Carbon by deprotonation of a different atom - method of manufacturing an organic metal organic intermediate having a different atomic bonds

本発明は、炭素−異原子結合を有する有機化合物の製造方法に関するものであり、その際、脂肪族または芳香族ハロゲン化合物(I)を先ず金属リチウムと反応させてリチウム化合物(II)を発生させ、次いでこれを使用して化合物(III)または(V)を脱プロトン化し、得られた式(IV)または(VI)のリチウム塩を続いて適当な炭素求電子試薬と反応させ異原子−炭素結合を形成させて、生成物(VIII)または(VIII)を製造する（式１）。

有機金属化学、特にリチウム元素の有機金属化学における著しい発展は、製薬および農薬工業向け化合物の製造および他の多くの用途で、用途の数またはそのようにして製造された製品の量は、時間軸に対してプロットすると、過去数年間にほとんど指数的に増加している。 この重大な理由は、第一に、製薬および農薬分野で必要とされるファインケミカルの構造が益々複雑化していること、および第二に、複雑な有機構造を構築するための有機リチウム化合物の合成に関する潜在的能力が事実上無限であること、である。

この発展の大部分には、アルコール、フェノール、チオール、アミン、等を脱プロトン化する、すなわち異原子陰イオンを発生させ、求電子試薬と反応させるための、低求核性を有する強塩基として有機リチウム化合物およびアルカリ金属水素化物の使用が関与している。

この化学反応の主要部分には市販のアルキルリチウムまたはアリールリチウム化合物の使用が必要であり、ここではｎ−ブチルリチウム、メチルリチウムまたはフェニルリチウムが最も一般的に使用されている。 そのようなリチオ芳香族化合物およびリチオ脂肪族化合物の合成は、技術的に複雑であり、大きなノウ−ハウが必要であり、その結果、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよび類似の分子は、工業的な観点から、非常に高い価格で提供される。 これは、最も重要なことであり、この非常に有利で、広く使用できる強塩基の唯一の欠点とはとても言えない。 アルカリ金属水素化物はより安価であるが、塩基性度が著しく低いために、アルカリ金属水素化物には、用途の幅が著しく狭いという欠点がある。

有機リチウム化合物は、極度に敏感であり、濃縮溶液では、自然発火性であるために、大規模工業製造に望まれる大きな量（年間生産量５〜５００メートルトン）には、輸送、計量貯蔵部への導入、および計量のための非常に経費がかかるロジスティクスシステムが必要になる。 同様の状況は、純粋な形態で同様に自然発火性であり、鉱油で安定化させることが多いアルカリ金属水素化物にも当てはまる。 関連する条件下で有機溶剤に対する溶解度が非常に低いこれらの固体の処理は、工業界で現実的に解決されていない問題である。

さらに、メチルリチウムを使用するＨ−酸性化合物の脱プロトン化はメタンガスを形成し、ｎ−、ｓ−およびｔｅｒｔ−ブチルリチウムの使用はブタンを形成するが、これらは室温で同様に気体状であり、反応中または必要な反応混合物の加水分解仕上げ処理の際に発生する。 その結果、厳格な汚染防止法に適合するためには、複雑な発生ガス浄化または適切な焼却設備が必要になる。 これを避けるために、専門業者は、ブタンを形成しない代替品、例えばｎ−ヘキシルリチウム、を提供しているが、これらはブチルリチウムよりもはるかに高価である。 他方、フェニルリチウムの使用は、ヒト発癌物質であるベンゼンの形成につながり、工業的な使用が認められないことが多い。 ４−トリルリチウムのような代替品は、市場で入手するのが非常に困難であり、特に製造目的に必要な量では入手できない。 低級アルキルリチウム化合物により課せられる困難よりもさらに大きな困難が、アルカリ金属水素化物の使用により生じる。 というのは、アルカリ金属水素化物の使用により、水素が形成されるが、水素は、特に高温で、排気の問題（爆発性の水素／酸素混合物が形成される危険性）のみならず、材料の損傷、例えば拡散および取込により引き起こされる金属の脆化、につながることがあるためである。

