制备含氟化合物,尤其是氟苯甲醛和氟苯甲腈的方法

本发明涉及一种以高纯度制备含氟化合物，优选含氟芳族化合物， 尤其是氟苯甲醛和氟苯甲腈的方法。

尤其是，本发明涉及一种相对已有技术改进的方法，其中利用卤素 -氟交换反应(哈莱克斯方法)以高选择性和高纯度进行氟化。

含氟化合物尤其可用于液晶混合物(EP-A-0602596)。

将键接到芳环上的氢原子替换成氟，对于生物活性物质的合成或对 于这些化合物前体的制备也是重要的。

此外，一般认为，氟对化合物的生物活性有强且往往意想不到的效 果。在生物活性分子中，将氢原子替换成氟往往可得到具有提高或改 性生物活性的类似化合物。

除了直接氟化，通过用氟替换卤素(Cl、Br)来制备氟化合物(称作 “哈莱克斯方法”)是一种工业重要性大的特别有价值的反应。

在芳族化合物，尤其是活化芳族化合物的情况下，卤素-氟交换反 应以亲核取代的形式进行。

进行这种反应需要较高温度，往往是200-300℃，结果有时形成显 著量的分解产物。一般来说，不能省去溶剂，因此与无溶剂方法相比， 时空产率明显降低。

哈莱克斯反应往往伴随有其它次级反应，形成显著量的副产物，尤 其是还原脱卤芳族化合物，将其从产物中去除特别困难且非常昂贵， 因为沸点类似。由于这些次级反应，哈莱克斯反应的应用受到局限。

具体的已出版已有技术如下：

D1＝美国专利4287374

D2＝WO 87/04194

D3＝Clark等人，四面体通讯(Tetrahedron Letters)28[1987]， 111ff.

D4＝C.A.109：92451t＝JP6339824

D5＝JP05194303和

D6＝JP08092148A2。

相转移催化剂的应用属于已有技术，以避免某些前述问题。但还存 在其它问题，如在无溶剂方法中，反应悬浮液的搅拌性差。

D1提出使用季铵或烷基鏻盐作为相转移催化剂。按照D2，使用吡 啶鎓盐作为相转移催化剂，而D3则使用冠醚或四苯基鏻盐作为相转移 催化剂。某些这种相转移催化剂活性较低且在进行反应所需的温度下 仅中度稳定。

D4提出在聚合反应抑制剂，如二硝基苯的存在下进行氯-氟交换。 但遗憾的是，使用二硝基苯存在某些严重的缺点。目前已经知道，二 硝基苯与KF进行反应以替换NO2并形成亚硝酸根阴离子，导致形成苯 酚衍生物并消耗附加量的氟化试剂。

按照D5，氯-氟交换反应是在硝基苯溶剂中进行的，因此与无溶剂 方法相比，时空产率明显降低。此外，难以从硝基苯中分离出产物， 尤其是在具有类似沸点的化合物时。

D6公开了一种方法，其中在哈莱克斯反应中，单氯代苯甲醛的脱卤 作用降低。4-氯-苯甲醛在硝基苯或硝基萘的存在下与环丁砜、KF和 四苯基溴化鏻进行反应。尽管该方法降低了副产物苯甲醛的形成速 率，但所形成的量仍然太高，在3小时之后为0.72％。此外，由于沸 点非常类似，一般难以从所需的氟化目标产物中去除脱卤产物。

从以上给出和讨论的已有技术看来，本发明的一个目的是提供一种 在开头提及的那种方法，它能够以高选择性和高纯度和良好产率制备 出确定的目标化合物。这种新方法应该能够工业应用，而且能够在环 境污染非常低且使用较简单设备的情况下经济地实现。尤其是，该方 法应该基本上没有已有技术以前所具有的上述缺点。

