离子性质的组合物作为取代试剂的用途,由氟化试剂构成的组合物及其使用方法

本发明涉及离子化合物在亲核取代反应中作为反应介质或溶剂的 用途。本发明更尤其涉及氟衍生物的制备方法或离去基团，尤其卤素 或假卤素用氟置换的方法。

当取代发生在芳核上时，该取代反应被称为芳族亲核取代(SNAR)， 以及当取代发生在脂族链上时和当动力学是二级，即速率取决于取代 试剂和底物二者的浓度时，被称为二级亲核取代(SN2)。

本发明的重要方面之一涉及改进芳族亲核取代反应，又称为迈森 海默反应(Meisenheimer reaction)。

这里回忆与迈森海默反应有关的几个基本事实。

芳族亲核取代反应一般包括以下反应路线：

-在携带离去基团的碳上用在亲核剂和所述底物之间形成键的 芳族底物的亲核剂攻击，以便形成中间体化合物，称之为迈森海默中 间体(当亲核体是阴离子时)，或同等物，然后

-脱除所述离去基团。

以下给出了SNAR中间体的实例，其中：

·R表示可能基团；

·n表示取代基的数目；

·EWG表示吸电子基团；

·1g表示离去基团，或更尤其所述离去基团。

迈森海默中间体的实例，其中Nu是阴离子亲核体

迈森海默中间体同等物的实例，其中NuH是中性亲核体

这类反应对于获得卤化芳族衍生物尤其是有利的，尤其用来获得 在氟与芳族底物上的一种或多种高级卤素或假卤素之间的交换。

离去基团因此可以是硝基，有利地是假卤素，或优选卤素原子， 尤其具有大于氟的原子数的卤素原子。

假卤素被理解为其脱离导致硫属元素化阴离子，最通常氧化阴离 子的基团，其中阴离子电荷由硫属原子携带，以及其酸性至少等于乙 酸的酸性，有利地等于硫酸的第二酸性，和优选等于三氟乙酸的酸性。 为了得出酸度的大小，适当的是参照从羧酸到三氟乙酸的中到强酸性 的pKa，并得出从三氟乙酸(常数1)起始的Hammett常数的大小(图 I)，或参考在本说明书中给出的酸度。

为了举例说明这类假卤素，尤其可以提及在携带硫的碳上全卤化 的亚磺酸和磺酸以及羧基官能团的α位全氟化的羧酸。

当离去基团是硝基时，它一般被氯或氟原子置换。然而，这些反 应剂大多数必须在非常高的温度下操作并且机理不总是证明是亲核取 代。而且，硝基的脱离导致了氮的氧化和卤化衍生物的形成，它们尤 其对底物具有侵蚀性，或甚至可爆炸。

就存在于芳核上的卤素原子被另一卤素原子取代的形式而论，它 一般需要所述核的至少一种部分钝化。为此，所要转化的芳基优选是 贫电子的，其电子密度不高于苯的电子密度，最接近氯苯，优选二氯 苯的电子密度。

该贫化可以归因于杂原子在芳环上的存在(在这种情况下该贫化 涉及6元环)，例如在吡啶和喹啉中。在该特定情况下，贫化是充分 大的，使得取代反应是非常容易的并不需要特定辅助活化。该电子贫 化还可以通过存在于该芳环上的吸电子取代基所诱发。这些取代基优 先选自如在有机化学参考文献“Advanced Organic Chemistry”，M. J.March，第三版，1985年由Willey出版(尤其参看17和238页) 中所定义的通过诱导效应或通过中介效应吸附电子的基团。为了举例 说明这些吸电子基团，尤其可以提及基团NO2，季铵，Rf和尤其CF3， CHO，CN，COY，其中Y可以是氯、溴或氟原子或烷氧基。

SNAr反应和尤其上述卤素-卤素交换的那些事实上构成了获得氟化 芳族衍生物的主要合成途径。

SNAr反应还可以对于制备酯(Nu-在这种情况下尤其是Ac-S-或 Ac-O-，其中Ac是酰基[有利地具有1-25个碳原子])，醚(Nu-在这 种情况下尤其是R-O-，其中R是烷基或芳基[有利地具有1-25个碳原 子])，硫醚(Nu-在这种情况下尤其是R-S-，其中R是烷基或芳基[有 利地具有1-25个碳原子])或腈(Nu-是CN-)具有特殊意义。

因此，制备氟衍生物的最广泛使用的技术之一在于让卤化，通常 氯化芳族衍生物反应，以便用无机物来源的一个或多个氟交换该一个 或多个卤素。通常使用碱金属氟化物，最通常高原子量的，例如氟化 钠和尤其氟化钾、铯和/或铷。还能够使用氟化鎓盐。

一般来说，所用氟化物是氟化钾，它具有令人满意的经济利益。

在这些条件下，在工业上已经提出和使用了许多方法，例如在法 国增补证书号2 353 516和文章Chem.Ind.(1978)-56中所述的那 些，以便获得芳基氟化物，其上接枝有吸电子基团的芳基化合物，或 天然电子贫化芳基化合物，如吡啶核。

然而，除了在底物尤其适于该类合成的场合以外，该技术具有缺 点，其中最突出的是以下分析的那些。

反应缓慢，并且由于停留时间长，需要大量的投资。尤其对于具 有低水平的电子贫化的核的处理，上面提及的该技术一般在高温下使 用，该温度能够达到250℃或甚至300℃的区域，换句话说，最稳定的 有机溶剂在该区域内也开始分解的区域。

收率保持相对一般，除非使用特别昂贵的试剂，如其原子质量大 于钾的原子质量的碱金属的氟化物。

最后，鉴于这些碱金属的价格，它们的工业利用仅仅对于高增值 产物以及当收率和动力学的改进证明其正确时才是合理的，而这种情 况是罕见的。

为了解决或克服这些困难，已经提出了许多改进。因此，提出了 新型催化剂，以及尤其可以提及四(二烷基氨基鏻)化合物，尤其在 德国公司Hoechst及其继承者Glariant and Aventis的名下提出的 专利申请(例如USP 6,114,589；US6,103,659等)和在公司Albemarle 的名下提出的专利申请中所述的那些。

这些新型催化剂公认地表现了与普通催化剂相比的一些优点，但 没有提供与它们的价格和它们的复杂性成正比的优点。

因此，本发明的目的之一是提供使SNAr反应的动力学显著改进的 试剂和操作条件。

本发明的另一个目的是提供试剂以及给出尤其可以改进SNAr反应 的动力学的操作条件，即使当发生SNAr的核仅具有低水平的电子贫化 时。

本发明的另一个目的是提供使离子亲核体的溶解度改进的亲核取 代用反应介质。

本发明的另一个目的是提供具有至少150℃，有利地200℃，甚至 250℃的高分解温度的亲核取代用反应介质。

本发明的另一个目的是提供对于在Ar-≡上的SNAr，可以获得良好 收率，而且不需显著超出200℃的温度的亲核取代用反应介质，其中 Ar是其取代基的Hammett常数σp的总和不超过0.5的苯基。

本发明的另一个方面是促进亲核取代反应，尤其被认为是二级亲 核取代的那些反应。

这类反应的主要问题可通过与在卤素和氟之间的交换反应有关的 那些来充分例示，因为所述脂族碳包括通过诱导效应吸取电子和/或能 够构成离去基团的另一取代基。

当除了所要交换的该一个或多个卤素之外，碳还包括吸电子(尤 其通过诱导热效应)的原子或基团时，该问题被加剧。

尤其，可以提及在氟和卤素之间的交换，卤素由携带卤素的碳所 携带，该碳还携带：

·至少一个其它卤素，

·或通过硫属元素连接于所述碳的基团；

·或芳族基团；

·或一个或多个上述取代基。

以下的评论尤其适合于在携带多卤化碳，一般二氯化或多氯化碳 的底物上的氯-氟交换。这类交换可以被认为是其中亲核体是阴离子的 SN2交换中遇到的问题以及所述问题的解决办法的范例(即作为例子教 导)。

氟化化合物一般难以获得。氟的反应性使得它难以直接获得氟化 衍生物，如果不是不可能的话。

最广泛用于制备氟化衍生物的技术之一包括让卤化衍生物，一般 氯化衍生物反应，以便用无机物氟，一般碱金属氟化物(通常高原子 质量)交换该卤素。

一般来说，所使用的氟化物是氟化钾，它具有令人满意的经济利 益。

除了其中底物特别适于该类合成的情况以外，该技术具有缺点， 其中主要的是将在以下分析的那些。

该反应需要反应剂如碱金属氟化物，例如氟化钾，它们是相对昂 贵的，因为它们要满足以下规定以便适合于该类合成：它们必须是非 常纯的，干燥的，以适当的物理形式，通常雾化形式存在。

