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2-할로벤조산의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-HALOBENZOIC ACIDS}
2-할로벤조산은 약물 및 살충제의 제조용 출발 물질로서 중요하다. 2-할로벤조산의 제조 방법으로서, 하기가 지금까지 기재되어 왔다: (1) 2-아미노벤조산을 샌드마이어 (Sandmeyer) 반응시키는 방법 (J. Am. Chem. Soc., 1923, 51, 1971), (2) 알킬리튬의 사용에 의한 벤조산의 리튬화를 사용하는 방법 (J. Org. Chem., 1989, 54, 4372), (3) 요오드-발연 황산을 사용하는 방법 (Org. Synth., Ⅲ, 796 (1955)), 및 (4) 탈륨 (Ⅲ) 트리플루오로아세테이트를 사용하는 방법 (J. Am. Chem. Soc., 2176 (1970)) 등. 상기 이외에, 팔라듐 촉매를 사용하여 벤젠 고리에 할로겐 원자를 도입시키는 방법이 공지되어 있다. 그러나, 이 방법에서, 기질은 (5) [J. Chem. Soc. Commun., 1970, 417]에 언급된 바와 같이, 질소 원자 등과 같은 헤테로 원자가 치환기로서 벤젠 고리에 직접 연결되어 있는 관능기, 또는 (6) [J. Organometal. Chem., 262, C11 (1984)]에 언급된 바와 같이, 헤테로 원자가 치환기로서 벤질 위치에 부착되어 있는 관능기를 가져야 하고, 이러한 방법은 대부분 화학양론적 양의 팔라듐의 사용을 요구한다. 이러한 방법 중 일부는 팔라듐을 단지 촉매량으로 사용하기를 요구하지만, 여기에 인용되는 "촉매량"은 그렇게 작지 않고, 기질의 양을 기준으로 약 5-20 %만큼 크다. 다른 한편으로는, (7) [J. Org. Chem., 1998, 63, 5211]에 언급되어 있는 바와 같이, 팔라듐 촉매를 사용하여 벤조산 기질의 벤젠 고리에 탄소 치환기를 도입시키는 방법이 또한 공지되어 있지만, 이 유형의 반응에서는 할로겐화가 없으며, 구리염을 산소와 조합시키는 것에 의해서만 촉매 사이클을 형성할 수 있다. 그러나, 이러한 모든 방법은 방법 (1)이 폭발의 위험을 수반하고 대량의 산성 폐수를 형성하고; 방법 (2)가 0 ℃ 이하의 저온을 요구하고; 방법 (3)이 폐수로서의 대량의 황산을 형성하고, 입체선택성이 불충분하며; 방법 (4)가 고도로 독성인 금속을 출발 물질에 대하여 동량 이상으로 사용하기를 요구하고; 방법 (5) 및 (6)이 벤조산에 적용불가능하거나 비싼 팔라듐 촉매를 대량으로 사용하기를 요구하고, 방법 (7)이 촉매 할로겐화에 적용불가능하다는 점에서 불리하다. 상기와 같이, 모든 선행 방법들은 안전성의 관점으로부터 또는 폐수 문제 때문에 산업적으로 불리하거나, 벤조산의 특정 위치에서의 할로겐화를 인식할 수 없었다. 따라서, 본 발명의 목적은 촉매량의 금속을 사용하여 온화한 조건 하에서 반응을 진행시키는, 입체선택적 할로겐화 반응 방법을 수립하는 것이다. 상기 언급된 문제를 해결할 목적으로, 본 발명자들은 강도 높은 연구를 수행하였다. 그 결과, 적당한 비활성 용매의 존재 또는 부재 하에 촉매량의 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 벤조산 또는 이의 유도체를 할로겐화제와 반응시킴으로써 입체선택적 할로겐화를 달성하였다. 상기 언급된 결과를 기초로 하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 약물 및 살충제의 제조용 출발 물질로서 유용한 2-할로벤조산의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ로 나타내어지는 2-할로벤조산의 제조 방법으로, 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 벤조산을 할로겐화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
[식 중, X는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고; A는 -OH, -OM (식 중, M은 알칼리금속 원자를 나타낸다) 또는 -N(R 6 )R 7 (식 중, 동일하거나 상이할 수 있는 R 6 및 R 7 은 수소 원자; C 1 -C 6 알킬기; 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C 1 -C 6 알킬기, C 1 -C 6 알콕시기, 할로 C 1 -C 6 알킬기, 할로 C 1 -C 6 알콕시기, C 1 -C 6 알킬술피닐기 및 C 1 -C 6 알킬술포닐기로 구성되는 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 갖는 페닐기; 하기 식으로나타내어지는 기: (식 중, 동일하거나 상이할 수 있는 R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 수소 원자 또는 C 1 -C 6 알킬기를 나타내고, R 5 는 C 1 -C 6 알킬기를 나타내고, m은 0 또는 1의 정수를 나타내고, k는 1 또는 2의 정수를 나타낸다); 하기 식으로 나타내어지는 기: (식 중, 동일하거나 상이할 수 있는 R 8 , R 9 및 R 10 은 수소 원자 또는 C 1 -C 6 알킬기를 나타낸다); 또는 하기 식으로 나타내어지는 기: (식 중, 동일하거나 상이할 수 있는 R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 및 R 16 은 수소 원자 또는 C 1 -C 6 알킬기를 나타내고, l은 1 또는 2의 정수를 나타낸다)를 나타낸다)을 나타내고; 동일하거나 상이할 수 있는 R은 수소 원자; 할로겐 원자; 시아노기; 니트로기; C 1 -C 6 알킬기; C 1 -C 6 알킬카르보닐기; 카르복실기; C 1 -C 12 알콕시카르보닐기; 페닐카르보닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C 1 -C 6 알킬기, C 1 -C 6 알콕시기, 할로 C 1 -C 6 알킬기 및 할로 C 1 -C 6 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 갖는 페닐카르보닐기; 벤질카르보닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C 