用于全卤代硫酸双酰替苯胺合成的磺酰化方法和试剂

本发明涉及一种不同亲核试剂，特别是含氮亲核试剂的磺酰化方 法。更具体地，本发明涉及胺，更特别地是广义苯胺，即与芳环连接 的胺的磺酰化作用。

该反应还涉及全卤代链烷磺酰化的试剂。于是，本发明更具体地 涉及尤其当例如因芳基存在而使胺基官能团变得柔软(这时胺属于苯 胺类)时带吸电子基的胺的磺酰化反应。

本发明还涉及用于制得酰胺或酰亚胺的对由氨构成的非常特定胺 进行的全卤代磺酰化作用。

合成这些磺酰胺类衍生物往往是很困难的，在使用磺酰卤为原料 时更是如此。更常见地，这些直接反应是失败的，特别是使用磺酰氯， 尤其当磺酰基的有机部分是非常强吸电子的，如特别是在带有磺酰基 官能团的硫的原子被全卤代的情况下，更特别地是当它被全氟代时更 是如此。解释这些失败的原因似乎与作为有效氧化剂的磺酰卤，特别 是三氟甲磺酰卤如磺酰氯的氧化特性相关。

因此，本发明的一个目的是提供一种使用磺酰卤特别是重卤化物 (即相应于原子序数至少等于氯的卤素的卤化物)时能够获得前述类型 磺酰胺的方法。

由于经济的原因，但也由于技术的原因，优选使用磺酰氯。事实 上应该指出，一方面，碘化物是难以得到的，甚至有时还怀疑它的存 在，另一方面，溴化物是相对不稳定的。为合成全氟磺酰亚胺，还改 变了该工艺的一个或两个步骤。

采用包括使其中亲核原子有利地是氮的亲核试剂与相继或同时加 入的包含下列物质的试剂进行接触的步骤的磺酰化方法可以达到这些 目的和下面将看到的其它目的：

-重质磺酰卤(即原子序数至少等于氯的卤化物)，有利地是磺酰 氯，以及

-含有与连接两个原子、其中至少一个原子是VB族原子的π键共振 的饱和非金属原子的有机碱，有利地是含有VB族(门捷列夫表中的氮 族)三价原子即其电子对直接地或间接地与连接两个原子、其中至少一 个原子是V族原子的π键共轭的原子的有机碱，以及

-这些目的和下面将看到的其它目的还可以通过所述磺酰基的有 机部分在硫所载带的碳上(被至少一个，优选地两个氟)全卤代、有利 地全氟代这一事实实现。

具有与(通过有利地碳-碳双键直接地或间接地)π键共振，一般地 与π键共轭的电子对的这些非金属原子有利地选自具有强的给予体内 消旋作用的原子，即与它们的任选取代基具有一种明显负的因子R(共 振的贡献；具体地参见“March”，第3版，第248页表6)，更确切地 R至多等于-0.4，有利地至多等于-0.6；优选地至多等于-1.5；更优 选地至多等于-2的原子。当有多个具有上述共振性质的非金属原子时， 这时可以加和所述因子R，所述因子R之和这时有利地是至多等于 -0.5，优选地至多等于-0.8，更优选地至多等于-2。

人们希望所述有机碱的所述VB族原子(如1966年1月法国化学学 会公报补编中发表的元素周期分类表中确定)的给体数高于吡啶。

对于给体指数(给体数”)的定义，可以参看Christian Reinhardt 的著作《有机化学中的溶剂和溶剂作用》(Solvents and Solvents effects in Organic Chemistry)第19页(1988)，该著作将二氯甲烷 0稀溶液中溶剂与五氯化锑之间相互作用负焓值(以千卡/摩尔表示的- ΔH)作为定义。

非金属原子有利地选自VB族的原子和选自硫族元素的原子，第一 排原子(特别是氮和氧)的优点是不易被氧化。

这里术语“不易被还原”或“不易被氧化”表示试剂的氧化作用 与磺酰化反应动力学相比为零或非常缓慢。

当希望避免所述非金属原子本身被磺酰化时，应该选择一种烷基 化碱，以便所述非金属原子不再载带氢。

虽然不如磺酰氯那样令人满意，但是可以使用磺酰溴。

本发明对于其中缔合酸的pKa至多等于约7，有利地至多等于6， 优选地至多等于5，更优选地至多等于4的亲核试剂特别适用。本发 明对于可氧化的亲核试剂，更一般地当希望使用可氧化试剂时也是有 利的。