別の欠点は、仕上げ処理の後に複雑な溶剤混合物が得られることである。 有機リチウム化合物は、その後の反応に事実上常に溶剤として使用されるエーテルに対して高い反応性を有するために、アルキルリチウム化合物は、通常、これらの溶剤中に入れて市販することはできない。 製造業者は、広範囲なアルキルリチウム化合物を、様々な炭化水素およびエーテル／炭化水素混合物中、様々な濃度で提供しているが、加水分解により、エーテルと炭化水素の含水混合物が形成され、その分離は複雑で、多くの場合経済的に行うことは全く不可能である。 これは同様に、通常アルカリ金属水素化物をその中に入れて供給する鉱油にも当てはまる。 しかし、使用する溶剤の循環使用は、大規模な工業的製造では不可欠な前提条件である。

上記の理由から、上記の欠点をできるだけ無くした脱プロトン化に使用するアルキルリチウム化合物を、安価な原料であるハロアルカンまたはハロ芳香族化合物および金属リチウムからエーテル中で発生させ、同時に、または続いて、脱プロトン化すべき基体と反応させる製法が、上記の「古典的な」リチウム化合物発生の欠点をすべて克服できるので、非常に望ましい。

本発明は、これらの目的をすべて達成し、異原子−炭素結合を形成させる方法であって、脂肪族または芳香族ハロゲン化合物(I)を金属リチウムと先ず反応させてリチウム化合物(II)を発生させ、次いでこれを使用して化合物(III)または(V)を脱プロトン化し、得られた式(IV)または(VI)のリチウム塩を最後に適当な炭素求電子試薬と反応させ異原子−炭素結合を形成させて、生成物(VIII)または(VIII)を製造する（式１）、方法を提供する。

ここで、Ｒは、メチル、第１級、第２級または第３級の分岐鎖状または非分岐鎖状の、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基、フェニル、アリールまたはヘテロアリール基、｛メチル、第１級、第２級または第３級アルキル、フェニル、置換されたフェニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ｝からなる群から選択された基により置換されたアルキル、置換された、または置換されていない、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｈａｌ＝フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
Ｘ _１は、単結合によりＲ１に結合した酸素または硫黄であるか、または二重結合によりＲ１に結合したｓｐ２−混成窒素であり、Ｘ _２はｓｐ３−混成窒素であり、
基Ｒ _１およびＲ _２は、それぞれ互いに独立して、｛水素、メチル、第１級、第２級または第３級、環式または非環式の１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基、置換された環式または非環式アルキル基、アシル基、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、イミノ、スルホン、スルホニル、フェニル、置換されたフェニル、アルキルチオ、ジアリールホスフィノ、ジアルキルホスフィノ、アルキルアリールホスフィノ、ジアルキルアミノカルボニルまたはジアリールアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはモノアリールアミノカルボニル、アルキルアリールアミノカルボニル、アルコキシアルキル、カルボキシレート、アルキルカルボキシレート、ＣＮまたはＣＨＯ、ヘテロアリール｝からなる群から選択された置換基であり、その際、２個の隣接する基Ｒ _１およびＲ _２は、一つになって芳香族または脂肪族環に対応することができる。

本発明の方法により反応させることができる式(III)の好ましい化合物は、例えばアルコール、チオール、フェノール、チオフェノール、オキシム、ヒドラゾンであり、式(V)の好ましい化合物は、例えばアミン、カルボキサミド、スルホンアミドおよびヒドラジンであるが、これらに限定するものではない。

このようにして製造された有機リチウム化合物は、先行技術の方法により、どのような求電子化合物とも反応させることができる。 例えば、エーテル、チオエーテル、第２級および第３級アミン、等を製造するためのアルキル化は、炭素求電子試薬との反応により行うことができ、あるいはヘミアセタールおよびそれらの下流生成物およびエステル、酸アミドおよびカルボニル誘導体も、カルボニル付加により製造することができる。