1 -C 6 알킬기, C 1 -C 6 알콕시기, 할로 C 1 -C 6 알킬기 및 할로 C 1 -C 6 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 고리 상에 갖는 벤질카르보닐기; 또는 -CON(R 17 )R 18 (식 중, 동일하거나 상이할 수 있는 R 17 및 R 18 은 수소 원자; C 1 -C 6 알킬기; 페닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C 1 -C 6 알킬기, C 1 -C 6 알콕시기, 할로 C 1 -C 6 알킬기 및 할로 C 1 -C 6 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 갖는 페닐기; 피리딜기; 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C 1 -C 6 알킬기, C 1 -C 6 알콕시기, 할로 C 1 -C 6 알킬기 및 할로 C 1 -C 6 알콕시기로 구성되는 군으로부터선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 갖는 피리딜기; 벤질기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, C 1 -C 6 알킬기, C 1 -C 6 알콕시기, 할로 C 1 -C 6 알킬기 및 할로 C 1 -C 6 알콕시기로 구성되는 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기를 고리 상에 갖는 벤질기를 나타낸다)을 나타내고; n은 0 내지 4의 정수를 나타내거나; 대안적으로 (R)n은 벤젠 고리 상의 인접 탄소 원자에 연결되어 C 3 -C 4 알킬렌기 또는 C 3 -C 4 알케닐렌기를 함유하는 축합 고리를 형성할 수 있고, C 3 -C 4 알킬렌기 또는 C 3 -C 4 알케닐렌은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R (R은 상기 정의된 바와 같다)을 가질 수 있다];
(식 중, A, R 및 n은 상기 정의된 바와 같다). 본 발명을 수행하는 형태 화학식 Ⅰ로 나타내어지는, 본 발명의 2-할로벤조산의 정의에서, "할로겐 원자"라는 용어는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 플루오르 원자를 의미하고; "C 1 -C 6 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같이 탄소 원자가 1-6 개인, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고; "할로 C 1 -C 6 알킬"은 동일하거나 상이한 할로겐 원자 하나 이상으로 치환된, 탄소 원자가 1-6 개인, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고; "C 3 -C 4 알킬렌"은 프로필렌, 트리메틸렌, 메틸프로필렌, 테트라메틸렌 등과 같이 탄소 원자가 3-4 개인, 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 의미하고; "C 3 -C 4 알케닐렌"은 분자 내에 이중 결합이 있고, 탄소 원자가 3-4 개인, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기를 의미하고; "알칼리금속 원자"는 나트륨, 칼륨, 리튬 등과 같은 알칼리금속을 의미하고; "헤테로 아릴옥시기"는 2-피리딜옥시기, 3-피리딜옥시기, 4-피리딜옥시기, 3-피리다지닐옥시기, 4-피리아지닐옥시기, 2-피리미디닐옥시기, 4-피리미디닐옥시기, 5-피리미디닐옥시기, 2-피라지닐옥시기, 2-트리아지닐옥시기 등과 같이, 고리 상에 질소 원자가 1-3 개인 6 원 헤테로시클릭 아릴옥시기를 의미한다. 2-할로벤조산을 제조하기 위한, 본 발명의 방법을 하기와 같이 도식적으로 나타낼 수 있다. (식 중, A, R, n 및 X는 상기 정의된 바와 같다). 즉, 화학식 Ⅰ로 나타내어지는 2-할로벤조산은 적당한 비활성 용매의 존제 또는 부재 하에 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 벤조산을 다양한 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 팔라듐 촉매로서, 예를 들어, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 질산팔라듐 등과 같은 2가 팔라듐 화합물 및 아세토니트릴, 트리페닐포스핀, 벤조니트릴 등을 상기 언급된 팔라듐 화합물에 배위시켜 수득한 팔라듐 착물을 사용할 수 있다. 이러한 팔라듐 촉매는 단독으로 또는 2 개 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 팔라듐 촉매는 화학식 Ⅱ의 벤조산을 기준으로 촉매량, 및 화학식 Ⅱ의 벤조산을 기준으로 일반적으로 약 1/100,000 당량 내지 1/2 당량, 바람직하게는 약 1/100,000 당량 내지 1/10 당량, 더욱 바람직하게는 약 1/10,000 당량 내지 1/100 당량으로 사용된다. 이 반응에 사용될 수 있는 할로겐화제로서, I 2 , Cl 2 , Br 2 , ICl 등과 같은 분자 할로겐 및 N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 1,3-디요오도히단토인, 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인 등과 같이, 할로겐 원자가 주기율표의 15 족에 속하는 원소에 연결된 화합물을 인용할 수 있다. 할로겐화제는 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 벤조산을 기준으로 1/2 당량 내지 과량 범위의 양, 바람직하게는 화학식 Ⅱ의 벤조산을 기준으로 약 1 당량 내지 약 3 당량, 더욱 바람직하게는 약 1 당량 내지 약 1.5 당량으로 사용된다. 이 반응에 사용되는 비활성 용매는, 이 반응의 진행을 크게 방해하지 않는다면 특별히 제한되지는 않는다. 