本发明的另一目的是改进哈莱克斯反应，这样可基本上抑制脱卤作 用。

这些目的以及其它没有更详细例举，但可从已有技术的介绍讨论中 衍生或推出的目的，可通过具有权利要求1特征部分的特征的开头所 述的那种方法而实现。在从属于权利要求1的从属权利要求中，要求 了本发明方法的各种有利改进之处。

在制备含氟化合物的方法中，在具有结构式III的化合物或化合物 混合物的存在下：

其中A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12相互独立，相同或不同且分 别为具有1-12个碳原子的直链或支链烷基或链烯基、具有4-8个碳原 子的环烷基、具有6-12个碳原子的芳基、具有7-12个碳原子的芳烷 基，或A5A6、A7A8、A9A10、A11A12相互独立，相同或不同且相互直接或通 过O或N-A13键接形成具有3-7个环单元的环，A13是具有1-4个碳原子 的烷基，且B-为一价酸阴离子或当量多价酸阴离子，以及在具有结构 式IV(包括IVa和/或IVb)的一种或多种化合物的存在下：

                   X-NO2     (IVa)，

                   X-SO-X’      (IVb)，

其中X和X’相互独立，相同或不同且分别为取代或未取代(C6-C18)- 芳基、取代或未取代(C6-C18)-芳氧基、取代或未取代(C6-C18)-芳硫基、 取代或未取代(C7-C12)-芳烷基、或具有结构式V的基团：

其中R1、R2、R3相互独立，相同或不同且分别为氢原子、具有1-12 个碳原子的直链或支链烷基或链烯基、具有4-8个碳原子的环烷基、 分别具有6-18个碳原子的芳基、取代芳基、芳氧基、芳硫基、或具有 7-12个碳原子的芳烷基，在存在或不存在溶剂的情况下，在40-260 ℃下，将包含一个或多个可被氟替换的卤素原子的化合物与结构式I 氟化物或结构式I氟化物的混合物进行反应可特别有利地提供一种方 法，它在选择性和所得反应产物质量方面，以一种不易预见的方式改 进了已知方法：

                        KAT+F-          (I)

其中KAT+是一种碱金属离子、NH4+、碱土金属离子或具有结构式II 的阳离子：

                       A1A2A3A4N+  (II)

其中A1、A2、A3、A4相同或不同且相互独立地分别为具有1-12个碳 原子的直链或支链烷基或链烯基、具有4-8个碳原子的环烷基、具有 6-12个碳原子的芳基、或具有7-12个碳原子的芳烷基。

碱金属离子为锂、钠、钾、铷和/或铯，尤其是钠和/或钾，更尤其 是钾；

碱土金属离子为镁、钙、锶和/或钡，尤其是钙；

具有1-4个碳原子的烷基包括直链或支链基团，如甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。

具有1-12个碳原子的直链烷基或链烯基包括，尤其是未支化的饱 和烃基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及未支化的不饱和烃基，如乙烯 基、烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基和2-癸烯基。

具有1-12个碳原子的直链或支链烷基或链烯基包括，尤其是上述 的直链烷基或链烯基、以及支链基团，如异丙基、2-丁基、2-甲基丙 基、叔丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，3，3-四甲基丁基和 2-癸基。

具有4-8个碳原子的环烷基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基或 环辛基，优选环己基、环庚基或环辛基，尤其优选环己基。

就本发明而言，术语“芳基”是指具有6-18，尤其是6-14个碳原 子，特别优选6-12个碳原子的环状芳族基团，如苯基、萘基或联苯基， 优选苯基。

未取代或取代(C6-C18)-芳基首先包括上述的未取代芳基；它们可被 单取代或最多被3个取代基多取代；可能的取代基主要是：F、NO2(不 是在结构式I、II、III化合物的情况下)、CF3、CN、CHO、COF、SO2F、 OCF3、SOCF3、SO2CF3、COOR、CONRR’、SO2R、COR或OR或连接两个邻位 的-OC-NR-CO-或-OC-O-CO-基团，其中R和R’相互独立，相同或不同 且分别为氢原子、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、具有6-12个 碳原子的芳基、或具有7-12个碳原子的芳烷基，被氟原子单至三取 代，且R和R’可连接形成三-至七元环；