此外，该反应不是对全部产物有效，尤其在携带卤素的碳(即， 携带想要与氟交换的该一个或多个卤素的碳)上进行的那些。

还可以使用液体形式或用偶极非质子溶剂稀释的试剂如氢氟酸。 氢氟酸然而是太强的试剂，常常导致不希望有的聚合反应或形成焦油。

在这种情况下，尤其当需要在由于存在吸电子基团而电子贫化的 烷基(包括芳烷基)类碳上进行氟化的衍生物时，本领域的技术人员 面对的是其条件很难令人鼓舞的选择方案：要么选择非常严格的条件， 产物将主要是焦油，要么反应条件是温和的，在最好的情况下，所回 收的底物没有变化。最后，应该指出的是，某些作者提出了通过使用 氢氟酸的盐作为试剂在重元素，尤其无机阳离子的形式(在本叙述中， 重元素被认为是过渡元素和IIIB、IVB和VB族的元素，属于大于第三 周期的周期)，氧化物或氟化物的形式的存在下进行交换。在重元素 中，适当提及砷、锑和重金属如银或水银(汞)。

另一问题在于反应的选择性，当在单一sp3碳上具有两个或多个所 要交换的卤素时，常常难以仅交换它们中的一些。

因此，本发明的另一个目的是提供能够通过显著改进反应的特异 性而在重卤素如氯与氟之间进行交换的方法。

本发明的另一个目的是提供能够使用温和的反应条件在重卤素如 氯与氟之间进行交换的方法。

本发明的另一个目的是提供使得有可能使用其形态学相对不重要 的氟源的方法。

本发明的另一个目的是提供使得仅一个卤素原子(尤其氯)从两 个(尤其两个氯)或三个(尤其三个氯)可能的原子中被交换出来的 方法。

本发明的另一个目的是提供使得仅两个卤素原子从三个可能的原 子中被交换出来的方法。

本发明的另一个目的是提供使得在单一sp3碳上的仅一个卤素原 子(尤其氯)从两个(尤其两个氯)或三个(尤其三个氯)可能的原 子中被交换出来的方法。

本发明的另一个目的是提供使得在单一sp3碳上的仅两个卤素原 子从三个可能的原子中被交换出来的方法。

本发明的另一个目的是提供使得所要交换的分子或原子可以获得 携带仅一个氟原子和一个或两个其它非氟卤素的碳原子的方法。

本发明的另一个目的是提供使得所要交换的分子或原子可以获得 携带仅两个氟原子和一个其它非氟卤素的碳原子的方法。

本发明的另一个目的是提供避免使用大量被认为昂贵或有毒的金 属如汞和/或银的方法。

本发明的另一个目的是提供可以减少重元素，尤其被认为昂贵或 有毒的那些，如汞和/或银的量，使得金属与其卤素原子将要被交换的 底物的摩尔比不超过0.5，有利地不超过0.2，和优选不超过0.1的方 法。

本发明的另一个目的是提供完全避免使用元素，尤其重金属，更 尤其被认为昂贵或有毒的那些，如汞和/或银，使得不将上述任何元素 加入到反应混合物中；换句话说，使得所述各金属的浓度不超过10-3 M，有利地10-4M，优选10-5M的值的方法。

更一般地说，本发明的目的是进行亲核取代反应，尤其芳族亲核 取代和/或二级亲核取代反应，使得该反应可以用相对弱的亲核体进 行。

本发明的另一个目的是提供使亲核取代反应用其缔合酸具有不超 过5，优选不超过4的pKa的中性或阴离子亲核体进行的技术，所述 pKa在水相中测量。

本发明的另一个目的是提供能使SNAr或SN2反应以使比氟更重的卤 素被氟置换的方式进行的方法。

本发明的另一个目的是提供使假卤素被氟置换的方法。

本发明的另一个目的是提供使氯-氟交换在携带用氟交换的至少 一个其它比氟更重的卤素的脂族原子(即具有sp3杂化的原子)上进行 的方法。

尤其，本发明的另一个目的是提供使卤素-氟，和尤其氯-氟交换 在底物上进行或该卤素被同样携带以下基团的携带卤素的碳所携带的 方法：

·至少一个其它卤素，

·或通过硫属元素连接于所述碳的基团；

·或芳族基团；

·或上述取代基的一个或多个。

这些目的和将要出现的其它目的随后用包括其阳离子具有以下通 式G的离子化合物的反应介质来获得：

其中R1、R2、R3和R4是相同或不同的，选自单价烃基；

其中n选自0和1；

其中A是VB族(氮族)的半金属原子(在本说明书中使用的元素 的周期分类是Bulletin de la Societe Chimique de France，1966 年1月，No.1的附录的分类)；

其中E是携带与E＝A双键共轭的至少一个双键和/或携带带有与该 E＝A双键直接或间接共轭的至少一电子对的另一半金属原子、有利地 为其电子对与双键E＝A直接或间接共轭的VB族的半金属的二价基团。

根据本发明的一个实施方案，n是1，这意味着A在这种情况下有 利地为磷。因此，通式G的化合物更优选是鏻化合物。在这种情况下， 对于SNAr获得了最有利的结果。

在n是0的情况下，由试剂或反应介质构成的组合物是更多价的， 但它的优点首先在于用于由具有至少0.1的Hammett常数σp的携带本 身带有吸电子基团的sp3带卤素的碳的底物合成脂族氟衍生物。

本发明(其中n是0或1)对于用上述离去基团之一和阴离子亲核 体，尤其上述那些的SNAr是有利的。用一个或多个卤素或假卤素作为 离去基团是特别有利的。卤素，尤其氯优选作为离去基团。比氟更重 的至少一个卤素，尤其至少一个氯的置换是本发明的特定目的。芳基 和烷基的优选概念和值在两种变型中是相同。

根据本发明，有利地选择阳离子和阳离子的量，使得根据通式G 的阳离子浓度是至少2mol/L，或更确切地说2阳离子当量/L，优选3 当量和4当量/L。该浓度越高，收率越好，但选择性未必如此。

对于其中n是0的通式G的化合物，希望阳离子的分子量不超过 300，有利地不超过250，更优选不超过200。当阳离子是多价时(即 携带两个或多个正电荷)，这些值必须按单位电荷来计算；换句话说， 二价阳离子可以具有不超过上述分子量两倍的分子量。

为了防止结晶度过大和降低熔点，优选根据本发明的通式G的化 合物具有至少100的分子量。

优选的是，主要由离子溶剂组成的反应介质尽可能干燥。然而， 由于根据本发明的阳离子的高吸水性，适当的是确保这些反应介质在 使用之前脱水。使用前的反应介质有利地使得在其阳离子对应于通式 G的盐和水之间的比率不超过200ppm，优选不超过100ppm(在该比率 中，分子当然由水构成)。脱水的一种有效方式包括在真空下加热2 小时，优选在70℃和真空下加热8小时，该真空是滑动叶板旋转活塞 泵的真空，或10-2mm的汞柱。

所述反应介质有利地是非质子和无水的。尤其，希望无水应使得 存在于介质中的最强的酸具有至少的pKa，不计及底物。

由其pKa小于20，有利地小于25，优选小于30的酸获得的质子 被认为是“不稳定氢”。

介质的质子惰性越大，即试剂中可释放的质子的量越少，副反应 的风险越小和收率越好。

因此，优选的是，在用作试剂或反应介质的根据本发明的组合物 中，不稳定氢原子的量应使得不稳定氢(分子)的当量量和通式G的 阳离子的量(按当量表示)之间的比率不超过1％，有利地不超过1 ‰，优选不超过1000ppm(按摩尔计，或按当量计，当所述物质是多 官能团的时)。

参照其中n是1的形式，根据本发明的离子化合物有利地是含有 至少4个碳原子的至少一种鏻盐。因此，在亲核取代反应，有利地芳 族亲核取代反应中，使用含有至少一个碳原子的至少一种(季)鏻盐 作为反应介质。

根据本发明的介质能够被认为是熔融有机盐，能够包括一定比例 的称之为极性溶剂的化合物的盐。然而，这些溶剂的存在具有降低所 述介质的有益效果的倾向性。

事实上，在实现本发明的研究的过程中，已经发现，在低浓度下， 所述鏻化合物的效果局限于相转移剂的效果，一旦浓度增加，以及到 达鏻不再是简单的相转移剂并且成为主要的元素(按质量计，不考虑 底物、试剂或转化的底物)的时刻，它的效果的性质改变并获得了不 能归为浓度增加的简单效果的转化率或转化动力学。

