortho of Fueniruamin acids or phenols - thiocarboxylic acid esterification method

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬、農薬、染料等の有用な有機化合物の合成上重要な反応に関する。

従来の技術 この種の先行技術としては下記の反応が知られている。

ａ）カウフマンら、J.Am.Chem.Soc., 45 1744（1923）：

ｂ）ベレジンら、米国特許第3338947号（1967）および同第3377372（1968）：

22 3245（1981）： これら従来の反応では必ずしも満足すべき収率が達成されないし、所望の位置に所望の置換基を有するオルト位が置換されたチオ安息香酸エステル誘導体が得られるものではない。

発明の開示 本反応はオルト位非置換であつて、置換していてもよいアミノ基および環状アミノ基もしくは水酸基を持つフエニル化合物に、トリハロゲン化ホウ素存在下、アルキルチオシアネートまたはアリールチオシアネートを反応させ、生成物を水または酸で処理することからなるフエニルアミン類またはフエノール類のオルト−チオカルボン酸エステル化法に関する。

上記で述べた反応は下記に示される。

¹ 、R

² 、R

³およびR

⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、アシルアミノあるいは（R

¹とR

² ）

または（R

³とR

⁴ ）がそれぞれ一緒になつて縮合ベンゼン環を形成してもよく、またそれらの環はハロゲン、アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよく、Ｙは水酸基、アミノ基または−NHR、Ｒはアルキル、アラルキル、アリール、Ｎ−（メチルまたはベンジルで置換された）アザシクロアルキルを表わし、R

⁵はアルキル、アラルキルまたはアリールをそれぞれ表わす。 ） 先に述べたフエニル化合物（II）には二通りあり、ＡタイプとＢタイプで表わされる。 これらの場合、本反応の過程は次式によつて示される。

Ａタイプ

¹ 、R

² 、R

³ 、R

⁴およびＲはそれぞれ前記と同意義を有し、Ｘはハロゲン（ClまたはBr）、R

⁵はアルキル、アラルキルまたはアリールを表わす。） さらにＡタイプにはＣタイプとＤタイプが含まれる。 すなわち、Ａタイプの化合物（II a）のＲとR

¹が一緒になつて５員または６員のヘテロ環を形成するとき、これら化合物の反応過程は以下のように表わされる。

Ｃタイプ

またはＳなどのヘテロ原子あるいはＮ（メチル）を表わし、R

² 、R

³ 、R

⁴およびR

⁵はそれぞれ前記と同意義を有する。 ） 上記定義中で用いた用語について以下に説明する。

アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、sec−ペンチル、ｔ−ペンチルのC ₁ 〜C ₅
アルキルが挙げられる。

アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、s
ec−ペンチルオキシなどのC ₁ 〜C ₅アルコキシが挙げられる。

ハロゲンとしては、塩素、臭素、フツ素、ヨウ素などが挙げられる。

アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオなどC ₁ 〜C ₅アルキルチオが挙げられる。

アリールとしては、フエニル、トリル、キシリル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリルなどが挙げられる。

アリールオキシとしては、フエノキシ、ナフトキシ、ピリジルオキシ、トリルオキシなどが挙げられる。

アラルキルとしては、ベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、フエニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルプロピルなどが挙げられる。

アラルコキシとしては、ベンジルオキシ、フエネチルオキシ、フエニルプロピルオキシ、フエニルブチリルオキシ、ナフチルメトキシなどが挙げられる。

アシルアミノとしては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ベンゾイルアミノ、フエニルアセチルアミノ、フエニルブチルアミノなどが挙げられる。

Ｎ−（メチルまたはベンジルで置換された）アザシクロアルキル中、シクロアルキルとしてはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

さらに上記のアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシなどの炭化水素基は、アルキル、アルコキシまたは、ハロゲンなどで置換されていてもよい。

本反応に使用される三ハロゲン化ホウ素としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などが例示される。

チオシアネート類とは、アルキルチオシアネート、アラルキルチオシアネート、アリールチオシアネート類であり、その炭化水素基はアルキル基、アルコキシ基、ハロゲンなどの置換基を１個以上有していてもよい。 使用されるチオシアネート類としては、メチルチオシアネート、エチルチオシアネート、プロピルチオシアネート、
ブチルチオシアネート、ベンジルチオシアネート、フェネチルチオシアネート、フエニルチオシアネート、ナフチルチオシアネートが挙げられる。