取代或未取代(C6-C18)-芳氧基首先包括具有6-18个碳原子的芳氧 基，优选碳环化合物；未取代芳氧基为，例如苯氧基或1-或2-萘氧基； 如同取代芳基，它们可具有相应的取代基；

取代或未取代(C6-C18)-芳硫基首先包括具有6-18个碳原子的芳硫 基，优选碳环化合物；未取代芳硫基为，例如苯硫基或1-或2-萘硫基； 如同取代芳基，它们可具有相应的取代基；

取代或未取代(C7-C12)-芳烷基包括具有7-12个碳原子的芳烷基； 它们包括，尤其是苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙 基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基乙基或1-甲基萘基或 2-甲基萘基。至于可能的取代基，这些基团可在环和/或侧基上具有取 代基；环上的可能取代基为，尤其是最多3个以下基团：F、NO2(不是 在结构式I、II、III化合物的情况下)、CF3、CN、CHO、COF、SO2F、 OCF3、SOCF3、SO2CF3、COOR、CONRR’、SO2R、COR或OR或连接两个邻位 的-OC-NR-CO-或-OC-O-CO-基团，其中R和R’相互独立，相同或不同 且分别为氢原子、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、具有6-12个 碳原子的芳基、或具有7-12个碳原子的芳烷基，被氟原子单至三取 代，且R和R’可连接形成三-至七元环；

特别是，本发明方法具有许多显著的优点：

-将结构式IV化合物(作为氯-氟交换反应的反应混合物的添加剂) 与结构式III相转移催化剂结合使用可令人惊奇地抑制或完全避免形 成非所需的副产物(尤其是还原脱卤的芳族化合物)。

-因此，尤其从总体上看，将结构式IV化合物与结构式III化合物 作为氯-氟交换反应添加剂同时加入是一种对环境友善的化学方法。

-作为固体或液体的结构式IV和III化合物的熔点或沸点范围宽， 因此几乎在所有情况下，根据预期目标产物的沸点来适当选择合适的 化合物使得，可在氟化之后通过反应混合物的蒸馏分离来处理反应混 合物。

-这还使得可分离出结构式IV和/或III化合物并将它们回收。

-在本发明范围内，具有结构式IV的硝基和硫代(thioxo)化合物 在存在于反应混合物中时(即，它们是利用卤素交换进行氟化的反应混 合物的添加剂)具有这些优点。结构式IV化合物的比例可以改变，因 为很少的加入量就已能够对哈莱克斯反应产生总体积极的影响。

-可用于本发明添加剂的结构式IV和III化合物往往非常便宜且大 多数是市售的，因此易得到。非市售的结构式IV或III化合物可通过 本领域熟练技术人员熟悉的方法以简单方式来合成。

如果将结构式IVa和/或IVb化合物或多种结构式IV化合物(包括 IVa和/或IVb化合物)的混合物在每种情况下与至少一种结构式III 催化剂一起加入哈莱克斯反应中，就可达到本发明所产生的有利效 果。

可用于本发明的结构式IV化合物的量可在较宽范围内变化。一般 来说，如果用量为基于包含待替换卤素的化合物的约0.1-20％重量， 可达到十分有用的效果。如果该量低于0.1％，就不能充分减少出现 脱卤产物。如果结构式IV化合物的量高于20％重量，一般检测不出 比使用较少量时更好的效果。优选的加入量为0.5-10％重量。本发明 方法特别有利地在基于起始原料(包含可替换卤素的化合物)重量的 1-5％重量一种或多种结构式IVa和/或IVb化合物的存在下进行。

包含两个或多个硝基、两个或多个硫代基团、一个硝基和一个硫代 基团、一个硝基和多个硫代基团、或一个硫代基团和多个硝基的结构 式IV化合物相对单硝基衍生物或单硫代化合物的加入量可以较少。在 此，有利的比例为基于所用起始原料的0.1-10％重量，优选0.5-8％ 重量，特别是1-5％重量。