因此希望所述反应介质具有不超过1，有利地不超过1/2，优选不 超过1/5的极性溶剂总和与鏻盐总和的质量比([S.P.]/[P+])。

所述鏻化合物有利地对应于结构式(I)：

其中R1、R2、R3和R4是相同或不同的，选自烃基，并且能够相互连 接。

根据本发明的一个优选的实施方案，构成根据本发明的介质的该 一种或多种鏻化合物应使得所述烃基R1、R2、R3和R4选自以下列举的 那些，它们按优选的顺序给出：

1、烷基，

2、任选取代的芳基，

3、氨基和亚氨基，有利地是其连接于P的氮不携带氢的那些，

4、烃氧基。

适宜的是，由鏻携带的至少一碳链为烷基型，因此具有脂族性质； 即，与磷原子连接的碳为sp3杂化。

它的理由-这是令人惊奇的教导之一-一方面是鏻化合物的脂族 性质越高，结果越好；另一方面，在使用条件下，已发现鏻化合物是 非常稳定的，虽然它具有不稳定的名声和自发由组分形成链烯烃。然 而，当目的是使用非常苛刻的条件(至少250℃和甚至200℃；尤其如 果阴离子是相对碱性的[缔合酸的pKa大于2])时，无疑适当的是避 免其中磷携带本身在β位置上带有可除去的氢的叔碳或甚至仲碳的键 的形成。

由此可见，希望由鏻携带的至少两个，有利地三个碳链是脂族性 质的，甚至由鏻携带的四条碳链都是脂族性质的。

为了组成高度适于亲核取代的介质，尤其SNAr型的那些，结构式I 的鏻化合物的总碳数不超过50，有利地不超过35，优选不超过25。 在鏻化合物的混合物的情况下，有必要根据磷原子数来考虑平均碳数。 在这种情况下，碳原子数可以成为分数。

对于脂族鏻化合物，优选还进一步限制该一种或多种鏻化合物的 分子量。因此，当它(它们)是至少部分脂族性质的时，式I的鏻化 合物具有不超过30，有利地不超过25，优选不超过20的总碳数。

该优选性还能够通过指示该一种或多种鏻化合物的取代基的平均 分子量优选不超过700，有利地不超过500/鏻形式的磷原子来表示。 最小可取的值是56，有利地80，优选100。

更准确地说，当由鏻携带的至少两条，优选三条碳链为脂族性质 时，准最佳总碳数为不超过25，优选不超过20的值。

术语烷基在其已除去OH官能团的醇的残基的词源学意义上被采 用。它因此尤其包括其游离键由sp3杂化碳原子携带的基团，所述碳原 子仅连接于碳或氢。在本发明的上下文中，在烷基当中，除了式CnH2n+1的基团以外，可以适当地提及通过用原子和/或官能团取代获得的那些 (为了避免副反应，根据应用，优先选择在实施本发明的条件下呈惰 性的官能团)和尤其携带一个或多个醚官能团的那些，特别是由环氧 化烯烃，尤其环氧乙烷获得的单、低聚或多乙氧基链序列。

所述烷基还可以携带季铵或鏻官能团；在该情况下，鏻化合物是 多阳离子。虽然不排除，但它们不属于优选的化合物。

R1、R2、R3和R4基团有利地具有不超过20个碳原子，总共不超过 50个碳原子。为了易于合成，优选R1、R2、R3和R4中的至少3个是相 同的。

受环张力的限制，R1、R2、R3和R4基团可以相互连接形成环，虽然 这不构成最优选的化合物；它们还可以与另一鏻化合物，例如由二磷 酸双环辛烷的季化获得的化合物形成环。

R1、R2和R3可以相互连接，形成环。

中性形式的鏻盐有利地对应于结构式(II)：

其中X-表示保证电中性的阴离子(或阴离子的混合物)；有利地 阴离子X-表示单电荷阴离子。

根据本发明的一个优选的实施方案，X-是阴离子，使得XH的酸性 至少等于乙酸，有利地硫酸的第二酸性。

这些抗衡离子有利地选自相对非亲核阴离子和阴离子混合物X-； 即，当它们是单电荷时，应使得XH具有不超过3，有利地不超过2， 优选不超过1，更优选不超过0的pKa，当它们由阴离子的混合物组成 时，至少一个阴离子是相对非亲核的。因此，根据本发明的一个优选 的实施方案，选择X-，使得X-的亲核性至多与该亲核体相同，有利地 小于它，甚至显著小于它(换句话说，使得XH的pKa比与亲核体缔合 的酸小1，有利地小2，优选小3)。

根据本发明的另一个优选的实施方案，当亲核体是阴离子时，X- 或它表示的阴离子之一是亲核体或所述亲核取代的亲核体之一。

X-选自卤素，假卤素和这些卤素或假卤素的混合物，有利地是，来 自大于氟的周期的卤素(除了当氟化物是可溶性亲核体时以外)和卤 化物的混合物。

根据本发明，已经表明，溴离子和氯离子是优选的辅助阴离子X-； 尤其，适当的是确保溴离子和氯离子的总和至少等于通式G的阳离子 的量(按当量表示)的1/2倍，有利地3/4倍。

氯离子优选用于SNAr；还有利的是，氯离子的量至少等于通式G 的阳离子的量(按当量表示)的1/2倍，有利地3/4倍。

本发明的另一个目的是提供能够用作实施上述用途的反应剂的组 合物。

该目的和随后出现的其它目的通过可用作亲核取代试剂的组合物 来实现，除了底物外，还在液相中包括连续或同时添加的以下组分：

(a)至少一种含有至少4个碳原子的通式G的化合物，有利地季 鏻化合物或季鏻化合物的混合物，

(b)辅助阴离子，

(c)亲核取代剂，任选的盐形式，

(d)其它组分，

其中，当(d)包括任选的极性溶剂时，后者以使得极性溶剂的总和 与通式G的化合物的盐、有利地鏻化合物的总和的质量比 ([S.P.]/[P+])，即[S.P.]/(a+b)不超过1/2，有利地不超过1/3， 优选不超过1/4，更优选不超过1/5的量存在，以及(a)+(b)+(c)+ (d)的总和为100％的所述液相。

属于(d)的其它组分的量最好是低的。因此，希望除了底物以外， 组分(d)与组分(a)+(b)+(c)的质量比不超过1，有利地不超过1/2，优 选不超过1/3。

根据本发明的一个优选实施方案，当亲核体是离子时，辅助阴离 子的至少一部分通过所述亲核体来形成；换句话说，除了亲核体以外 的阴离子的总和(当然按当量来表示)低于通式(G)的化合物，有利 地为鏻化合物和所述亲核体的抗衡阳离子(当然按当量来表示)的量， 最好是低于通式G的化合物，有利地鏻化合物独自的量。

当亲核体是离子(即盐的形式)时，组分(c)的阳离子[即，形成 阴离子亲核体的抗衡离子的阳离子](按当量表示)和组分(a)(按通 式G的化合物的当量来表示)，有利地鏻化合物之间的摩尔比大于 0.01，有利地大于0.02。当在这种情况下，通式G的化合物，有利地 鏻化合物对液相的作用小时，希望所述比率的上限值不超过2/3，有 利地不超过1/2，优选不超过1/3。

当亲核体是阴离子时，可以有利地使用该亲核体作为确保电中性 的通式G的化合物，有利地鏻化合物的辅助阴离子和作为亲核体；在 这种情况下，在组分(c)(按单价阴离子当量表示)和组分(a)(按通 式G的化合物，有利地鏻化合物的当量来表示)之间的摩尔比(或当 量比，当各组分是多官能团的时)是至少0.5；有利地至少0.6，优选 至少0.7。

所述组合物可以进一步包括与以上液相处于动力学或热动态平衡 的一个(或多个)固相。

一般，所述一个或多个固相包括由无机阳离子和对应于所述亲核 体和/或所述亲核取代的离去基团的阴离子形成的至少一种盐。

当存在所述亲核取代基以与无机阳离子的盐的形式至少部分存在 于液相中时，在溶解形式的所述无机阳离子(MC)和组分(a) ([MC]/[P+])之间的摩尔比(或当量比)有利地为至少1/100，优选 至少1/20，更优选至少1/10。当交换是在氟化物(亲核体)和氯(离 去基团)之间进行时，固相的使用是非常有效的。在这种情况下，亲 核体是氟离子，它有利地以碱金属盐的形式存在；一般钾盐或铯盐。

对于当n是0时的实施方案，获得了离子化合物的家族，它们的 一些被限定用作离子溶剂(一般，当该盐的熔点不超过100℃时)。

刚才详细说明了其阳离子的这些离子化合物在某些情况下对本领 域的技术人员来说是已知的。因此，可以提及Journal of Fluorine Chemistry(1999)1-3中的文章。还可以参考在Angewandde Chemie 中公开的标题为Ionic Liquids-“New Solution for Transition Metal Catalysis”的评论，Peter Wasserscheid和Wielm Keim： Angew.Chem.Int.Int.Ed.，2000，39，3772-3789。

根据本发明，辅助阴离子有利地选自：

·阴离子亲核体(它在亲核取代中起着亲核体的作用)，

·阴离子，有利地单价阴离子，其缔合酸具有至少等于三氟乙酸 的酸度的酸度，和

·阴离子亲核体和其缔合酸具有至少等于三氟乙酸的酸度的酸度 的阴离子，有利地单价阴离子的混合物。

在实现本发明的研究的过程中，已发现，当这些离子液体在与普 通溶剂的那些相同的条件下(换句话说，在尤其在时间、温度、压力 和无水的相同范围内)使用时，它们至少可以与普通溶剂同样有效， 以及在某些条件下，它们可以获得特别有利的结果。