事实上，这些亲核试剂一般特别难以进行磺酰化。本发明对于其 中亲核原子，一般为氮原子，与芳基或吸电子基团、或者更一般地与 取代基的吸电子基团连接，即如它们的Hammett常数σp之和至少等于 0.2、有利地至少等于0.3，优选地至少等于0.5的亲核试剂特别适用。

这种吸电子基团尤其可以选自芳基、有利地贫电子的芳基、酸的 残基、有利地含氧酸残基、如磷酰基、膦酰基、酰基，特别是磺酰基 之类的残基。

含有与π键共振的饱和非金属原子的所述有机碱可以用作碱，或者 用作该反应的催化剂。

事实上，该磺酰化反应放出氢卤酸，这种酸往往使亲核试剂成盐， 这时使亲核试剂变得多少有些惰性。另外，磺酰化作用的产物通常是 比与碱的共轭酸更强的酸；在这种情况下，仍应该考虑中和这种酸。

还希望加入(以量和性质而定)能够释放在反应介质中存在的不同 酸的亲核试剂以便充分发挥其亲核试剂作用的碱。

含有与π键共振的饱和非金属原子的所述有机碱有利地是这样的， 所述非金属原子是一种VB族的三价原子，优选地是生成叔碱的三取代 原子。

根据本发明中特别有利的实施方案，所述连接两个原子的π键是亚 胺官能团的π键。

优选地，这种亚胺官能团如此配置，以致氮原子与所述非金属原 子尽可能地远，换句话说，例如亚胺官能团的氮是通过离V族三价原 子最远的π键连接的两个原子之一。在π键包括一个碳原子和一个V族 原子的情况下，对于通过π键连接的所有VB族原子，以上关于亚胺官 能团的所述内容是通用的。

根据本发明，优选地，含有其电子对与π键共轭的VB族三价原子 ...的有机碱具有式＞N-[C＝C]n-C＝N-所示的链或骨架，式中n等于零或选 自1-4封闭(即包括边界)区间的整数，有利地1-3，优选地1-2。优选 地，前述链符合式＞N-[C(R1)＝C(R2)]n-C(R3)＝N-，式中n等于零或一 个选自1-4封闭(即包括边界)区间的整数，有利地1-3，优选地1-2， 式中R1、R2和R3相同或不同，它们选自烃衍生物，有利地是具有至多 4个碳原子的烷基和氢。有利地，根据该方法，所述VB族三价原子形 成或构成叔胺。

更确切地，希望所述含有其电子对与π键共轭的VB族三价原子的 有机碱构成下式分子(R5)(R4)N-[C(R1)＝C(R2)]n-C(H)＝N-R6，式 中n等于零或一个选自1-4封闭(即包括边界)区间的整数，有利地 1-3，优选地1-2，式中R1、R2和R6相同或不同，选自烃基，有利地是 具有至多4个碳原子的烷基和氢，式中R4和R5相同或不同，选自烃基， 有利地具有至多4个碳原子的烷基，或R1、R2、R4、R5和R6取代基中 的一个或两个可以与剩余的其它取代基连接构成一个或多个环。

当所述的连接两个原子的π键是环内的，特别当它在芳环中是环内 的时，观察到的催化作用是很明显的。吡啶环与由此衍生的环，如喹 啉或异喹啉尤其是这种情况。于是，因存在一个或多个非金属原子得 到强化的吡啶环，特别是当R(参见上文)之和至多等于-1.5，有利地 至多等于-2时，构成特别令人满意的催化剂。

更特别地，含有与π键共振的饱和非金属原子的有机碱可以有利地 选自特别是对位-或邻位-(即吡啶的2位或4位)二烷基氨基吡啶； DBU(二氮杂双环十一碳烯)也给出有意义的结果。