结构式IVa硝基化合物和结构式IVb硫代化合物原则上包括芳族化 合物和脂族化合物。芳族化合物又可在环上被硝基和/或硫代基团所取 代；硝基和/或硫代基团也可位于芳族化合物的侧基上。

用于本发明的芳族化合物包括结构式IVa硝基化合物和/或结构式 IVb硫代化合物，其中X为未取代或取代(C6-C18)-芳基、取代或未取代 (C6-C18)-芳氧基、取代或未取代(C6-C18)-芳硫基、或取代或未取代 (C7-C12)-芳烷基。

其中，优选的是具有6-8个碳原子的未取代或取代芳基、具有6-8 个碳原子的未取代或取代芳氧基、具有6-8个碳原子的未取代或取代 芳硫基、和具有8-10个碳原子的未取代或取代芳烷基。

特别有价值的是具有6-8个碳原子的未取代或取代的硝基芳基、和 具有6-8个碳原子的未取代或取代的硝基芳氧基。

在脂族硝基化合物和/或硫代化合物中，本发明可特别提及其中结 构式IV的基团X具有结构式V的那些：

其中R1、R2、R3相互独立，相同或不同且分别为氢原子、具有1-12 个碳原子的直链或支链烷基或链烯基、或具有4-8个碳原子的环烷 基。

可特别有利地使用这样的结构式IV化合物，其中基团X为具有结 构式V的基团，其中R1、R2、R3相互独立，相同或不同且分别为氢原 子、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、或具有5-7个碳原子的环 烷基(优选环己基)。

优选用于本发明的化合物包括，尤其是硝基苯、2-氟硝基苯、3-氟 硝基苯、4-氟硝基苯、2，4-二氟硝基苯、3-氯硝基苯、2-硝基甲苯、 3-硝基甲苯、4-硝基甲苯、2-硝基茴香醚、3-硝基茴香醚、4-硝基茴 香醚、2-硝基噻吩、4-硝基-2-丙基苯、1-硝基萘、2-硝基萘、2，4′- 二硝基联苯、4，4’-二硝基联苯、二(4-硝基苯基)醚、二(硝基苯基)二 硫化物、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基蒽、1-硝基芘、二甲 基亚砜、二苯基亚砜、苯基甲基亚砜、二乙基亚砜和/或甲基三氟甲基 亚砜。

硝基苯和/或二甲基亚砜(DMSO)由于其有利的价格和易获得而特别 优选。

本发明方法的最大优点是，它通用于包含可被氟替换的一个或多个 卤素原子的许多基质。

在此，术语“可被氟替换的卤素”是指氯、溴或碘，特别是氯或溴， 优选氯，它们可在使用氟化物的亲核取代反应中被氟替换。

在结构式III和IVa和/或IVb化合物的存在下，能够按照本发明 进行反应的基质的范围非常宽且全。

因此，作为包含可被氟替换的卤素的化合物，优选使用在环中具有 0-3个氮原子且在环上被一个氯或溴取代基(特别是氯取代基，这些取 代基可被氟替换)取代、且可在环上被至少一种可促进芳族化合物亲核 取代的其它取代基所取代的芳族化合物

本发明方法同样好地适用于芳族或杂芳族化合物。同样可氟化仅具 有一个环的环状化合物或稠环化合物和杂环化合物。在对完整性没有 任何要求的情况下，优选的起始化合物具有可被氟替换的一个或多个 卤素原子，而且是苯、萘、吡啶、蒽、菲、嘧啶或吡嗪类型、或基于 吡啶(喹啉、异喹啉、吖啶、吖啶酮类型)、嘧啶、吡嗪和哌嗪(噌啉、 酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、吩嗪、吩噁嗪类型的苯并二嗪)的苯并稠环体 系。也可使用其衍生物，它们可具有至少一个可促进芳族化合物亲核 取代的其它取代基。这种可促进芳族化合物亲核取代的其它取代基通 常可活化芳族化合物，这有助于卤素-氟交换反应。