除了它们可以进行在非离子溶剂中在普通时间内非常难以进行的 反应的事实以外，这些离子溶剂，或熔融盐还使交换的选择性具有极 高的选择性系数。如能够在以下看到的那样，可以改变阳离子的亲油 性和分子量，以便促进某些反应，而不促进其它反应。

此外，令人惊奇的是，在氯-氟交换中，优选的辅助阴离子不是通 常优选的那些。

尤其，在两种交换中获得最佳结果的阴离子既不是配合物阴离子， 也不是具有非常广泛的离域电荷的阴离子。因此，PF6-，BF4-，三氟甲 基磺酸和三氟甲酰亚胺阴离子类的阴离子虽然获得了良好的结果，但 不是获得最佳结果的那些。

优选的阴离子是卤素阴离子，但没有获得任何完全令人满意的机 理解释。

虽然其中n是0的鏻化合物获得了对于具有实际或假定迈森海默 中间体的SNAr类反应特别有利的结果，但其它阳离子，尤其当n是0 的那些是更多价的，并且具有至少通常在低温下为液体的优点。

当n是0时，通式G的化合物应有利地使得A是氮；虽然可能它 是磷，但由于这些化合物的氧化性和它们的相对不稳定，限制该介质 的用途。

当n是0时，希望二价基团E使得E代表同等基团D-A″，以形成 式(IIa)的化合物：

其中A″是VB族的原子，或携带氢的碳原子，或被烃基R5取代，

其中基团D选自：

-单独被单价R6基团取代的硫属元素(在这种情况下，硫属元素 构成了所述携带电子对的半金属)，

-VB族的半金属，尤其氮或磷(在这种情况下，V族的半金属构 成了所述携带电子对的半金属)，优选氮；

·要么被官能团或二价基团R7单取代，以形成式-A′＝R7的基团D；

·要么被两个单价烃基R6和R′6取代，形成式-A′(R6)(R′6)的基团 D；

和

-被官能团或携带氢或任选被碳基团R6取代的二价基团R7取代的 sp2-杂化碳原子。

应该记得，在该式中，当n是0时，VB族的半金属优选是氮，不 论是对于A″还是A′。

当A″是VB族的原子，尤其氮时，优选D选自被官能团、或被携带 氢或任选被碳基团R6取代的二价基团R7取代的sp2碳原子，以获得以 下规定的D的结构式。当所述碳携带氢时，该氢出现在R6的位置。

如上所述，希望其中n是0的通式G的阳离子包括半金属原子(它 是饱和的，即不携带双键)，其特征是与连接两个原子的π键共振，该 两个原子的至少一个是VB族的二取代带正电荷的原子；有利地是包括 VB族(门捷列夫周期表中的氮族)的三价原子，有利地是氮的有机阳 离子，该原子的电子对与连接其中至少一个是VB族的原子(即A)的 两个原子的π键直接或间接共轭。

表现了与键，通常与π键共轭的电子对共振的半金属原子有利地选 自具有强中介给体效应的那些，换句话说，与它们可能的取代基一起 具有显著的负R系数(共振贡献；尤其参看“March”第三版，248页 表6)，更尤其不超过-0.4的，有利地不超过-0.6；优选不超过-1.5； 更优选不超过-2的R系数的那些。当具有两个或多个具有以上共振性 能的半金属原子时，那么可以合计所述R系数，所述总和在该情况下 有利地不超过-0.5，优选不超过-0.8，更优选不超过-2。

含有与π键共振的饱和半金属原子的所述有机阳离子应有利地使 得所述半金属原子是被芳族或脂族基团取代的硫属元素，或优选VB族 的三价原子，它优选是形成了叔碱的三取代原子。所述有机阳离子可 以含有与所述π键共振的两个或多个饱和半金属原子。这具有更好的正 电荷的离域的优点。

根据本发明的一个特别有利的实施方案，连接两个原子的所述π键 是亚胺鎓官能团的π键(＞C＝N±＜)。

该亚胺鎓官能团能够描述如下：

其中A″表示碳，

其中D选自：

-被单价基团R6单取代的硫属元素，

-VB族的半金属，尤其氮或磷，优选氮；

·要么被官能团或二价基团R7单取代；

·要么被两个单价基团R6和R′6取代；

和

-被官能团或携带其中任选被碳基团R6取代的氢的二价基团R7取 代的sp2-碳原子。

其中R5选自氢、D的值和烃基，有利地是芳基和尤其烷基。

优选的是，基团D及其亚胺鎓官能团应使得氮原子和所述半金属 的原子尽可能远离的方式排列；换句话说，应使得亚胺鎓官能团的氮 是由最远离V族的三价原子的π键所连接的两个原子之一。刚才就亚胺 鎓官能团所述的内容一般对于由π键连接的所有VB族原子都是适用 的，其中π键含有碳原子和V族的原子。

根据本发明，优选的是，含有其电子对与π键共轭的VB族的三价 原子的有机阳离子具有式＞N-[C＝C]v-C＝N±＜的链序列或骨架，其中v是 0或是选自1-4，有利地1-3，优选1-2的封闭范围的整数(即， 该范围包括端值)。以上链序列优选对应于以下结构式：

Q-[C(R8)＝C(R6)]vC(R5)＝N(R1)(R2)

其中Q表示被脂族或芳族基团R9取代的硫属元素；

或

更优选被两个相同或不同的脂族或芳族基团R9和R10二取代的氮： (R10)(R9)N-；

其中v是0或选自1-4，有利地1-3，优选1-2的封闭范围的 整数(即，该范围包括端值)，和其中R1、R2和R3是相同或不同的， 选自烃衍生物，有利地不超过4个碳原子的烷基衍生物，和氢。

有利的是，根据本发明，所述VB族的三价原子形成或构成了叔胺。

更具体地说，希望所述含有其电子对与π键共轭的VB族的三价原 子的有机碱构成了下式的分子：

(R10)(R9)N-[C(R8)＝C(R6)]v-C(R5)＝N+-(R1)(R2)

其中v是0或选自1-4，有利地1-3，优选1-2的封闭范围的 整数(即，该范围包括端值)，其中R1、R2、R5、R6和R8是相同或不同 的，选自烃基，有利地不超过4个碳原子的烷基衍生物，和氢，其中 R10和R9是相同或不同的，选自烃基，有利地不超过4个碳原子的烷基， 取代基R1、R2、R5、R8、R9和R10中的一个或两个有可能连接其它剩余的 取代基，从而形成一个或两个或多个环，尤其芳环；参看以下。

当连接两个原子的所述π键是在环内(或内消旋形式是在环内)时， 尤其当它是在芳环的环内时，离域效果是特别显著的。

吡啶环、二嗪环(优选间-二嗪环；参看以下结构式)和由此衍生 的环，如喹啉或异喹啉，例如以下各环的情况尤其如此[在以下给出的 结构式中，环的三个位置可以被取代，但取代基(烷基或芳基，和它 们的碳数当然形成了总碳数计数的一部分)并非特征，甚至这些取代 基也是不希望有的]。

因此，吡啶环，尤其存在一个或多个半金属原子的那些构成了特 别令人满意的阳离子，特别是当R系数的总和(参看以上)不超过-1.5， 有利地不超过-2时。

更具体地说，含有与π键共振的饱和半金属原子的有机碱可以有利 地选自二烷基氨基吡啶鎓，尤其对位或邻位(即在吡啶的2或4位上)； DBU(二氮杂双环十一碳烯)也获得了有利的阳离子。

当它们具有两个或三个杂原子时，5元环是特别有利的。

例如，咪唑、恶唑或环胍类，乃至吲哚类的结构：

R6′和R6″具有与R6相同的值。

自由芳基位置(构成芳基的一部分)或脂族位置(其连接点是sp3 碳)可以被取代。然而，这没有提供大的优点而具有使阳离子更重的 缺点。

还能够设想三唑结构：

吡唑结构也是可行的，但由于较低的共振而不令人满意。

还应该提到的是，在非环结构中，使用胍鎓结构可以具有某些优 点，它具有容易由胍获得和提供高共振结构式的特点：

其中R6和R6选自与R6相同的值；它们可以与其它基团R6以及 R1和R2基团相同或不同。如果希望化合物具有低熔点，那么优选该分 子是非对称的。R6和R6′能够相互连接，形成环，有利地为芳环。

有利的是避免任何对称，尤其当阳离子在其结构中具有7个以下 碳原子时，这能够有利于结晶。因此，氮(更通常原子A和A′，或甚 至A″)的取代基优选尺寸不同。

选择基团R1-R10，使得没有一个氮族原子和没有一个硫属元素携 带氢，服从以下前提条件：基团R1-R10能够独立是相同或不同的，有 利地选自烷基和芳基。此外，R5和R8能够是芳氧基，烷氧基，被两个 烷基、两个芳基或一个烷基和一个芳基取代的氨基。当由碳携带时， R6还可以是二甲基氨基，芳氧基或烷氧基。