尽管本发明能被用于制备通常的磺酰亚胺，但是在特别是由苯胺 构成的亲核试剂基质生成酰胺或酰亚胺官能团的情况下，这个反应是 特别有意义的，更特别地，当这种苯胺与贫含电子的芳环连接时也是 如此。

这种贪含电子现象可与环(6元环的情况)中加入杂原子相关联， 或与在带有总体上吸电子取代基的待磺酰化的苯胺官能团的环上存在 多个取代基相关。

在因加入杂原子而使6元环贫含电子的情况下，应该指出，根据 本发明，所述基质，更确切地，所述多种基质可能是自催化的，即它 们可以不需要有催化剂，特别是胺存在。

关于因取代基造成的贫含电子，作为提示可以指出，本发明特别 好地适于处理其中除待磺酰化亲核官能团之外，带亲核原子的环的取 代基使得它们的Hammettσp常数之和至少等于0.14，有利地至少等于 0.20，优选地至少等于0.30的芳胺。

当这个Hammettσp常数之和的值高于1时，该反应变得特别缓慢， 带胺官能团的环的Hammettσp常数之和优选至多等于1，更优选地至多 等于0.9，进一步更优选地至多等于0.7。

当含有饱和非金属原子的有机碱用作催化剂时(即它的用量小于 化学计量，更一般地，其用量是1‰-1/5中和反应放出的酸所必需的 QS[化学计量]，有利地是1/100至1/10QS)，这时应该考虑其它的碱， 以便亲核基质的反应尽可能地完全。

在这种情况下，使用的试剂还包含相继或同时加入的优选地不可 烷基化的有机碱。具体地可以选择位阻二烷基膦、三烷基膦、季碱、 位阻二烷基胺、三烷基胺、季铵碱作为不可烷基化的有机碱。为使其 不可烷基化而被位阻的二烷基膦或二烷基胺的位阻概念是本领域技术 人员熟知的。

在大多数情况下，特别是当使用溶剂时，所述不可烷基化的碱是 脂溶性的，在苯中具有至少可观的溶解度(在化学与物理手册中表示为 “s”)，有利地具备高溶解度(在化学与物理手册中表示为“v”)。

正如前面看到的，往往希望在有机溶剂中进行接触。这种溶剂有 利地是极性不太高，优选地不易溶于水。更特别地，希望至多10％(质 量)，有利地至多5％(质量)，优选地至多2％(质量)可与水混溶的。

在反应过程中起作用的待加入的碱量、不可烷基化碱的量有利地 至少等于用于中和被释放出的氢卤酸所需量。

换句话说，碱量应该足以保证在整个反应期间亲核试剂至少部分 地以游离态(即真正亲核试剂状态)存在。当碱是可氧化的，如胺时， 优选限制游离碱与磺酰卤的共存在。

通过限制与被认为中和一次、优选地半次的酸相比化学计量过量 或者采取逐渐加入碱，或同时采取这两种办法就可以达到这一点。还 可以逐渐地加入磺酰卤。

本发明提出的技术特别适合于用全氟代烷基磺酰氯，尤其是在硫 载带的碳上全氟代烷基磺酰氯进行磺酰化作用。

最适用的磺酰氯是三氟甲磺酰氯(CF3SO2Cl)。更一般地，磺酰氯的 有机部分满足式(Rf)。

Rf表示下式的基团：

GEA-(CX2)p-

-式中X相同或不同，代表氯、氟或式CnF2n+1基团，其中n是至多 等于5的整数，优选地至多等于2，其条件是至少一个X是氟，有利 地由与硫连接的碳原子载带的氟；

-式中p代表至多等于2的整数；

-式中GEA代表吸电子基团(即σp大于零，有利地大于0.1，优选 地大于0.2)，该基团的任选官能团在反应条件下是惰性的，有利地是 氟或式CnF2n+1全氟代残基，其中n是至多等于8，有利地至多等于5的 整数。