可促进芳族化合物亲核取代的其它取代基是可降低芳族化合物的 电子密度或亲核性，从而阻碍亲电取代的I和M取代基。但芳族化合 物由此可在亲核取代方面得到活化。如果这些取代基相对要被氟替换 的卤素原子处于邻或对位，那么它们的活化效果就特别高。

在一个有用的实施方案中，反应是使用在环上具有一个卤素原子的 芳族化合物进行的(所述卤素原子可被氟替换)，且该芳族化合物具 有至少一个选自F、Cl、Br、I、CF3、CN、CHO、COF、COCl、SO2F、SO2Cl、 OCF3、SOCF3、SO2CF3、COOR、CONRR’、SO2R、COR或OR或连接两个邻位 的-OC-NR-CO-或-OC-O-CO-基团的其它取代基，其中R和R’相互独立， 相同或不同且分别为氢原子、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、 具有6-12个碳原子的芳基、或具有7-12个碳原子的芳烷基且所述烷 基和所述芳烷基可具有1-3个卤素取代基，且R和R’可连接形成三- 至七元环。

也可使用在环上具有一个卤素取代基的芳族化合物，所述卤素取代 基可被氟替换且，该芳族化合物具有至少一个选自F、Cl、Br、I、CF3、 CN、CHO、COF、COCl、SO2F、SO2Cl、OCF3、SOCF3、SO2CF3、COOR、CONRR’、 SO2R、COR或OR或连接两个邻位的-OC-NR-CO-或-OC-O-CO-基团的其 它取代基，其中R和R’相互独立，相同或不同且分别为氢原子、具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有6-12个碳原子的芳基、或具有 7-12个碳原子的芳烷基且所述烷基和所述芳烷基可具有1-3个卤素取 代基。

上述芳族化合物也可具有其它的取代基，例如烷基、氨基、烷基氨 基、羟基或烷氧基。

所用的起始基质还可以是在环上被一个卤素取代基(能够被氟替换) 所取代的芳族化合物，其具有至少一个其它能够被氟替换的卤素取代 基，和(如果需要)选自F、CF3、CN、CHO、COF、COCl、SO2F、SO2Cl、 OCF3、SOCF3、SO2CF3、COOR、CONRR’、SO2R、COR或OR或连接两个邻位 的-OC-NR-CO-或-OC-O-CO-基团的一个其它取代基。因此，这些起始化 合物具有至少两个可被氟替换的卤素原子。这些基质通常能够进行单 或双重卤素-氟交换，而不必具有选自上述基团的其它取代基。但它们 还可具有一个选自上述基团的有利于芳族化合物亲核取代的其它取代 基。取代基的存在可提高芳族化合物在卤素-氟交换反应中的活性。

在芳环中引入至少一个氮原子可提高芳族化合物活性，这样甚至在 没有可促进芳族化合物亲核取代的其它取代基的情况下，卤素-氟交换 反应也能够进行。

按照本发明，如果使用具有结构式VI的化合物，可获得良好的效 果：

其中W是N或C-R3，基团R1、R2、R4、R5、R6和可能的R3中的一个 是F、Cl、CF3、CN、CHO、COF、COCl、SO2F、SO2Cl、OCF3、SO2CF3、COOR、 CONRR’、SO2R、COR或OR，或相互处于邻位的两个基团为-CO-O-CO-和 -CO-NR-CO-，其中R和R’相互独立，相同或不同且分别为氢原子、具 有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有6-12个碳原子的芳基或具有 7-12个碳原子的芳烷基，选自R1、R2、R4、R5、R6和可能的R3中的另 一个基团是卤素且剩余基团可以是氢原子、F或Cl。