사용할 수 있는 비활성 용매에는 아세트산 등과 같은 유기산 유형의 용매; 디옥산, 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르 등과 같은 에테르 유형의 용매; 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드 유형의 용매; 톨루엔 등과 같은 방향족 유형의 용매; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 유형의 용매; 메틸 에틸 케톤 등과 같은 케톤 유형의 용매; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 유형의 용매; 물 등이 포함된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 2 개 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이 반응은 실온 내지 사용되는 용매의 비점 범위의 온도, 바람직하게는 약 40 ℃ 내지 약 200 ℃, 더욱 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이 반응에서, 건조제, 분해보조제, 추가의 촉매, 배위 화합물, 금속성 염 등을 필요에 따라 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 첨가제에는, 예를 들어, 아세트산나트륨, 아세트산구리, 벤조니트릴, 트리페닐포스핀, 과요오드산, 분자 체 (sieve) 등이 포함된다.
다음으로, 대표적 실시예 및 비교예를 참조하여 본 발명이 더욱 구체적으로 설명된다. 본 발명은 이러한 실시예에 의해 결코 제한되지 않는다. 실시예 1 50 ㎖ 유리반응기에 50 mg의 아세트산팔라듐, 0.3 g의 o-톨루산 및 0.5 g의 N-요오도숙신이미드, 및 이어서 11 ㎖의 DMF를 연속적으로 도입하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 100 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부은 후, 목적 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 층으로 분리한 후, 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류제거시켰다. 따라서, 조 생성물을 수득하였다. 상기 수득한 조 생성물의 일부를 중수소-DMSO에 용해시키고, 이것의 400 MHz-NMR을 측정하였다. 그 결과, 출발 물질이 완전히 소모되고 전환율이 100 %라는 것을 발견하였다. 목적 화합물, 즉 2-요오도-6-메틸벤조산은 순도가 92 %였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 1 H-NMR에서의 화학적 이동 (δ): 2.27 (3H,s), 7.03 (1H,t), 7.26 (1H,d), 7.65 (1H,d), 11.8 (1H,s) 실시예 2 실시예 1에서와 동일한 반응기에 50 mg의 아세트산팔라듐, 0.3 g의 o-톨루산, 0.36 g의 ICl, 0.36 g의 아세트산나트륨, 1 ㎖의 아세트산 및 11 ㎖의 DMF를 연속적으로 도입하였다. 이어서, 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실시예 1의 절차를 반복하여 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 400 MHz-NMR에 의해 분석하여 목적하는 2-요오도-6-메틸벤조산의 형성비가 50 %라는 것을 발견하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 3 실시예 1에서와 동일한 반응기에 0.07 g의 K 2 PdCl 4 , 0.35 g의 o-톨루산나트륨, 0.36 g의 ICl, 6 ㎖의 물 및 6 ㎖의 디옥산을 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 100 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 묽은 염산으로 산성화시키고, 목적하는 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 상으로 분리한 후, 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 갑압 하에 증류제거시켰다. 따라서, 조 생성물을 수득하였다. 실시예 1에서와 동일한 400 MHz-NMR 분석으로 목적하는 2-요오도-6-메틸벤조산의 형성비가 40 %라는 것을 발견하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 4 실시예 1에서와 동일한 반응기에 5 mg의 아세트산팔라듐, 0.5 g의 모노-n-부틸 프탈레이트, 0.51 g의 N-요오도숙신이미드 및 11 ㎖의 DMF를 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 100 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 처리하여 조 생성물을 수득하였다. 실시예 1에서와 동일한 400 MHz-NMR 분석으로 목적하는 모노부틸 6-요오도프탈레이트의 형성비가 45 %라는 것을 발견하였다. 6-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 1 H-NMR에서의 화학적 이동 (δ): 0.88 (3H,t), 1.35 (2H,q), 1.62 (2H,q), 4.18 (2H,q), 7.24 (1H,t), 7.90 (1H,d), 8.05 (1H,d), 10.70 (1H,s), 12.51 (1H,s) 실시예 5 실시예 1에서와 동일한 반응기에 50 mg의 아세트산팔라듐, 0.3 g의 o-톨루산, 0.28 g의 요오드, 0.13 g의 과요오드산, 10 ㎖의 아세트산 및 1 ㎖의 물을 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 70 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고, 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층으로 분리한 후, 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류제거시킴으로써, 목적하는 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 실시예 1에서와 동일한 400 