Rf的碳原子总数有利地是1-15，优选地是1-10。

本发明还涉及可用于实施本发明方法的试剂。这种试剂包括相继 或同时加入的：

-重质磺酰卤(即原子序数至少等于氯的原子序数)，有利地磺酰 氯，以及

-含有与连接两个原子、其中至少一个原子是VB族原子、有利地 是氮原子的π键共振的饱和非金属原子的有机碱；

所述磺酰基的有机部分在硫载带的碳原子上被全卤代，有利地被 全氟代。

所述饱和非金属原子有利地是VB族(氮族)的三价原子，其电子对 与连接两个原子、其中至少一个原子是VB族原子的π键直接或间接地 共轭。

本发明的试剂还可以包括同样用于相继或同时加入的与所述含有 饱和非金属原子的有机碱不同的有机碱。一般地，在这种情况下，含 有饱和非金属原子的有机碱(分子)与所述的不同碱(分母)的当量比处 在封闭范围1‰-1/5内，有利地0.5％-1/10。

本发明的试剂还可以含有同样用于相继或同时加入的溶剂。这种 溶剂，其中包括溶剂混合物，有利地是极性差的并且选自在水中溶解 度低的溶剂。在某些情况下，含氯的脂族链是不能令人满意的。

作为极性标准，可以明确地指出，所述极性低的溶剂选自其极性 (以千卡/摩尔表示的Etf)至多等于40的溶剂或其混合物(有利地两位 有效数字)。

这些极性低的溶剂通常选自含氧有机化合物，特别地是醚、酯， 甚至酮、烃，其中包括石油馏分、常规地被卤代的芳烃。后面这些特 别有利的，特别是取代苯和在环上卤代的烃。

在前面公开的这些内容特别适合于苯胺，尤其是其中所述氮原子 与6元、优选地6元碳环、优选地非缩合苯的芳族化合物连接的苯胺， 该芳族化合物有利地是如前面已经明确指出的贫电子化合物。总体上， 考虑到特别适合于与其富含电子的程度至多等于对氯苯基(采用 HammettσP常数评价富含电子)的芳基连接的胺的任选取代基。

在最常用的吸电子基团中，可以列举卤素(氯和氟)、酯(CO-OR类 型)、酮、不能干扰磺酰化作用的酰胺、在直接与环连接的碳上全卤代 烷基，特别是在接近环的原子上全氟代的烷基、腈、具有直接与环连 接的砜或二氧磷(phosphone)官能团的基团。

该技术特别涉及广义上的苯胺(即由芳基携带的胺)，但是还能将 这种说明转换到氨的氨磺酰化作用和硫酰胺的硫酰亚胺化作用。

在这种情况下，硫酰胺有利地呈不可烷基化的有机碱盐的形式(正 是这种碱才是不可烷基化的)。

在这些条件下，氮是氢的载体，或更优选地是负电荷(阴离子)载 体，而在前面涉及的苯胺情况下，由于位阻的原因，苯胺官能团含有 至少一个氢，优选地两个氢。

使用含有与π键共振的饱和非金属原子的有机碱，能够以良好的产 率对可取代两次的亲核试剂(如氨和伯胺)进行双重磺酰化作用。优选 的操作条件是在WIPO公开的国际专利申请WO98/52886中描述的条件， 至少部分地使用含有与π键共振的饱和非金属原子的所述有机碱作为 碱。

尽管脂族含氯衍生物构成一组能够得到良好结果的溶剂，尽管由 于其溶解度、特别是二氯甲烷的溶解度是约2％(体积)，即2.6％(重量) 使得这组溶剂不是最具有良好性能的，由于操作卫生的原因，脂族含 氯衍生物一般是应该避免使用的。

关于溶剂，应该尽可能地避免使用具有还原特性的溶剂。

该反应可以在-20℃至约200℃，更一般地在0℃至约100℃下进 行。

在环境温度和压力下更容易操作，但还可以在更高的不同压力下 进行。还可以在密闭容器(如压力釜或密封管)和自生压力下操作。

下述非限制性实施例说明本发明。

实施例

5-乙酰胺基-2，4-二甲基-三氟甲硫酸双酰替苯胺的制备

-在催化剂存在下的反应：

在反应器中，相继地装入350克二氯甲烷、50.1克5-氨基-2，4- 二甲基-N-乙酰苯胺和6.9克4-二甲基氨基吡啶。然后，搅拌得到的 悬浮液，并冷却到10℃。再在10℃、15分钟内加入57.4克三乙胺。