因此，R5可以从氢、D的含义和烃基，有利地为芳基和尤其烷基中 选择。

前提条件它们不携带硫属元素或VB族原子，它们还可以是氢，如 R5、R6和R8。

当通式G中的n是0时，碳总数有利地不超过30，优选不超过20， 更优选不超过15。当它们是这样时，希望在烃基R1、R2、R5、R6、R8、 R9和R10中不超过2个，甚至优选不超过1个具有6个以上的碳数。

为了有利于反应混合物的处理，优选通式G的阳离子在水的存在 下稳定和在任意比例下在其中不混溶。

术语烷基在其已除去OH官能团的醇的残基的词源学意义上被采 用。它因此尤其包括其游离键由sp3杂化碳原子携带的基团，所述碳原 子仅连接于碳或氢。在本发明的上下文中，在烷基当中，除了式CnH2n+1的基团以外，可以适当地提及通过用原子和/或官能团取代获得的那些 (为了避免副反应，优先选择在实施本发明的条件下呈惰性的官能团) 和尤其携带一个或多个醚官能团的那些，和特别是由环氧化烯烃，尤 其环氧乙烷获得的单、低聚或多乙氧基链序列。最后，如以上看到的 那样，基团R1-R10可以相互连接，形成环，尤其芳族杂环。

咪唑鎓获得了特别有利的结果，尤其对于在sp3杂化碳上的氯、氟 交换。已获得最佳结果的咪唑鎓是其中R5是氢和其中R1和R6是烷基又 同时不具有相同的链长的那些。优选且最有活性的链长是使得R1是甲 基和R6是在甲基和丁基之间的那些。其中R6的链长是8个碳原子的实 验是低效的，但显示了高选择性。

优选的咪唑鎓是具有不超过12，优选不超过10个碳原子的那些。

就底物而论，在脂族碳上交换的底物有利地是包括携带至少两个 卤素的sp3杂化带卤素的碳的底物，其中至少一个卤素是原子序数高于 氟的卤素，在该碳上的两个其它取代基可以是两个烷基，带有电子对 的一个硫属原子或一个其它卤素原子，或者一个芳基和一个烷基，或 者两个芳基。然而，已经发现，首先，当所述带卤素的碳不带有氢时， 其次，当它携带在适当条件下能够供给电子对的硫属元素，换句话说， -2价的氧化态的硫属元素，一般醚或酯，或其中氧被硫置换的它们的 等同物时，反应进行得更好。

获得良好结果的另一系列化合物是其中携带卤素的碳连接于带有 不饱和键的至少一个低杂化原子的情况。除了其中带有不饱和键的所 述低杂化原子参与碳-碳键(炔键，优选烯键，该烯键有利地形成了芳 环的一部分)的情况以外，作为例子来教导，可能表明，有利地是， 带有不饱和键的所述低杂化原子是在以下双键之一中涉及的原子[其 中*C是带卤素的碳]。 低杂化原子及其带有的 不饱和键 交换反应的容易性(容易＝1；不容 易＝2，但选择性高；相对困难＝3) -*C-CR″＝NR′ 2 -*C-CR″＝S′ 1 -*C-C＝N-NH-R′ 2 -*C-CR″＝N-O-R′ 2 -*C-CR″＝PR′ 2 -*C-N＝NR′ 2化合物往往脆弱，从而限制了可接 受的操作条件的范围 -*C-CF＝CF2 2聚合的危险 -*C-CR＝″O 3反应困难 -C*-N＝O 2可获得非常复杂的混合物

因此，底物的通式可以描述如下：

R-CX′X-X″，其中R选自烃残基(即，含有碳和氢的残基，尤其 芳基或烷基)，卤素，吸电子(优选通过诱导效应)基团；

其中X′选自卤素，优选氯；

其中X选自卤素，优选氯；

当然，前提条件是R、X和X′不能同时是氟，以及它们中的一个表 示与氟交换的至少一个比氟更重的卤素，优选氯；

其中X″选自芳基、卤素、烷氧基、硫代烷氧基，酰基烷氧基，硫 代酰基烷氧基，芳基和烷基，以及下式的基团：

-Z(R12)r＝Z′(R11)s-(R15)t

以形成下式的底物：

R-CXX′-Z(R12)r＝Z′(R11)s-(R15)t     (I)

在r是0的情况下，Z选自三价半金属，或在r是1的情况下，Z 选自四价半金属(分别是磷，有利地一方面是氮另一方面是碳，优选 碳)；

和Z′选自半金属，有利地硫属元素(其中s和t是0)，氮和磷(其 中s是0)和碳(其中s和t是1)；

r、s和t可以采用值0或1，取决于Z和Z′的含义。

令人惊奇的是，R能够是氢和能够获得容易的交换，尤其当该化合 物具有结构式2时，优选当Ar是同素环时。

R还可以是-Z(R10)r＝Z′(R11)s-(R5)t型基团，包括Ar(R11)s型基团， 以获得对称分子或非对称分子。

R15可以是氢或任何基团，有利地烃基(即含有碳和氢的基团)。

R12可以独立采用与R15相同的含义。

R11可以独立采用与R15相同的含义。

然而，根据本发明，R12和R15有利地连接成芳环，从而形成了其中 X″是芳基的情况。

根据本发明，优选的是，R、X′和X应使得在它们之间它们具有至 少两个非氟卤素和它们具有至少一个属于氯的卤素。

还优选的是，R和X″应使得二者之一是芳基，卤素，有利为非氟 卤素，由硫属元素连接于带卤素的碳的基团(即携带X和X′的碳)或 携带双键的基团，应使得带卤素的碳是在适当的位置。

如上所示，当通式中的n是1时，卤素-氟交换反应，优选的且是 最通常的氯-氟交换反应有特别好的选择性。为了获得选择性，除可以 限制亲核体、一般为氟化物的量之外，限制温度，或限制持续时间也 是足够的。如在以下实施例中看到的那样，该交换的选择性给人的印 象特别深刻。亲核体是已在本描述的正文中提及的那些，尤其其缔合 酸的pKa不超过4的阴离子，或者甚至中性亲核体，当亲核体是氟化 物时，该氟化物能够以碱金属氟化物，优选其中碱金属比钠高级或等 于钠，优选至少等于钾的碱金属氟化物的形式引入。氟离子还可以以 通式G的化合物的辅助阴离子的形式引入，或最后能够以铵或鏻的形 式引入。

如在以上看到的那样，辅助阴离子优选是对应于非常强的酸的辅 助阴离子，尤其其Hammett常数高于或等于三氟乙酸的那些。

然而，如上所述，一方面，可以使用在底物上作用的阴离子亲核 体作为辅助阴离子。

然而，如上所述，已经表明，最通常用于离子液体的辅助阴离子， 即配合物阴离子如BF4-和PF6-虽然获得了良好的结果，但不是最佳的。 全氟链烷烃磺酸类和相应的酰亚胺如三氟甲基磺酰亚胺阴离子的情况 同样如此。

作为全氟链烷烃磺酸类酸，可以适当地提及携带二氟化碳的磺酸， 该分子的剩余部分可以任意提供，只要它不反应。

优选的阴离子是对应于重卤化物(碘化物，氯化物和溴化物)的 阴离子，更尤其氯化物和溴化物。对于用SN2在带有至少两个卤素，其 中至少一个是氯的sp3碳上的交换，溴离子是优选的。

在脂族碳上的氯-氟交换的情况下(即具有sp3杂化的碳)，溴化 物是获得最佳结果的那些，除了起亲核体和辅助阴离子的作用的氟化 物以外。

在任何情况下，溴离子在脂族碳上的交换中的存在是非常有益的。 它的作用开始就显现，并且当在溴离子和通式G的阳离子之间的摩尔 比是至少5％，优选10％时，该作用变得显著。

操作条件与使用普通极性非质子溶剂，如四氢噻吩砜的那些基本 相同。然而，由于根据本发明的反应介质具有高反应性，可以轻微降 低温度。

值得指出的是，在通式G1的那类化合物中，优选使用在任意比例 下不与水混溶的那些，这有利于这些通式G1的化合物的纯化，请记住， 它们原则上是不能蒸馏的。

在用于在携带带卤素的碳的脂族底物上进行氯-氟交换的SN2反应 的情况下，其中n是0的通式G的化合物(以上没有规定)可有利地 在与下述在芳族底物上的SNAr取代相同的条件下使用。

本发明的另一个目的是提供亲核取代，有利地芳族亲核取代的方 法，该方法应用本发明。

该目的和随后出现的其它目的通过亲核取代的方法来实现，特征 在于通式(III)的底物：

Ar-Ξ    (III)