MHz-NMR 분석으로 목적하는 2-요오도-6-메틸벤조산의 형성비가 50 %라는 것을 발견하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 6 실시예 1에서와 동일한 반응기에 50 mg의 아세트산팔라듐, 0.3 g의 o-톨루산, 3 g의 아세트산나트륨, 0.36 g의 ICl 및 11 ㎖의 아세트산을 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 100 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 아세트산을 갑압 하에 증류제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류제거시킴으로써, 목적하는 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 실시예 1에서와 동일한 400 MHz-NMR 분석으로 목적하는 2-요오도-6-메틸벤조산의 형성비가 60 %라는 것을 발견하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 7 실시예 1에서와 동일한 반응기에 82 mg의 아세트산팔라듐, 0.5 g의 o-톨루산, 0.49 g의 N-클로로숙신이미드 및 18 ㎖의 DMF를 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고, 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층으로 분리한 후, 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다.감압 하에 용매를 증류제거시킴으로써, 목적하는 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 실시예 1에서와 동일한 400 MHz-NMR 분석으로 목적하는 2-클로로-6-메틸벤조산의 형성비가 83 %라는 것을 발견하였다. 2-위치로의 염화의 입체선택성은 100 %였다. 1 H-NMR 화학적 이동 (δ): 2.43 (3H,s), 7.13 (1H,m), 7.24 (2H,m), 9.15 (1H,s) 실시예 8 실시예 1에서와 동일한 반응기에 17 mg의 아세트산팔라듐, 154 mg의 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인, 0.4 g의 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드 및 15 ㎖의 THF를 충전하였다. 혼합물을 교반하면서 70 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 액체 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고, 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층으로 분리한 후, 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류제거시킴으로써, 목적하는 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 실시예 1에서와 동일한 400 MHz-NMR로 목적하는 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-3-요오도-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드의 형성비가 88 %라는 것을 발견하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 1 H-NMR 화학적 이동 (δ): 1.42 (6H,s), 1.90 (3H,s), 2.39 (3H,s), 2.82 (2H,s), 6.10 (1H,s), 7.21 (1H,t), 7.40 (1H,s), 7.45 (1H,d), 7.77 (1H,d), 7.98 (1H,d), 8.43 (1H,d), 8.56 (1H,s) 실시예 9 실시예 1에서와 동일한 반응기에 10 mg의 아세트산팔라듐, 0.27 g의 N-클로로숙신이미드, 0.5 g의 2-(4-플루오로페닐카르보닐)-벤조산 및 20 ㎖의 DMF를 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 70 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류제거시킴으로써, 목적하는 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 실시예 1에서와 동일한 400 MHz-NMR로 목적하는 2-클로로-6-(4-플루오로페닐카르보닐)-벤조산의 형성비가 80 %라는 것을 발견하였다. 1 H-NMR 화학적 이동 (δ): 7.09 (1H,t), 7.38 (1H,d), 7.50 (1H,t), 7.59 (1H,m), 7.75 (1H,m), 8.09 (1H,d), 10.72 (1H,s) 2-위치로의 염화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 10 실시예 1에서와 동일한 반응기에 23 mg의 아세트산팔라듐, 0.23 g의 N-요오도숙신이미드, 0.57 g의 2-(3-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸)-나프토아닐라이드 및 20 ㎖의 DMF를 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 붓고, 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류제거시킴으로써, 목적하는 화합물의 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/8)로 조 생성물을 정제시켜 0.57 g의 1-요오도-2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸-3-나프토아닐라이드 (수율 70 %, 융점 228-230 ℃)를 수득하였다. 