基团-CO-O-CO-和-CO-NR-CO-通常是相互处于邻位的基团R1-R6中 的两个，尤其是当W为N时，选自R1、R2、R4、R5、R6中的相互处于邻 位的两个基团，或当W为C-R3时，选自R2、R3和R4中的相互处于邻位 的两个基团。

在结构的VI的化合物中，基团R1、R2、R4、R5、R6和可能的R3中的 一个或基团R3尤其是F、Cl、CF3、CN、CHO、COF、COCl、OCF3、COOR、 CONRR’、COR、OR、-CO-O-CO-或-CO-NR-CO-，优选Cl、F、CF3、CN、 CHO、COOR或COCl；R和R’尤其是氢原子、具有1-4个碳原子的直链 或支链烷基或具有6-12个碳原子的芳基，优选氢原子或具有1-3个碳 原子的直链或支链烷基，特别优选甲基或乙基；基团R1、R2、R4、R5、 R6和可能的R3中的一个或两个代表卤素且其余基团相同或不同且为H或F。

在本发明方法中效果非常好的特别优选的基质包括取代苯甲醛和 苯甲腈。其中，特别优选的基质又是2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氯 苯甲醛、2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛、 2，4-二氯苯甲醛、2，6-二氯苯甲醛、3，5-二氯苯甲醛、2，4，6-三氯苯 甲醛、2-氯苯甲腈、3-氯苯甲腈、4-氯苯甲腈、2-溴苯甲腈、3-溴苯 甲腈、4-溴苯甲腈、2，3-二氯苯甲腈、2，4-二氯苯甲腈、2，6-二氯苯 甲腈、3，5-二氯苯甲腈、2，4，6-三氯苯甲腈。

为了进行本发明的反应，使用具有结构式I的氟化物或结构式I氟 化物的混合物：

                        KAT+F-          (I)

其中KAT+是一种碱金属离子、NH4+、碱土金属离子或具有结构式II 的阳离子：

                        A1A2A3A4N+  (II)

其中A1、A2、A3、A4相同或不同且相互独立地分别为具有1-12个碳 原子的直链或支链烷基或链烯基、具有4-8个碳原子的环烷基、具有 6-12个碳原子的芳基、或具有7-12个碳原子的芳烷基。

在本文中，优选使用氟化钙、氟化铵、氟化锂、氟化钠、氟化钾、 氟化铷、氟化铯或其混合物，尤其是氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化 铷、氟化铯或其混合物，有利的是氟化钠、氟化钾、氟化铯或其混合 物，特别优选氟化钾和/或氟化铯。通常使用氟化钾作为唯一氟化物就 足够。

在结构式II的阳离子中，又可特别有利地使用使得可使用包括下 组的化合物通过哈莱克斯反应进行氟化作用的那些，其中使用了选自 四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丙基氟化铵、四(正丁基)氟化氢铵 和/或四苯基氟化铵。四甲基氟化铵和/或四苯基氟化铵是特别有用 的。

就本发明而言，结构式I氟化试剂的用量要足以达到所需的卤素交 换度。优选使用基于起始化合物量的化学计量。它们还优选过量使用， 尤其是基于起始化合物中待替换卤素原子摩尔数的1.1-2.0倍摩尔 量。

但对于用量比率，则必须要考虑其中过量氟化物会导致非所需副产 物的各种情况。在这些情况下，还建议使用不足量的结构式I氟化物。

结构式I氟化物：当量待替换卤素原子的比率通常为(0.5-10)∶1， 尤其是(0.8-5)∶1，特别优选(1-1.5)∶1。

正如开头所述，反应是在用作催化剂的结构式III化合物的存在下 进行的。

结构式III化合物可通过，例如五氯化磷与二烷基胺的反应而制 备。但五氯化磷还可逐步与不同的仲胺，如二烷基胺进行反应，这样 可得到不对称的具有结构式III的取代化合物。合成结构式III化合 物的其它可能方式描述于R.Schwesinger等人的应用化学(Angew. Chemie)103(1991)1376和R.Schwesinger等人的化学通讯(Chem. Ber.)127(1994)2435-2454。因此，这些化合物容易通过本领域熟 练技术人员已知的方法而得到。