·其中Ar是其中携带Ξ的核呈贫电子的芳族基团，要么因为它在 环中含有至少一个杂原子(6元芳环)，要么因为它的除了所述Ξ以 外的取代基的σps的总和是至少0.2，有利地0.4，优选0.5，和

·其中Ξ是离去基团，有利的以阴离子Ξ-的形式存在，

与除了底物以外还在液相中包括连续或同时添加的以下组分的组 合物接触：

(a)含有至少4个碳原子的至少一种通式G的化合物，有利地季 鏻化合物或季鏻化合物的混合物，

(b)辅助阴离子，

(c)亲核取代基，任选以盐的形式存在，

(d)其它组分，

在通式G的一种或多种化合物，有利地(a)鏻化合物和底物之间 的摩尔比([P+]/[sub])是至少1/4，有利地1/3，优选1/2，更优选2/3。 (a)+(b)+(c)+(d)的总和为100％的所述液相。

优选的是，任何溶剂，尤其极性溶剂不过分稀释该至少一种通式G 的化合物，有利地一种或多种鏻化合物。因此，当(d)包括溶剂时，该 溶剂以使得在极性溶剂总和与至少一种通式G的化合物的盐的总和， 有利地鏻化合物之间的质量比([S.P.]/[P+])，即[S.P.]/(a+b)不超 过1，有利地不超过1/2，优选不超过1/5的量存在。优选的是，以上 限制适用于所有任选的溶剂(极性或非极性)。

应该解释的是，除了为了容易记录反应之外，Ξ不是个别化的， Ar可以携带除了Ξ以外的至少一个离去基团，这些离去基团可以与Ξ 相同或不同。因此，在多氯化芳族化合物中，一个氯可以起离去基团 的作用，而其它氯可以起吸电子基团的作用；在进行交换之后，另一 氯能够是离去基团，等等。

因此，在卤素交换中，尤其在多氯苯或多氯吡啶中，所有氯可以 被氟连续取代，但当氯被氟置换时，交换变得越来越难，因为氟的σp (Sigma p)(0.15)显著低于氯的σp(0.25)。

本发明特别适于处理具有低水平贫化的的吡啶核，使得除了Ξ以 外的Ar的取代基的σp(Hammett常数)的总和不超过1，有利地不超 过0.8，优选不超过0.6。

其中本发明比其它方法可以获得更好的处理的条件之一是其中Ar 应使得携带Ξ的芳核是其吸电子基团是通过诱导而非中介效应吸附电 子的基团的6元核。

因此，本发明的方法高度适合于其中Ar使得携带Ξ的芳核是其吸 电子基团在极大程度上，或甚至唯一地是卤素，有利地氯和氟的6元 核的情况。

根据本发明的方法可以在其中Ar使得携带Ξ的芳核是其中该吸电 子基团或至少一个吸电子基团位于Ξ的间位和有利地是氯和/或氟的6 元核的情况下处理。

有利的是，Ξ的亲核性低于用其进行交换的亲核剂；因为亲核性 标准难以使用，技术人员可以采用经验法则，ΞH的酸性有利地高于 质子形式的亲核体。Ξ可以是硝基或季铵基团；然而，优选它是假卤 素基团，或优先选自氯、溴和碘中的卤素原子。

所谓假卤素是指其脱离导致氧化阴离子的基团，该阴离子电荷由 硫属原子携带，其酸性(按Hammett常数表示)至少等于乙酸的酸性， 有利地等于硫酸的第二酸性，和优选等于三氟乙酸的酸性。

为了举例说明这类假卤素，尤其可以提及对应于在携带硫的碳上 有利地全卤化的亚磺酸和磺酸，以及羧基官能团α位全氟化的羧酸的阴 离子。

因为当Ξ表示碘原子时可以相对促进亲核取代反应，所以当Ξ表 示氯或溴原子或假卤素时，所要求的方法的优点特别显著。

就该一个或多个取代基Ar(有时表示为“基团R”)而言，它(它 们)存在于芳核上；以使得总体上它(它们)诱导核上的电子贫化， 从而足以使底物被活化和迈森海默复合物稳定(参看以上给出的说明) 的方式选择它(它们)。

这样取代的芳族底物具有至多等于苯基的电子密度，有利地接近 氯苯基，优选二氟苯基的电子密度的电子密度。

该贫化还可以归因于杂原子在芳核中的存在，如在吡啶，喹啉中。 需要着重强调的是，只有当Ar表示具有6元环的化合物并且杂原子属 于如在Bulletin de la Societe Chimique de France，1966年1月 的附录中公开的元素周期分类表中所定义的V族(主要是氮或磷)时， 才发现了这类贫化。

最通常，基团R，或基团R的至少一个是吸电子，非离去取代基和 更优选不是含碳成分。

当具有吸电子效应时，取代基R能够选自卤素原子和以下基团：

-NO2

-SO2Alk和SO3Alk

-Rf和优选CF3

-CN

-CHO

-COAlk

-COΞ′，其中Ξ′选自与Ξ相同的含义，优选项也相同

-COOAlk

-膦酰基和膦酸酯，

符号Alk表示氢，有利地直链或支化、优选C1-C4烷基。

作为优选基团R的实例，更尤其可以提及卤素原子和硝基。

吸电子取代基R更优选位于离去基团Ξ的邻位和/或对位。

至于想要置换芳族底物上的离去基团X的亲核剂，它可以在照射 反应过程中就地产生。

作为能够根据本发明使用的亲核剂，尤其可以提及以下物质：

-磷化氢，砷化氢，氨，

-膦类，胂类，胺类和它们的阴离子，

-水和它的阴离子，

-醇类和醇盐类，

-肼类，氨基脲类，

-弱酸的盐，如羧酸盐类，硫醇盐类，硫醇类，碳酸盐类，

-氰化物和它的盐，

-丙二酸衍生物，和

-亚胺类。

氮亲核体衍生物在所要求的方法中具有特别重要的意义。

其亲核官能团为阴离子的亲核剂获得了良好的结果。

本发明的另一个目的是提供有效用于进行在氟和存在于芳族底物 上的具有更高原子序数的卤素之间的交换反应，尤其在氟和氯之间的 交换反应的方法。

逆交换反应，换句话说，卤素被更高级卤素置换同样是可行的。 这类反应然而没有多大意义，而且更难以进行。虽然如此，技术人员 仍可利用本发明方法的教导来进行其它交换反应，尤其这些逆交换反 应。

在氟和更高原子序数的卤素之间进行交换反应的情况下，优选使 用氟化物作为亲核剂。

氟化物有利地是原子序数至少等于钠的碱金属的氟化物，优选是 氟化钾。

碱金属或碱土金属氟化物至少部分以固相的形式存在。

一般来说，反应在低于在通常条件下进行反应的温度的温度下进 行。

虽然不优选，但该反应能够在溶剂的存在下进行。

还可以连续地回收高挥发性化合物，一旦它们形成。该回收例如 可通过蒸馏来进行。

根据一个可行的实施方案，加热部分或全部通过本发明的微波来 进行；在这种情况下，优选微波在短期内发射(10秒到15分钟)， 与冷却期交替进行。选择微波发射期和冷却期的各持续时间，使得在 各微波发射期的最后的温度保持低于固定的初始温度，这通常低于反 应混合物各成分的耐受性的温度。

同样可以根据其中反应混合物同时经受微波发射和冷却的工序来 进行这种加热。根据该变型，选择由微波发射的功率，使得在固定的 初始温度，一般操作温度下，所述功率等于由冷却系统除去的能量， 这进而大致等于通过反应放出或吸收的热。

而且，这类光化加热方法具有与连续操作模式相适应的优点。这 种使用模式使得有可能有利地避免热交换问题，该问题能够在打开和 关闭其中发射微波的反应器的操作过程中发生。

根据该操作模式，将所要活化的物质连续经进口引入到反应器内， 在那里，它们被微波活化，活化产物经出口从所述反应器中连续排出。

在用微波光化加热的情况下，推荐使用在1和50瓦之间的由微波 发射的功率/毫当量的芳族底物。同样需要遵守其中由微波发射的功率 是在2和100瓦/g反应混合物之间的限制。

根据本发明的介质可以与已知为相转移剂的催化剂共同使用，尤 其当所述催化剂是阳离子催化剂时。它尤其可以包括例如通过结合碱 金属的冠醚键接的阳离子。

这些相转移剂催化剂可以在有或没有、优选有特别重的碱金属阳 离子，因此具有高原子等级，如铯和铷的情况下使用。

当用作促进剂时，碱金属阳离子的量有利地是在1和5％之间，优 选在2和3％之间，根据所使用的亲核剂的摩尔数。这些范围是封闭 范围：即，它们包括它们的端值。

该试剂可以包括作为促进剂的属于鎓化合物的相转移剂(其名字 以鎓结尾的有机阳离子)。鎓化合物一般占1-10％，优选2-5％， 根据芳族底物的摩尔数；抗衡离子是任意的，但最通常含有卤素。