1-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 11 실시예 1에서와 동일한 반응기에 14 mg의 아세트산팔라듐, 0.23 g의 N-요오도숙신이미드, 0.34 g의 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4-클로로-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드 및 10 ㎖의 DMF를 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 붓고, 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류제거시킴으로써, 조 생성물을 수득하였다.실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/8)로 조 생성물을 정제시켜 0.32 g의 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-3-요오도-4-클로로-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드 (수율 78 %, 융점 225 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 12 실시예 1에서와 동일한 반응기에 2 mg의 아세트산팔라듐, 1.72 g의 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인, 4.8 g의 2-(1,1-디메틸-2-메틸술피닐에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드 및 90 ㎖의 THF를 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 70 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 붓고, 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류제거시킴으로써, 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/3)로 조 생성물을 정제시켜 5.5 g의 3-요오도-2-(1,1,-디메틸-2-메틸술피닐에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드 (수율 92 %)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 1 H-NMR 화학적 이동 (δ): 1.60 (6H,d), 2.21 (3H,s), 2.38 (3H,s), 2.85(1H,d), 3.10 (1H,d), 6.68 (1H,s), 7.22 (1H,t), 7.42 (1H,s), 7.48 (1H,d), 7.78 (1H,d), 8.00 (1H,d), 8.43 (1H,d), 8.45 (1H,s) 실시예 13 실시예 1에서와 동일한 반응기에 1.5 mg의 아세트산팔라듐, 0.83 g의 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인, 1.0 g의 메틸 2-(1,1-디메틸-2-메틸술피닐에틸아미노카르보닐)벤조에이트 및 5 ㎖의 N-메틸피롤리돈을 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 붓고, 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류제거시킴으로써, 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/3)로 조 생성물을 정제시켜 1.27 g의 메틸 3-요오도-2-(1,1-디메틸-2-메틸술피닐에틸아미노카르보닐)-벤조에이트 (수율 89.1 %, 융점 150.7-151.8 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 14 실시예 1에서와 동일한 반응기에 5 mg의 아세트산팔라듐, 0.3 g의 o-톨루산, 0.5 g의 N-요오도숙신이미드 및 11 ㎖의 DMF를 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 교반하면서 100 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 붓고, 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 층으로 분리하고, 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류제거시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물의 일부를 DMSO-d 6 에 용해시키고, 400 MHz-NMR로 분석하였다. 그 결과, 목적하는 2-요오도-6-메틸벤조산의 형성비가 79 %라는 것을 발견하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 15 실시예 1에서와 동일한 반응기에 0.10 g의 아세트산팔라듐, 0.40 g의 2-메틸-2'-메틸술피닐벤즈아닐라이드, 0.33 g의 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인 및 5 ㎖의 N,N-디메틸아세트아미드를 충전하였다. 이와 같이 수득한 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)로 여과시키로, 여액을 티오황산나트륨 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.1 N 수성 염산으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류제거시켰다. 이와 같이 수득한 농축액을 실리카 겔 건조 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제시켰다. 