本発明のオルト−チオカルボン酸エステル化反応の過程と原料物質Ａタイプ、Ｂタイプ、Ｃタイプ、Ｄタイプにつき以下に説明する。

Ａタイプ フエニルアミン類（II a）に三ハロゲン化ホウ素（三塩化ホウ素または三臭化ホウ素）の存在下、チオシアネート類を反応させてホウ素化合物（III a）に導く。 生成したホウ素化合物（III a）を水で加水分解すると目的化合物（I a）が得られる。

フエニルアミン類（II a）とチアシアネート類との反応は、適当な非反応性溶媒（例えば、塩化メチレン、1,2
−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中、フエニルアミン類と三ハロゲン化ホウ素の存在下にチオシアネート類と室温（１〜30℃）で、または室温から溶媒の沸点程度に加熱して反応させる。

加水分解は常法により、水溶液中、０〜30℃ないしは加熱温度（50〜100℃）下で行うことができる。

Ｂタイプ フエノール類（II b）に三ハロゲン化ホウ素（三塩化ホウ素または三臭化ホウ素）の存在下、チオシアネートを反応させてホウ素化合物（III b）を得る。 フエノール類とチアシアネートの反応は上記で述べたＡタイプの反応条件で行われる。 反応は円滑に進行するが、適当なルイス酸（例えば、塩化アルミニウム、塩化第二スズ、四塩化チタンなど）を加えると収率が増大する。 次いで、
生成したホウ素化合物を水で希釈した酸（例えば、塩酸、硫酸など）で加水分解すると目的化合物（I b）が得られる。 加水分解は常法により行われる。

本反応で得られるオルト−ヒドロキシ芳香族チオカルボン酸エステル類（I b）のヒドロキシ基はハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、ハロゲン化アリル、エピブロムヒドリン、ジアルキル硫酸などで容易にアルキル化することができる。

ＣタイプとＤタイプ 環状アミン類（II c）と（II d）は、フエニルアミン類（II a）の場合と同様にして、チオシアネートと反応させることができる。

本発明で得られるオルト−アミノ芳香族チオカルボン酸エステル誘導体およびオルト−ヒドロキシ芳香族チオカルボン酸エステル誘導体は工業原料として、また重要な医薬、農薬、染料の中間体として広範な用途を有する。

以下に実施例において本発明方法の実施態様を示すが、
これらはあくまでも例示であつて、本発明の技術的範囲を限定するものではない。

実施例その他明細書中で用いる略号は以下の意味を有する。

Me:メチル Et:エチル ｎ−Pr:n−プロピル ｉ−Pr:i−プロピル ｎ−Bu:n−ブチル Ph:フエニル OMe:メトキシ SMe:メチルチオ CH ₂ Ph:ベンジル BN:ベンゼン DM:塩化メチレン TL:トルエン DE:1,2−ジクロロエタン HCl:塩酸 DMF:ジメチルホルムアミド 実施例 １ 氷冷下三塩化ホウ素2.02M−トルエン溶液5.5mlに、Ｎ−
メチルアニリン1.07gおよびトルエン10mlからなる溶液を加え、油浴上１時間加熱還流した後、トルエンを常圧下に留去する。 残留物を氷水で冷却し、メチルチオシアネート1mlを加え、氷冷下30分撹拌後、室温で2.5時間撹拌する。 反応混合物に水15mlとトルエン10mlを加え、90
℃の油浴上30分加熱撹拌する。 生成物をトルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付しトルエン溶出物を集め、淡黄色油状物としてＮ−メチルチオアントラニル酸Ｓ−メチルエステル1.62gを得る。

収率:90％ IR（フイルム）:3360,1626cm ^-1実施例 ２〜15 下記の原料物質（II a）を使用し、実施例１と同様に反応を行い、対応する目的物質（I a）を得る。 結果は表１に示す。

（１−メチル−４−ピペリジニル）アニリン1.14gおよびトルエン20mlからなる溶液を加え、油浴上２時間加熱還流する。 放冷後、メチルチオチアネート0.49mlを加え、油浴上２時間加熱還流する。 冷後、水20mlを加え、