然后，在2小时内倒入56.8克三氟甲磺酰氯在59克二氯甲烷中 的溶液，同时让介质的温度保持在10℃。

其后在10℃搅拌介质2小时，再将温度升到20℃，继续搅拌2小 时。

在反应器中通过加入265克4.2％HCl水溶液酸化介质。

生成的沉淀经过滤后，先用去离子水然后用二氯甲烷洗涤(3次)。 然后在减压下于95℃进行干燥。

这样得到67克浅灰褐色固体，即分离产率为77％。

化合物特征：熔点＝180℃。

-无催化剂的反应

采用上述条件，但没有4-二甲基胺基吡啶。

反应介质分析表明90％三氟甲磺酰氯降解。

产物的产率远远低于10％。

5-氯-2-(N-三氟甲磺酰基)胺基苯甲酸甲酯

-在催化剂存在下的反应：

在反应器中，相继加入17克5-氯邻氨基苯甲酸甲酯、120克二氯 甲烷、2.26克4-二甲基氨基吡啶，然后18.5克三氟甲磺酰氯。该溶 液在15℃下搅拌，在3小时内倒入18.7克三乙胺在19克二氯甲烷中 的溶液。加完后，该介质在15℃搅拌3小时，然后在室温下搅拌10 小时。

这种介质随后相继地用150克去离子水、100克浓盐酸溶液洗涤， 然后重新用160克去离子水洗涤。

在减压下除去溶剂。

这样得到27.7克淡黄色固体，分离的粗产物产率为95％。

化合物特征：熔点＝81℃。

-无催化剂的反应：

1/与三乙胺反应：

采用前述的条件，但无4-二甲基胺基吡啶。

反应介质分析表明三氟甲磺酰氯完全降解。

没有生成所期望的产物。

2/与二异丙基乙胺反应：

同样地，在没有催化剂存在和有二异丙基乙胺存在的试验没有得 到所期望的产物。

3/与1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，即DABCO反应：

也没有生成所期望的产物。

三烷基铵合双三氟甲磺酰亚胺的制备

-催化反应：

实施例1

在反应器中，装入9.3克三乙胺(0.092M)、0.56克4-二甲基氨基 吡啶和45克二氯甲烷。然后加入1.38克(0.092M)氨。在0℃搅拌得 到的溶液。

在0℃于2小时内加入稀释在10毫升二氯甲烷中的三氟甲磺酰氯 (15.5克，即0.092M)，然后在室温下进行反应3小时。

分析反应介质表明存在2％三氟甲基亚磺酸盐杂质。

该反应介质用15毫升12％HCl水溶液处理2次，然后用15毫升 水处理3次。残留有机相在减压下浓缩，这时得到13.65克三乙基铵 合双三氟甲磺酰亚胺，呈液体状，即分离产率为80％。

得到的化合物纯度是98％。

实施例2

采用实施例1的操作方式，但用二烷代替二氯甲烷。在用水稀 释之后分析反应介质：反应结束时双三氟甲磺酰亚胺的产率是51％， 三氟甲亚磺酸盐的含量为6％。

-无催化剂的反应：

对比实施例3：

重复实施例1的操作方式，但没有使用4-二甲基氨基吡啶。

反应结束后双三氟甲磺酰亚胺的产率是47％，三氟甲亚磺酸盐的 比率为21％。

对比实施例4：

重复实施例3的操作方式，但使用二异丙基乙胺作为碱代替三乙 胺。

反应结束后双三氟甲磺酰亚胺的产率是51％，三氟甲亚磺酸盐的 比率为21％。

对比实施例5：

在反应器中，装入11.8克三氟甲磺酰氯(0.07M)，然后在0℃下 在10分钟内加入33.9克三乙胺(0.0336M)。

在0℃下搅拌反应介质10分钟，然后加入0.5克(0.029M)氨。 该反应放热。然后将介质升温到65℃达4小时。

观察到来自胺氧化降解的化合物。大部分产物是三氟甲亚磺酸盐， 其含量为57％。

未证明双三氟甲磺酰亚胺的存在，这表明反应产率低于2％，甚 至为零。