따라서, 0.43 g (수율 72 %)의 2-요오도-6-메틸-2'-메틸술피닐벤즈아닐라이드를 수득하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 1 H-NMR (CDCl 3 , ppm, δ): 2.45 (3H,s), 3.00 (3H,s), 6.99 (1H,dd), 7.18-7.25 (2H,m), 7.33 (1H,dd), 7.57 (1H,dd), 7.66 (1H,d), 8.72 (1H,d), 10.62(1H,bs) 실시예 16 2-메틸-2'-니트로벤즈아닐라이드를 실시예 15에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-요오도-6-메틸-2'-니트로벤즈아닐라이드 (수율 39 %, 융점 114.8 ℃)를 수득하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 17 2,4-디메틸벤즈아닐라이드를 실시예 15에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-요오도-4,6-디메틸벤즈아닐라이드 (수율 17 %)를 수득하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 1 H-NMR (CDCl 3 , ppm, δ): 2.29 (3H,s), 2.40 (3H,s), 7.03 (1H,s), 7.18 (1H,ddd), 7.28 (1H,bs), 7.39 (2H,dd), 7.52 (1H,s), 7.63 (2H,dd) 실시예 18 2,4-디메틸-2'-메틸술포닐벤즈아닐라이드를 실시예 15에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-요오도-4,6-디메틸-2'-메틸술포닐벤즈아닐라이드 (수율 14 %)를 수득하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 1 H-NMR (CDCl 3 , ppm, δ): 2.29 (3H,s), 2.39 (3H,s), 3.16 (s), 7.02 (1H,ss), 7.26 (1H,dd), 7.51 (1H,s), 7.71 (1H,ddd), 7.95 (1H,dd), 8.70 (1H,dd), 9.56 (1H,bs) 실시예 19 아세트산팔라듐의 양을 3.3 mg으로 감소시키는 것을 제외하고, 2,4-디메틸-2'-메틸술피닐벤즈아닐라이드를 실시예 15에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-요오도-4,6-디메틸-2'-메틸술피닐-벤즈아닐라이드 (수율 36 %, 융점 113.6 ℃)를 수득하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 20 N-요오도숙신이미드를 요오드화제로서 사용하는 것을 제외하고, N-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸)-2-니트로벤즈아미드를 실시예 19에서와 동일한 방식으로 처리하여 N-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸)-2-요오도-6-니트로벤즈아미드 (수율 43 %, 융점 114-115 ℃)를 수득하였다. 2-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 21 2-(1,1-디메틸-2-메틸술피닐에틸아미노카르보닐)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일옥시)-2-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드를 실시예 19에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(1,1-디메틸-2-메틸술피닐에틸아미노카르보닐)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일옥시)-2-메틸피리딘-3-일)-3-요오도벤즈아미드 (수율 98 %)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 1 H-NMR (CDCl 3 , ppm, δ): 1.61 (3H,s), 1.64 (3H,s), 2.36 (3H,s), 2.44(3H,s), 2.98 (1H,d), 3.13 (1H,d), 6.53 (1H,m), 6.82 (2H,m), 7.16 (1H,t), 7.73 (1H,d), 7.95 (1H,d), 8.27 (1H,d), 8.44 (1H,s) 실시예 22 아세트산팔라듐의 양을 33 mg으로 바꾸고, 반응 온도를 70 ℃로 바꾸는 것을 제외하고, 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4-플루오로-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드를 실시예 20에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4-플루오로-4'-헵타플루오로이소프로필-3-요오도-2'-메틸벤즈아닐라이드 (수율 79 %, 융점 218-220 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 23 5-클로로-2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 5-클로로-2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-3-요오도-2'-메틸벤즈아닐라이드 (수율 80 %, 융점 227 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 24 5-브로모-2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 5-브로모-2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-3-요오도-2'-메틸벤즈아닐라이드 (수율 75 %, 융점 205-207 ℃)를 수득하였다.3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 25 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2',5-디메틸벤즈아닐라이드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-3-요오도-2',5-디메틸벤즈아닐라이드 (수율 48 %, 융점 234-235 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 26 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-4-메톡시-2'-메틸벤즈아닐라이드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-3-요오도-4-메톡시-2'-메틸벤즈아닐라이드 (수율 84 %, 융점 153-155 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 27 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸-4-트리플루오로메톡시벤즈아닐라이드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-3-요오도-2'-메틸-4-트리플루오로메톡시벤즈아닐라이드 (수율 86 %, 융점 213-214 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 28 3-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸-2-나프탈렌카르복실산 아닐라이드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-1-요오도-2'-메틸-3-나프탈렌카르복실산 아닐라이드 (수율 70 %, 융점 228-230 ℃)를 수득하였다. 