有利的是，使用这样一种结构式III化合物，其中A5、A6、A7、A8、 A9、A10、A11、A12相互独立，相同或不同且为具有1-12个碳原子，尤其 是1-8个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，尤 其是烷基、或具有4-8个碳原子，尤其是5-6个碳原子的环烷基。这 些化合物特别有价值，因为它们通过一种简单的方式，由相应的二烷 基胺、二亚烷基胺、二环烷基胺、或包含一个烷基和一个链烯基、一 个烷基和一个环烷基、或一个链烯基和一个环烷基的仲胺制得。

烷基的例子为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正 戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基己基，尤其是甲基、乙基、正丙 基、正丁基，而链烯基的例子为烯丙基、丙-2-烯基、正丁-2-烯基， 且环烷基的例子为环戊基、环己基、4-甲基环己基和4-叔丁基环己基。

也可有利地使用其中A5A6＝A7A8或A5A6＝A7A8＝A9A10或A5A6＝A7A8＝A9A10＝ A11A12的结构式III化合物。其中A5A6、A7A8、A9A10和A11A12中的两个或 多个相互相同的那些化合物较易得到。

也可有利地使用其中A5＝A6、A7＝A8、A9＝A10和/或A11＝A12的结构式III 化合物。这些化合物较易得到，因此有一定价值。

在一个更优选的实施方案中，本发明方法是使用其中A5＝A6＝A7＝A8 或A5＝A6＝A7＝A8＝A9＝A10或A5＝A6＝A7＝A8＝A9＝A10＝A11＝A12的结构式III化合物 进行的。其中基团A5-A12中的4、6或8个相同的上述化合物也由于其 可得性而重要。

在本发明方法的另一改进形式中，使用了这样一种结构式III化合 物，其中A5A6或A5A6和A7A8或A5A6和A7A8和A9A10或A5A6和A7A8和A9A10 和A11A12相互直接或通过O或N-A13连接形成具有5或6个环原子的饱 和或不饱和环。相应地这些化合物包含1、2、3或4个上面所述的环。

此外，在所要求的方法中，可有利地使用了这样一种结构式化合 物，其中A5A6或A7A8和A9A10或A5A6和A7A8和A9A10或A5A6和A7A8和A9A10 和A11A12连接形成包含N原子(相应的A5-A12基团位于其上)和可能的O或N-A13和CH2基团作为环单元的环。在这种物质中，N原子与位于其 上的A1-A8基团分别形成，例如六氢吡啶环、四氢吡咯环、六氢吡嗪环 或吗啉环。因此，这些化合物包含1、2、3或4个上述环。

在结构式III化合物中，正如开头所述，B-是一价酸阴离子或当量 多价酸阴离子，尤其是无机矿物酸、有机羧酸、脂族或芳族磺酸的阴 离子。

通常使用其中B-是F-、Cl-、Br-、I-、HF2-、BF4-、C6H5SO3-、p-CH3-C6H5SO3-、HSO4-、PF6-、CF3SO3-，尤其是F-、Cl-、Br-、I-、HF2-、BF4-的 结构式III化合物。

有利的是，基于包含可被氟替换的卤素的化合物，结构式III化合 物的用量为0.5-35％重量，尤其是1-30％重量，优选3-25％重量。

基于包含可被氟替换的卤素的化合物，结构式III化合物的用量可 以是0.1-5％摩尔，尤其是0.4-2％摩尔，优选0.5-1％摩尔，这样就 不受上述重量百分数的局限。已经发现，这些数量在大多数情况下都 是足够的。