110℃の油浴上１時間加熱撹拌する。 反応混合物に2N炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、生成物をトルエンで抽出する。 トルエン層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、20gのアルミナによるクロマトグラフィーに付して精製し、塩化メチレン溶出結晶1.35gをエーテル−石油エーテルより再結晶を行い融点64〜65℃の黄色針状結晶としてＮ−（１−メチル−４−ピペリジニル）チオアントラニル酸Ｓ−メチルエステル1.21gを得る。

収率:76％ 元素分析 C ₁₄ H ₂₀ ON ₂ Sとして 計算値 C,63.60;H,7.60;N,10,60;S,12.13（％） 実験値 C,63,56;H,7.69;N,10.57;S,11.92（％） 実施例 17−23 下記の原料物質（II a）を使用し、実施例16と同様に反応を行い対応する目的物質（I a）を得る。 結果は表２
に示す。

1.03gを得る。

収率:42％ IR（フイルム）:3300,1628cm ^-1実施例 25〜26 下記原料物質（II c）を使用し、実施例24と同様に反応を行ない、対応する目的物質（I c）を得る。 結果は表３に示す。

−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン1.35gおよび1,

2−ジクロロエタン10mlからなる溶液を氷冷下加え、同温度でメチルチオシアネート0.82ml、トリ−ｎ−ブチルアミン2.9ml、1,2−ジクロロエタン10mlからなる混合溶液を加えた後、室温で４時間撹拌する。 反応混合物に2N

塩酸5mlと水40mlを加え、110℃の油浴上加熱して1,2−

ジクロロエタンを留去し、さらに１時間撹拌する。 生成物をトルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、10gのシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出する。 溶媒を留去し、黄色油状物の3,4

−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−５−チオカルボン酸Ｓ−メチルエステル1.60gを得る。

収率:76％ IR（フイルム）:3350,1622cm ^-1実施例 28〜29 下記の原料物質（II c）を使用し、実施例27と同様に反応を行い、対応する目的物質（I c）を得る。 結果は表４に示す。

油浴上１時間加熱還流する。 氷水で冷却し、メチルチオシアネート1mlを加え、室温下３時間撹拌する。 反応混合物に水30mlを加え、油浴上１時間加熱還流する。 生成物をトルエンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、10gのシリカゲルクロマトグラフィーに付し、トルエンで溶出する。 トルエンを除去し、粗結晶2.16gを塩化メチレン−エーテルより再結晶し、融点122〜123℃の結晶としてカルバゾール−１−チオカルボン酸Ｓ−メチルエステル2.08gを得る。

収率:86％ 元素分析 C ₁₄ H ₁₁ ONSとして 計算値 C,69.68;H,4.60;N,5.81;S,13.29（％） 実験値 C,69.77;H,4.59;N,5.79;S,13.21（％） 実施例 31 原料物質としてフエノチアジン1.99gを使用し、実施例3
0と同様に反応を行い、融点92〜93℃のフエノチアジン−１−チオカルボン酸Ｓ−メチルエステル0.798gを得る。

収率:29％ 元素分析 C ₁₄ H ₁₁ ONSとして 計算値 C,61.51;H,4.06;N,5.12;S,23.46（％） 実験値 C,61.73;H,3.92;N,5.12;S,23.28（％） 実施例 32 氷冷下三塩化ホウ素2.2M−1,2−ジクロロエタン溶液5.5
mlにフエノール941mgおよび1,2−ジクロロエタン10mlからなる溶液を加え、さらにメチルチオシアネート0.82m
l、塩化アルミニウム1.33gを加える。 室温下撹拌して塩化アルミニウムを溶解させた後、80℃の油浴上３時間加熱する。 反応液は氷水で冷却後、氷6gと2N塩酸15mlを加え、110℃の油浴上加熱撹拌して1,2−ジクロロエタンを留去し、さらに１時間撹拌する。 冷後、トルエンで抽出する。 トルエン層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、20gのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、トルエン溶出物を集め、無色の油状物として２−ヒドロキシチオ安息香酸Ｓ−メチルエステル1.47g
を得る。

収率:88％ IR（フイルム）:1628cm ^-1実施例 33〜45 下記の原料物質（II b）を使用し、実施例32と同様に反応を行い、対応する目的物質（I b）を得る。 結果は表５に示す。

mlからなる溶液にフエノール941mgおよび1,2−ジクロロエタン10mlからなる溶液を加え、さらにメチルチオシアネート0.82ml、塩化アルミニウム1.33gを加える。 室温下に撹拌して塩化アルミニウムを溶解させた後、80℃の油浴上３時間加熱する。 反応液は氷水で冷却後、氷6gと