1-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 29 2'-메틸-8-(1-메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-트리플루오로메톡시-1-나프탈렌카르복실산 아닐라이드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 7-요오도-2'-메틸-8-(1-메틸-2-메틸티오에틸아미노카르보닐)-4'-트리플루오로메톡시-1-나프탈렌카르복실산 아닐라이드 (수율 75 %, 융점 176-178 ℃)를 수득하였다. 1-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 30 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸)벤즈아미드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸)-6-요오도벤즈아미드 (수율 85 %, 융점 128-130 ℃)를 수득하였다. 6-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 31 2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)-N-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸)벤즈아미드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시)-N-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸)-6-요오도벤즈아미드(수율 81 %, 융점 83-85 ℃)를 수득하였다. 6-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 32 2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일옥시)-N-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸)벤즈아미드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(4,6-디메톡시피리디민-2-일옥시)-N-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸)-6-요오도벤즈아미드 (수율 89 %, 21.0 ℃에서의 굴절률 1.5765)를 수득하였다. 6-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 33 N-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 N-(1,1-디메틸-2-메틸티오에틸)-6-요오도-2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드 (수율 61 %, 융점 194-196 ℃)를 수득하였다. 6-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 34 아세트산팔라듐의 양을 3.3 mg으로 감소시키는 것을 제외하고, N-(1,1-디메틸-2-메틸술피닐에틸)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 N-(1,1-디메틸-2-메틸술피닐에틸)-6-요오도-2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드 (수율 64 %, 융점 155-158 ℃)를 수득하였다. 6-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 35 아세트산팔라듐의 양을 67 mg으로 바꾸고, 반응 온도를 90 ℃로 바꾸는 것을 제외하고, 2-(1,1-디메틸-2-(N-메톡시이미노)에틸아미노카르보닐)-4'-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로판-1-일옥시)-2'-메틸벤즈아닐라이드를 실시예 22에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(1,1-디메틸-2-(N-메톡시이미노)에틸아미노카르보닐)-4'-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로판-1-일옥시)-3-요오도-2'-메틸벤즈아닐라이드 (수율 78 %, 융점 188 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 36 실시예 1에서와 동일한 반응기에 0.17 g의 아세트산팔라듐, 0.40 g의 2-(1,1-디메틸-2-(N-메톡시이미노)에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드, 0.15 g의 N-브로모-숙신이미드 및 5 ㎖의 테트라히드로푸란을 충전하였다. 