炭素求電子試薬は、特に、下記の区分から来る（生成物群はそれぞれの場合に括弧内に示す）
アリールまたはアルキルシアネート、イソシアネート（炭酸誘導体）
オキシラン、置換されたオキシラン（２−ヒドロキシエーテル、アミン、チオエーテル、等）
アジリジン、置換されたアジリジン（２−アミノエーテル、アミン、チオエーテル、等）
イミン、アルデヒド、ケトン（ヘミアセタール、ヘミアミナール、ヘミチオアセタール、等）
有機ハロゲン化合物、トリフレート、他のスルホネート、サルフェート（置換生成物／アルキル化生成物）
ケテン（カルボン酸誘導体）
カルボン酸クロライド（カルボン酸誘導体）
カルボン酸エステル、チオエステルおよびアミド（カルボン酸誘導体）
炭酸エステルおよびホスゲン誘導体（カルボン酸誘導体）

金属リチウムは、すべてのハロ芳香族化合物およびハロ脂肪族化合物とエーテル溶剤中で容易に反応し、事実上すべての場合で定量的な収率を与えるので、ハロ芳香族化合物またはハロ脂肪族化合物としては、利用可能な、または入手できるすべてのフッ素、塩素、臭素またはヨウ素化合物を使用することができる。 クロロ脂肪族化合物またはブロモ脂肪族化合物を使用するのが好ましいが、これは、ヨード化合物は高価であることが多く、フッ素化合物はＬｉＦを形成し、このＬｉＦがＨＦとして作用し、後の水性仕上げ処理で材料の問題を引き起こすことがあるためである。 しかし、特別な場合では、そのようなハロゲン化物を有利に使用することもできる。

本発明の方法では、脱プロトン化の後、反応させて液体アルカンまたは芳香族化合物を製造することができるハロゲン化アルキルまたはアリールを使用するのが好ましい。 クロロシクロヘキサンまたはブロモシクロヘキサン、ベンジルクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルクロライド、クロロヘキサン、クロロヘプタンまたはクロロオクタンおよびクロロベンゼンおよびブロモベンゼン、クロロトルエンおよびブロモトルエンおよびクロロキシレンおよびブロモキシレンを使用するのが特に好ましい。

反応は、適当な有機溶剤、好ましくはエーテル溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、グライム、ジグライム、ジブチルジグライム、またはアニソール、中で行う。 テトラヒドロフランを使用するのが特に好ましい。

本発明の方法のもう一つの利点は、極めて高い濃度の有機リチウム化合物で作業できることである。 式(II)の脂肪族または芳香族中間体の濃度は、５〜３０重量％、特に１２〜２５重量％が好ましい。

好ましい実施態様では、ハロゲン化合物（Ｒ−Ｈａｌ）および脱プロトン化すべき基体（IIIまたはIV）を同時に、または混合物として、エーテル中の金属リチウムに加える。 この一工程方法では、有機リチウム化合物が最初に形成され、次いで直ちに基体を脱プロトン化する。 しかし、ハロゲン化合物とリチウムの反応によりエーテル中で有機リチウム化合物を最初に発生させ、次いで基体を加えることもできる（基体が金属リチウムとの二次反応を受けることができる場合には、特に適当である）。

アルキルリチウムおよびアリールリチウム化合物の、特に溶剤として使用するエーテルに対する反応性が高いので、好ましい反応温度は、−１００〜＋７０℃であり、脱プロトン化をリチウム化と同時にではなく、第二工程で行う場合、特に好ましくは−８０〜−２５℃である。 リチウム化および脱プロトン化を同時に行う場合、特に好ましい温度は−４０〜＋４０℃である。

我々は、驚くべきことに、一工程反応としての好ましい実施態様では、ＲＬｉを先ず発生させ、その後に脱プロトン化すべき基体を加える場合よりも、はるかに高い収率が、より短い反応時間で得られることを見出した。