在本描述中，鎓化合物被定义为选自由如在Bulletin de la Societe Chimique de France，1966年1月的附录中公开的元素周期 分类表中所定义的VB和VIB族形成的阳离子组中的化合物，分别具有 四(VB族)和三个(VIB族)烃链。当反应混合物包括至少两个冷凝 相(请记住“冷凝相”包括液相和固相)时，常常使用这些相转移剂。 在本发明中，这些作用剂不是很重要，因为大量的鏻化合物被认为是 相转移剂。

在鎓化合物中，优选的是4-28个碳原子，优选4-16个碳原子 的四烷基铵。四烷基铵一般是四甲基铵。然而，应该指出的是，这些 化合物在根据本发明的介质中的优点不如在常用技术中那么重要。

根据本发明，极性非质子溶剂是有利地具有有效偶极矩和相对高 的给体数的那些。因此，它的相对介电常数ε有利地至少等于大约10， ε优选小于或等于100和高于或等于25，它的给体指数是在10和50 之间，所述给体指数是所述偶极非质子溶剂与五氯化锑的混合物的ΔH (焓变化)，按千卡计。根据本发明，这些溶剂起着另外的溶剂的作 用，但它们的存在对反应的动力学是有害的，以及它们的比例必须限 于以上规定的值。

一般，已知细粒粒度测定法对动力学有影响。因此，希望悬浮液 中的所述固体具有使得其d90(定义为可让90质量％的固体通过的筛 孔尺寸)不超过100μm，有利地不超过50μm，优选不超过200μm的粒 度测定结果。下限有利地特征在于悬浮液中的所述固体的d10是至少 0.1μm，优选至少1μm。

在所述亲核剂，优选碱金属氟化物和所述底物之间的比率一般是 在1和1.5之间，优选大约5/4，基于交换的化学计量。

存在于反应介质中的固体的质量分数有利地为至少1/5，更有利地 为1/4，优选1/3。

有利地进行搅拌，使得至少80％，优选至少90％的固体通过搅拌 保持在悬浮液中。

根据本发明，反应有利地在大约150℃到大约250℃的温度下进行。 在本描述中，使用术语“大约”来强调它后面的值对应于数学上化整 的值的事实，尤其在没有小数点的情况下，当最远离数值右侧的数字 是0时，这些0是位置0和不是有效数字，当然除非另有规定。

然而，应该强调的是，当温度增加时，动力学增加，但选择性降 低。

以下实施例用来举例说明本发明。

I.SNAR交换

在顶上装有轮式(wheel-type)冷凝器的5ml圆底烧瓶中加入在 离子溶剂，即甲基丁基咪唑鎓(即，R1是甲基和/或R6是丁基)中的3 当量的KF和0.4当量的氯化四甲基铵。辅助阴离子是PF6-。将烧瓶的 内容物在100℃下在叶片泵真空(10-2mm汞柱)下干燥，并用磁力搅拌 3小时。添加1当量的底物，混合物在150℃下加热24小时。随后将 它冷却到环境温度。然后用3ml乙醚将反应混合物萃取3次。用气相 色谱法检测该溶液，然后使用氟的同位素19用NMR法进行检测，以便 鉴别反应的产物。

实施例1

对氯硝基苯底物

一方面用商购氟化钾进行操作，另一方面通过在300℃以上雾化氟 化钾水溶液来获得超干燥KF。在商购氟化物的情况下，这样获得了60 ％的氟化产物和40％的起始产物，而在相同的使用中，雾化氟化钾稍 微改进了结果。

实施例2

对三氯硝基苯的作用

重复该一般工序，改变KF和氯化四甲基铵的量：这里，使用2当 量的KF和1当量的氯化四甲基铵，以及回收了18％的起始产物，35 ％的单邻位取代产物，6％的单对位取代产物，和31％的二氟化产物。 比较降低相转移剂的比例说明，它具有相对小的重要性。

实施例3：不同离子溶剂之间的比较

对比在以下物质之间进行：

·丁基甲基咪唑鎓，下文称之为Bmim，具有PF6-作为辅助阴离子；

·直链C8N-辛基甲基咪唑鎓；该阳离子将在以下被称为C8mim，具 有BF4-作为辅助阴离子；

·丁基二甲基咪唑鎓，下文称之为Bdim，具有BF4-作为辅助阴离 子；

·乙基甲基咪唑鎓，下文称之为Emim，溴化物的形式；

·和四氢噻吩砜，它代表现有技术。

应该指出的是，当在咪唑上具有两个取代基时，这两个取代基位 于各氮上。当具有第三个取代基时，它位于在两个氮之间的碳上，以 及在本叙述中的命名中，对应于R5。

m.p.79-81℃；可溶于水，可溶于CH2Cl2，不溶于Et2O。

与BmimPF6，C8mimBF4，BdmimPF6和四氢噻吩砜的比较

  其它

           BmimPF6              94％        5％            0％          0％     1％

           BdmimPF6             38％        7％            0％          35％    20％

           C8mimBF4            82％        3％            0％          2％     13％

           EmimBr                 21％        63％           5％          0％     11％

           四氢噻吩砜             8％         5％            0％          86％    1％

            (根据GC)

在EmimBr溶剂中的更高反应性可通过以下比较来得到更好的说 明：

其它

          BmimPF6              10％        0％          0％        90％    0％

          EmimBr                62％        17％         0％        1％     20％

            (根据GC)

实施例4

对单氟化化合物的选择性

这里的目的是发现从动力学角度来看的更有效的溶剂是否对获得 单氟化化合物具有良好的选择性，尤其使用减量的氟化钾。

用1当量的KF的反应

其它

70分钟后     BmimPF6         35％          2％            0％        62％    1％

5分钟后      EmimBr           41％          2％            0％        34％    23％

20分钟后     EmimBr           54％          2％            0％        26％    18％

300分钟后    EmimBr           42％          8％            0％        24％    26％

                           (根据GC)

当在BmimPF6溶剂中时，用1当量的KF，反应阻断。

对于EmimBr，在20分钟后达到了最高；在反应6小时之后，发现 三氯甲苯的消耗量几乎没变。对于BmimPF6溶剂，发现起始产物的消 耗限制增高。

-温度的效应

其它

300分钟后    BmimPF6          2％           0％            0％          97％    1％

90分钟后     EmimBr            78％          3％            0％          14％    5％

            (根据GC)

实施例5

二氟化化合物的合成

其它

10分钟后       EmimBr            30％          57％          4％          1％         8％

200分钟后      EmimBr            4％           77％          12％         0％         7％

            (根据GC)

鉴于这些结果，可以认识到，可以选择性地获得单氟化或二氟化 化合物。获得三氟化化合物也是可行的。

还认识到，对于所研究的氟化反应，暂时可以确定三类溶剂：

-高反应性溶剂：EmimBr

-反应性溶剂：EmimPF6＞BmimPF6，BmimBF4＞C8mimPF6，C8mimBF4

-稍低反应性溶剂：BmimCl，BmimTf2N

阴离子和烷基链的长度影响了结果。

通过延长烷基链(增加疏水特性)，反应性下降。

实施例6

不同咪唑鎓化合物的性能测试

溶解性 稳定性 粘度(cp) 密度(kg/l)  水 CH2Cl2  EtOAc  Et2O 甲苯  m.p. 空气 热 CnMIMBF4 n＝2  37.7 (295K) 1.24(295K)  s  s  12℃ 吸湿 300℃ n＝4  233 (303K) 1.17(293K)  s  s  (-)78℃ 吸湿 300℃ n＝6  ins  s  (-)82℃ 吸湿 n＝8  ins  s  (-)79℃ 吸湿 CnMIMPF6 n＝2  ins  s  62℃ 吸湿 n＝4 312 (303K) 1.37(303K)  ins  s  s  ins  ins  (-)61℃ 吸湿 n＝6  ins n＝8  ins CnMIMCl n＝2  s  87℃ n＝4  s  ins  65-69℃ n＝6  s CnMIMCF3SO3 n＝2 4.9 (298K) 1.39(298K)  s  s  s  ins  (-)9℃ n＝4 90(293K) 1.29(293K)  s  s  s  ins  16℃ CnMIM(CF3SO 2)N n＝2 34(293K) 1.52(295K)  ins  s  s  ins  (-)3℃ ＞400℃ n＝4 52(293K) 1.429 (292K)  ins  s  s  ins  (-)4℃

s＝可溶    ins＝不溶

实施例7

不同离子溶剂在苯基氯仿的单氟化中的研究

                离子溶剂的制备

实施例7a

离子溶剂的制备

在文献中已描述了合成离子溶剂的各种工序。至于具有咪唑阳离 子的离子溶剂，合成以卤化物的形成，咪唑和相应卤代烷烃的缩合来 开始(路线2)。

                     路线2

合成的第二部分包括将氯离子交换成所需的阴离子；在文献中已 描述了3种方法：

-通过与相应的酸反应(例如HPF6)；

问题：酸在最终离子溶剂中的存在。

-通过与相应的钠盐反应(例如：NaBF4)；

问题：反应常常不完全和CnmimCl在CnmimA中混溶。

-通过与相应的银盐反应(例如：AgBF4)；

问题：该方法由于所用银盐的价格而受限制(例如：AgBF4 5g/514 Francs Aldrich)。

利用酸性溶液的方法具有反应完全的优点，如果用水仔细洗涤所 形成的离子溶剂，直到pH为中性，能够除去痕量的酸，如果溶剂储存 长时间，那么有效的是在使用前用水再次洗涤它。