혼합물을 환류 하에 교반하면서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증류제거시키고, 이와 같이 수득한 농축액을 실리카 겔 건조 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제시켜 0.31 g의 3-브로모-2-(1,1-디메틸-2-(N-메톡시이미노)-에틸아미노카르보닐)-4'-헵타플루오로이소프로필-2'-메틸벤즈아닐라이드 (수율 67 %, 융점 242.5 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 브롬화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 37 N-브로모숙신이미드를 N-클로로숙신이미드로 대체시키는 것을 제외하고, 2-(1,1-디메틸-2-(N-메톡시이미노)에틸아미노카르보닐)-2'-메틸-4'-트리플루오로메톡시벤즈아닐라이드를 실시예 36에서와 동일한 방식으로 처리하여 3-클로로-2-(1,1-디메틸-2-(N-메톡시이미노)에틸아미노카르보닐)-2'-메틸-4'-트리플루오로메톡시벤즈아닐라이드 (수율 63 %, 융점 197 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 염화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 38 N-브로모숙신이미드를 N-요오도숙신이미드로 대체시키는 것을 제외하고, 2-(2-(N-메톡시이미노)에틸아미노카르보닐)-2'-메틸-4'-펜타플루오로에틸벤즈아닐라이드를 실시예 36에서와 동일한 방식으로 처리하여 3-요오도-2-(2-(N-메톡시이미노)에틸아미노카르보닐)-2'-메틸-4'-펜타플루오로에틸벤즈아닐라이드 (수율 53 %, 융점 110 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 39 N-브로모숙신이미드를 N-요오도숙신이미드로 대체시키는 것을 제외하고, 2-(1,1-디메틸-2-(N-메톡시이미노)에틸아미노카르보닐)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일옥시)-2-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드를 실시예 36에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(1,1-디메틸-2-(N-메톡시이미노)에틸아미노카르보닐)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일옥시)-2-메틸피리딘-3-일)-3-요오도벤즈아미드 (수율 83 %, 융점 220 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 40 2-(2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1-메틸에틸아미노카르보닐)-2'-메틸-4'-트리플루오로메톡시벤즈아닐라이드를 실시예 39에서와 동일한 방식으로 처리하여 2-(2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-1-메틸에틸아미노카르보닐)-3-요오도-2'-메틸-4'-트리플루오로메톡시벤즈아닐라이드 (수율 40 %, 융점 104 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 실시예 41 실시예 1에서와 동일한 반응기에 1.32 mg의 아세트산팔라듐, 0.78 g의 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인, n-부틸 2-(1,1-디메틸-2-메틸술피닐에틸아미노카르보닐)벤조에이트 및 5 ㎖의 N,N-디메틸아세트아미드를 충전하였다. 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 0.56 g의 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인을 첨가하고, 이와 같이 수득한 혼합물을 90 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 감압 하에 증류제거시키고, 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 이와 같이 수득한 혼합물을 톨루엔으로 2 회 추출하였다. 유기층을 0.5 N 수성 염산, 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류제거시켰다. 이와 같이 수득한 조 생성물을 헥산-에테르 혼합물로 세척하여 2.26 g의 n-부틸 2-(1,1-디메틸-2-메틸술피닐에틸아미노카르보닐)-3-요오도벤조에이트 (수율 82 %, 융점 57.5-66.3 ℃)를 수득하였다. 3-위치로의 요오드화의 입체선택성은 100 %였다. 비교예 1 참조 문헌 (7) [J. Org. Chem., 1998, 63, 5211]에 기술되어 있는 방법에 따라, 22 mg의 아세트산팔라듐, 0.12 g의 벤조산, 20 mg의 아세트산구리, 0.4 g의 분자 체 4A, 5 ㎖의 DMF 및 0.75 g의 요오드 (상기 나타낸 문헌에서 사용되는 스티렌 대신)를 충전하고, 교반하면서 100 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고, 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 층으로 분리한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류제거시켰다. 따라서, 목적하는 화합물을 조 생성물로서 수득하였다. 실시예 1에서와 동일한 400 MHz-NMR로 목적하는 2-요오도벤조산의 형성비가 10 %라는 것을 발견하였다. 1 H-NMR 화학적 이동 (δ): 7.35 (1H,t), 7.49 (1H,t), 7.72 (1H,d), 7.99 (1H,d), 10.32 (1H,s) 비교예 2 몰비가 실시예 13에서와 동일하다는 것을 제외하고, 참조 문헌 (7) [J. Org. Chem., 1998, 63, 5211]에 기술된 반응 조건 하에서 반응을 수행하였다. 따라서, 5 mg의 아세트산팔라듐, 0.3 g의 o-톨루산, 4.4 mg의 아세트산구리, 0.5 g의 N-요오도숙신이미드, 0.4 g의 분자 체 4A 및 11 ㎖의 DMF를 충전하고, 교반하면서 100 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓고, 목적하는 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 반응 혼합물을 층으로 분리한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압 하에 증류제거시켰다. 따라서, 조 생성물을 수득하였다. 실시예 1에서와 동일한 400 MHz-NMR로 목적하는 2-요오도벤조산의 형성이 관찰되지 않음을 발견하였고, 회수된 물질은 10 %의, 공지되지 않은 구조의 물질 및 90 %의 출발 물질이었다. 비교예 1 및 2에 나타난 바와 같이, 요오드화 (할로겐화)는 전혀 진행되지 않거나, 참조 문헌 (7)에 기술된 방법이 적용되는 한, 매우 저수율의 생성물만을 제공하도록 진행되어, 본 발명의 방법이 할로겐화의 방법으로서 명백하게 월등하다는 것을 증명한다. |