2N塩酸15mlを加え、110℃の油浴上加熱撹拌して1,2−ジクロロエタンを留去し、さらに１時間撹拌する。 冷後トルエンで抽出する。 トルエン層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、20gのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、トルエン溶出物を集め、無色の油状物として２−ヒドロキシチオ安息香酸Ｓ−メチルエステル1.41gを得る。

収率:84％ 実施例 47 氷冷下三塩化ホウ素2.02M−ベンゼン溶液5mlに３−メトキシフエノール1.24gおよびベンゼン12mlからなる溶液を加え、さらにメチルチオシアネート0.82ml、塩化アルミニウム1.33gを加える。 室温下16時間撹拌した後、反応混合物を氷水で冷却し、氷5gと2N塩酸15mlを加え、11
0℃の油浴上加熱撹拌して1,2−ジクロロエタンを留去し、さらに２時間撹拌する。 冷後、トルエンで抽出する。 トルエン層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
20gのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、トルエン溶出物1.48gのエーテル−石油エーテルより再結晶し、融点56−57℃の白色針状結晶として２−
ヒドロキシ−４−メトキシチオ安息香酸Ｓ−メチルエステル1.33gを得る。

収率:67％ 元素分析 C ₉ H ₁₀ O ₃ Sとして 計算値 C,54.52;H,5.08;S,16.14（％） 実験値 C,54.34;H,5.15;S,16.24（％） IR（CHCl ₃ ）:3220,1631（cm ^-1 ） 実施例 48〜51 下記の原料物質（II b）を使用し、実施例47と同様に反応を行い、対応する目的物（I b）を得る。 結果は表６
に示す。

mlにα−ナフトール1.44gおよび1,2−ジクロロエタン30

mlからなる溶液を加え、さらにメチルチオシアネート0.

82ml、塩化アルミニウム1.33gを加える。 室温下17時間撹拌した後、氷水で冷却し、氷10gと2N塩酸15ml、水30m

lを加える。 次に、110℃の油浴上加熱撹拌して1,2−ジクロロエタンを留去し、さらに24時間撹拌する。 冷後、

塩化メチレン50mlを加えて撹拌し、不溶物を濾別する。

塩化メチレン溶液は分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。 粗結晶を20gのシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付して精製し、トルエン溶出物1.51gをエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点60〜61℃の淡黄色結晶として１−ヒドロキシ−２−チオナフトエ酸Ｓ−メチルエステル1.36gを得る。

収率:63％ 実施例 53 氷冷下三塩化ホウ素2.2M−1,2−ジクロロエタン溶液5.5
mlにβ−ナフトール1.44gおよび1,2−ジクロロエタン30
mlからなる溶液を加え、さらにメチルチオシアネート0.
82ml、塩化アルミニウム1.33gを加える。 室温下16時間撹拌した後、氷水で冷却し、氷10gと水40mlを加える。
次に、110℃の油浴上加熱撹拌して1,2−ジクロロエタンを留去し、さらに24時間撹拌する。 冷後、トルエン50ml
を加えて撹拌し、不溶物を濾別する。 トルエン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。 粗結晶を30gのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、トルエン溶出物1.19gをエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点111〜112℃の結晶として２−ヒドロキシ−１−チオナフトエ酸Ｓ−メチルエステル1.10g
を得る。

収率:51％ 参考例 １ ２−ヒドロキシチオ安息香酸Ｓ−メチルエステル1.46
g、ヨウ化メチル1.1ml、無水炭酸カリウム1.2gおよびアセトン20mlからなる溶液を80℃の油浴上５時間加熱撹拌する。 冷後、不溶物を濾別し、溶媒を留去する。 残留物を10gのシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付して精製し、塩化メチレンで溶出し、濃縮すると無色の油状物として２−メトキシチオ安息香酸Ｓ−メチルエステル
1.56gを得る。

収率:99％ IR（フイルム）:1672,1640（cm ^-1 ） 参考例 ２〜５ 下記の原料物質（I b）を使用し、参考例１と同様に反応を行い、対応する目的物質（IV b）を得る。 結果は表７に示す。

溶媒としてアセトンを使用する。