已经表明，上硅胶过滤和用碳酸钠洗涤可以获得更好的纯度，尤 其在阴离子交换反应使用钠盐进行的情况下。

关于我们的研究，我们如下所述用HPF6或HBF4的酸性溶液使用阴 离子交换合成了我们的溶剂。

BmimPF6(六氟磷酸1-正丁基-3-甲基咪唑鎓盐)的合成工序

将1-甲基-1H-咪唑(15ml，0.18mmol)和1-氯丁烷(19ml， 0.18mmol)在70℃的回流下搅拌72小时。让所得液体冷却到环境温度， 然后用乙酸乙酯洗涤(3×50ml)。残留痕量的乙酸乙酯通过在真空下 抽吸，随后粘性液体在水(100ml)中吸湿来除去。将六氟磷酸(30ml 的60％水溶液，0.2mol)小心地加入到所得乳液中，以避免热量的猛 烈释放，然后将混合物搅拌过夜。分离两个相，离子液体用等份的水 (30ml)洗涤，直到该洗涤水不再呈酸性为止。然后将混合物在真空 下在70℃加热，以便除去痕量的水和获得离子液体BmimPF6(47g，92％ 收率)。最后，让离子液体BmimPF6在二氯甲烷(50ml)中的溶液通 过硅胶，此后，硅胶用二氯甲烷洗涤数次(5×20ml)，获得了无色 BmimPF6(39g，75％收率)。

使用相应的起始产物按照该方法制备其它离子溶剂C8mimBF6和 BdimPF6。所有的它们通过氟NMR，碳NMR和磷NMR(对于PF6阴离子) 来分析。

实施例7b

各种离子溶剂的反应性

-在BmimPF6中

 其它

1mmol                             94％         5％              0％       1％(by GC)

10mmol                            94％         5％              0％       1％(by GC)

     路线3

使用2当量的氟化钾，在150℃下6小时之后，单氟化反应是完全 的。在反应的开始，离子溶剂着红色，即使在用水和醚洗涤之后仍然 保持，但质子NMR显示该溶剂是透明的。

-催化剂的效应

在初步研究中使用氯化四甲基铵来催化该反应。然而，在这里所 述的条件下，对于单氟化反应，催化剂对反应的动力学没有影响，这 能够通过比较以下曲线来了解(图1)：

用2当量的KFrh和1当量的TMAC

                    图1

- KF的量

用1.5当量的KFrh，反应减慢：70％的PhCFCl2和30％的PhCCl3(图2)。

                用1.5当量的KFrh

                        图2

在相同的条件下，用1当量的的KFrh，反应减慢：34％的PhCFCl2和66％的PhCCl3(图3)。

                用1当量的KFrh

                        图3

实施例8

BmimPF6溶剂的再循环

各反应使用的工序如下所示：

将116mg(2mmol)的氟化钾在2ml的六氟磷酸丁基咪唑鎓盐中的悬 浮液在100℃下在0.1mm汞柱的真空下搅拌1小时。

在用氮替换真空之后，将混合物升温到150℃，然后引入142μl 的苯基氯仿(1mmol)，再将反应混合物在150℃下加热6小时。有机 物质用3ml的二乙醚萃取三次。该离子液体用3ml的冷水洗涤三次。 然后在如前面那样再使用之前将离子液体在100℃和真空下再次加热 1小时。

实施例9：熔融盐的量对反应进程的效应的对比试验

工序：

将以下物质引入到60ml管中：

-1，3，5-三氯苯：0.5g(2.8mmol)

-四氢噻吩砜0.2g

-KF(雾化)：0.51g(3.1摩尔当量/TCB)

-Bu4PBr：不同量，取决于试验：参看表。

用隔膜和螺旋塞封闭管，然后在搅拌的同时在230℃下加热3小 时。在返回到环境温度时，将有机化合物溶解在二氯甲烷中，再通过 GC分析。  试  验 摩尔当量 Bu4PBr/TCB 收率％ 收率％ DFCB 收率％ TFB 所完成的 ％Cl/F交换 (DCFB，DFC B，TFB)  在所完成的  ％Cl/F交换和  Bu4PBr/TCB的  摩尔量之间的  比率  1  0.26  4  0  0  1  0.15384615  2  0.51  20  0  0  7  0.39215686  3  0.77  60  21  0  34  1.32467532  4  1.03  38  35  2  38  1.10679612  5*  1.50  29  43  9  47  0.94666667  6*  2.00  25  40  11  46  0.69

评价具有对二氟和尤其对三氟的高转化率的值，由于这些化合物 的挥发性，一方面导致了所形成的产物的损失，另一方面导致了挥发 物的停留时间减少。这些元素使Bu4PBr的非线性效应甚至更无争论。

                    Cl/F交换的％

                        图4

当如下所示给出测量结果时，该非线性效应也是显著的：

                           百分数收率          在两个相邻点之间的斜率 在鏻化合物 和底物之间 的摩尔比 第一次交换(进行 至少一次交换的分 子的总和) 第二次交换(进 行至少两次交换 的分子的总和) 基于前一次交换 的收率 第三次交换， 基于前一次的 收率 总共获得的交 换，基于可交 换的氯 总交换与初 始的斜率 第一次交换 第二次交换 第三次交 换  0  0 0 0  0.26  4％ 0％ 0％ 1.00  0.15  0.15  0.00  0.00  0.51  20％ 0％ 0％ 7.00  0.39  0.64  0.00  0.00  0.77  81％ 26％ 0％ 34.00  1.32  2.35  1.00  0.00  1.03  75％ 49％ 3％ 38.00  1.11 -0.23  0.90  0.10  1.50  81％ 64％ 11％ 47.00  0.95  0.13  0.32  0.18  2.00  76％ 67％ 14％ 46.00  0.69 -0.10  0.06  0.07

        鏻化合物和底物之间摩尔比

以上曲线的S形状显示，鏻化合物的效应不是线性的，在高比率 下的鏻化合物的效应不能降低到低比率的效应。由大约1/4和尤其1/3 的比率起始，转化率的增加变得明显。

实施例10：在具有理想搅拌的反应器中的试验

在500ml反应器中加入：

·TCB 61.5g(0.34mol)

·KF 65.1g(0.36mol，3.3eq/TCB)

·Bu4PBr 154.4g(0.166mol，1.34eq/TCB)。

将混合物加热到120℃，在搅拌下放置(均匀的悬浮液)，然后在 190-210℃下加热4小时。连续蒸馏出在反应过程中形成的挥发性化 合物。然后停止加热，将反应器放置在部分真空下(150-200毫巴)， 以便蒸馏出TCB和FDCB。

回收全部馏出物：m＝48.4g

芳族有机化合物剩余部分，GC分析  产物 总计 摩尔％  TCB(mmol) 19.5  5.7  FDCB(mmol) 132.4  39  DFCB(mmol) 118.4  35  TFB(mmol) 43  13  总计 313.3  92.7

实施例11：1，3-二氯苯的反应

工序：

在装有温度计和蒸馏设备的具有理想搅拌的200mL反应器中，按 以下顺序引入以下物质：

-KF：12.50g(2.11当量/1，3-二氯苯)

-Bu4PCl：90.07g(3.00当量/1，3-二氯苯)

-1，3-二氯苯：14.99g

反应混合物在210-220℃下在轻微的回流下加热大约3小时。在 大气压下，蒸馏出第一级分(1)，然后在部分真空下进行蒸馏(33 毫巴，220℃，在反应物质中)，获得级分(2)。

将级分1和2合并，再通过HPLC分析。

结果：

DCB的转化率＝74.7％

CFB的收率＝55.3％

DFB的收率＝5.7％

实施例12：1，2，4-三氯苯的反应

工序：

在装有温度计和蒸馏设备的具有理想搅拌的200mL反应器中，按 顺序引入以下物质：

-KF：13.8g(1.5当量/124TCB)

-Bu4PCl：47g(1当量/124TCB)

-1，2，4-三氯苯：29.8g

反应混合物在205-215℃下在轻微的回流下加热大约3小时。在 大气压下，蒸馏出第一级分(1)，然后在部分真空下进行蒸馏(280 毫巴，220℃，在反应物质中)，获得级分(2)。

将级分1和2合并，再通过HPLC分析。

结果：

124TCB的转化率＝80.4％

DCFB的收率＝45.2％

CDFB的收率＝5.5％。