本方法では、リチウムは、分散物、粉末、ダライ粉、サンド、顆粒、細片、バーまたは他の形態で使用でき、リチウム粒子の大きさは品質に無関係であるが、反応時間に影響するだけである。 従って、比較的小さな粒子径、例えば顆粒、粉末または分散物が好ましい。 反応させるべきハロゲン１モルあたりに加えるリチウムの量は、１．９５〜２．５モル、好ましくは１．９８〜２．１５モルである。

すべての場合で、有機レドックス系、例えばビフェニル、４，４'−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルまたはアントラセン、を加えると、反応速度の大幅な増加が観察される。 そのような系を加えることは、この触媒作用が無い場合のリチウム化時間が＞１２時間である場合、特に有利であることが分かっている。

脱プロトン化に使用できる基体は、第一に、反応条件下で脱プロトン化されるのに十分に酸性である水素原子をそれぞれの異原子上に有するすべての酸素、硫黄および窒素化合物である。 先ず第一に、すべてのアルコール、チオールおよび非第３級アミンを挙げることができる。 形成される有機リチウム化合物の塩基性度は、事実上すべての場合で、これらの化合物を脱プロトン化するのに十分である。 特に容易に脱プロトン化される化合物は、形成される負電荷をメソメリー効果および／または誘導効果により安定化させることができる基Ｒ１およびＲ２を有する化合物(III)または(V)である。 これは、例えばカルボキシアミド、アリールアミン、フェノール、チオフェノール、ナフトールおよび共役オキシム、ヒドラゾン、等に当てはまる。

本発明により発生したリチウム化合物は、当業者に良く知られている方法により、求電子炭素化合物(求電子試薬）と反応させ、新しく形成された異原子−炭素結合を有する生成物を与えることができ、これらの化合物は、製薬および農薬工業に非常に重要である。

仕上げ処理は、一般的に水性で行い、水または水性鉱酸を加えるか、または反応混合物を水または水性鉱酸中に加える。 最良の収率を達成するには、単離すべき生成物のｐＨをそれぞれの場合に設定する。 反応生成物は、例えば抽出および有機相の蒸発により、あるいは別の方法として、有機溶剤を加水分解混合物から留別し、沈殿する生成物を濾過により単離することができる。

本発明の方法から得られる生成物の純度は一般的に高いが、特別な用途（製薬用前駆物質）には、例えば少量の活性炭を加えて再結晶により行うさらなる精製工程が必要になる場合もある。 反応生成物の収率は７０〜９９％であり、典型的な収率は、特に８５〜９５％である。

本発明の方法は、芳香族炭化水素をあらゆる基に非常に選択的で経済的な様式で転化する、非常に経済的な方法を提供する。

本発明の方法を下記の例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

例１
フリルメタノールおよびプロパルギルブロマイドから２−フリルメチルプロパルギルエーテルの製造（２工程製法）
リチウム顆粒１．４５ｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１７０ｍｌに入れた懸濁液を、−３５℃に冷却し、４−クロロトルエン１３．２９ｇ（０．１０５ｍｏｌ）とゆっくり混合する。 この温度で、４−クロロトルエンの転化率がＧＣにより少なくとも９７％になるまで攪拌を続ける（約８時間）。 ２−フリルメタノール９．８１ｇ（０．１００ｍｏｌ）を加え、混合物を室温に戻し、プロパルギルブロマイド１４．２８ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流させる。 冷却後、反応混合物を２Ｎ塩酸１００ｍｌと共に振とうし、相を分離する。 水相を各５０ｍｌのトルエンで２回再抽出し、一つに合わせた有機相を蒸発させ、粗製物をVigreuxカラムを経由し、減圧下で７０℃までで蒸留する。 これによって２−プロパ−２−イルオキシメチルフラン１２．６６ｇ（０．０９３ｍｏｌ、９３％）がＨＰＬＣ純度＞９７％ａ／ａで得られる。

例２
Ｎ'−ベンジリデン−Ｎ−フェニルヒドラジンカルボキシレートの製造（ベンズアルデヒドフェニルヒドラゾンのアシル化、１工程製法）
リチウム顆粒１．４５ｇ（０．２１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン１９．６３ｇ（０．１００ｍｏｌ）に入れた懸濁液を、−４０℃で、オクチルクロライド１５．６１ｇ（０．１０５ｍｏｌ）と混合し、この混合物を、−３０℃で、オクチルクロライドの転化率がＧＣにより少なくとも９７％になるまで攪拌する（約８時間）。 次いで、メチルクロロホルメート１１．３４ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を滴下しながら加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。 反応混合物を水１００ｍｌで加水分解し、相を分離し、水相を各５０ｍｌのトルエンで３回抽出する。 一つに合わせた有機相を蒸発させ、粗製物をエタノールから再結晶させる。 生成物は無色板状結晶の形態で、収量２０．８５ｇ（０．０８２ｍｏｌ、８２％）で、ＨＰＬＣ純度＞９８．５％ａ／ａで得られる。

例３
ジフェニルアミンからＮ，Ｎ−ジフェニルカルバメートの製造（１工程製法、触媒作用によるリチウム化）
ジフェニルアミン１６．９２ｇ（０．１００ｍｏｌ）、レドックス触媒としてビフェニル２５ｍｇおよびリチウム顆粒１．４５ｇ（０．１０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに加え、得られた懸濁液を、−２５℃に冷却する。 ４−クロロトルエン１３．２９ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を滴下しながら６０分間かけて加える。 ＧＣによる転化率監視が＞９７％ａ／ａを示すまで攪拌を続け（約４時間）、次いで、メチルクロロホルメート１１．３４ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を滴下しながら反応混合物に加える。 反応混合物を室温に温め、溶剤および未反応クロロギ酸エステルを留別し、残留物を短いカラムを経由して分別する。 これによって、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバメート１９．７７ｇ（０．０８７ｍｏｌ、８７％）が得られる。

例４
ヘキサンチオールおよびブロモヘキサンからジヘキシルチオエーテルの製造 リチウム顆粒１．４５ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を、ビフェニル５０ｍｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに入れた溶液に懸濁させる。 −３０℃で、モノクロロトルエン異性体の工業等級混合物１３．２９ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を滴下しながら６０分間かけて加え、反応混合物をこの温度でリチウム顆粒が大部分溶解するまで攪拌する（約６時間）。 次いで、ヘキサンチオール１１．８２ｇ（０．１００ｍｏｌ）を滴下しながら加え、混合物を０℃に温め、ブロモヘキサン１６．５１ｇ（０．１００ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＧＣによる転化率監視が反応完了を示すまで還流させる。 冷却した反応混合物を水５０ｍｌで抽出し、水相をトルエン５０ｍｌで再抽出し、一つに合わせた有機相を蒸発させる。 残留物を減圧下で蒸留する。 これによって、ＧＣ純度＞９８％のジヘキシルチオエーテル１７．８１ｇ（０．０８５ｍｏｌ、８５％）が得られる。

例５
Ｎ−ベンジルベンゼンスルホンアミドからベンジルＮ−ベンジル−Ｎ−ベンゼンスルホニルカルバメートの製造 ４−クロロトルエン１３．２９ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を、リチウム顆粒１．４５ｇ（０．２１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌおよびＮ−ベンジルベンゼンスルホンアミド２４．７３ｇ（０．１００ｍｏｌ）に入れた懸濁液に、−４０℃で滴下しながら加え、混合物をこの温度で、ＧＣによるトリルクロライドの転化率が少なくとも９７％ａ／ａになるまで攪拌する（約６時間）。 次いで、ベンジルクロロホルメート１１．３４ｇ（０．１２０ｍｏｌ）を滴下しながら加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。 反応混合物を水１００ｍｌで加水分解し、相を分離し、水相をトルエン１００ｍｌで再抽出する。 一つに合わせた有機相を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。 これによって、ＨＰＬＣ純度＞９６％の生成物２６．３０ｇ（０．０６９ｍｏｌ、６９％）が得られる。