可特别成功地用于本发明方法的结构式III化合物尤其包括：

四(二甲基氨基)氯化鏻、

四(二甲基氨基)溴化鏻、

四(二乙基氨基)氯化鏻、

四(二乙基氨基)溴化鏻、

四(二丙基氨基)氯化鏻、

四(二丙基氨基)溴化鏻、

四(二丁基氨基)氯化鏻、

四(二丁基氨基)溴化鏻、

四(吡咯烷基)氯化鏻、

四(吡咯烷基)溴化鏻、

四(哌啶子基)氯化鏻、

四(哌啶子基)溴化鏻、

四(吗啉代)氯化鏻、

四(吗啉代)溴化鏻、

三(二甲基氨基)(二乙基氨基)氯化鏻、

三(二甲基氨基)(二乙基氨基)溴化鏻、

三(二甲基氨基)(二丙基氨基)氯化鏻、

三(二甲基氨基)(二丙基氨基)溴化鏻、

三(二甲基氨基)(二丁基氨基)氯化鏻、

三(二甲基氨基)(二丁基氨基)溴化鏻、

三(二甲基氨基)(二己基氨基)氯化鏻、

三(二甲基氨基)(二己基氨基)溴化鏻、

三(二甲基氨基)(二庚基氨基)氯化鏻、

三(二甲基氨基)(二庚基氨基)溴化鏻、

三(二甲基氨基)(环戊基氨基)氯化鏻、

三(二甲基氨基)(环戊基氨基)溴化鏻、

三(二甲基氨基)(环己基氨基)氯化鏻、

三(二甲基氨基)(环己基氨基)溴化鏻、

三(二甲基氨基)(二烯丙基氨基)氯化鏻、

三(二甲基氨基)(二烯丙基氨基)溴化鏻、

三(二乙基氨基)(二甲基氨基)氯化鏻、

三(二乙基氨基)(二甲基氨基)溴化鏻、

三(二乙基氨基)(二己基氨基)氯化鏻、

三(二乙基氨基)(二己基氨基)溴化鏻、

三(二乙基氨基)(二庚基氨基)氯化鏻、

三(二乙基氨基)(二庚基氨基)溴化鏻、

三(哌啶子基)(二烯丙基氨基)氯化鏻、

三(哌啶子基)(二烯丙基氨基)溴化鏻、

三(吡咯烷基)(乙基甲基氨基)氯化鏻、

三(吡咯烷基)(乙基甲基氨基)溴化鏻、

三(吡咯烷基)(二乙基氨基)氯化鏻、和/或

三(吡咯烷基)(二乙基氨基)溴化鏻。

所用的催化剂可以是结构式III化合物、或两种或多种结构式III 化合物的混合物。可特别方便地使用在合成中得到的结构式III化合 物的混合物。

本发明方法可在溶剂的存在或不存在下进行。如果使用溶剂，偶极 非质子传递溶剂和非质子传递溶剂以及质子溶剂都是合适的。

合适的偶极非质子传递溶剂为，例如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基 砜、环丁砜(TMS)、二甲基甲酰胺(DMFA)、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基 咪唑啉-2-酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈和/或苯甲腈。 这些溶剂可单独或作为两种或多种的混合物使用。

没有显著偶极性质的合适的非质子传递溶剂包括，尤其是烃和氯化 烃，例如苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、异构二甲苯的 工业混合物、乙基苯、、邻氯甲苯、间氯甲苯、对氯甲苯、邻二氯 苯、间二氯苯、对二氯苯、或两种或多种这些溶剂的混合物。

非质子传递溶剂和偶极非质子传递溶剂的用量可以任意量，例如是 基于基质的5-500％重量。但优选少量，基于包含可被氟化替换的卤 素的化合物的5-30％重量。如果使用质子溶剂，则用量为基于包含可 被氟化替换的卤素的基质的0.1-5％重量，优选0.1-2％重量。

在本发明方法中，还优选在约室温至反应介质沸点的温度范围内通 过卤素交换进行氟化，所述反应介质的沸点在许多情况下是溶剂或待 反应的起始原料的沸点，这取决于谁的沸点较低。

在许多情况下，在60-250℃，尤其是90-220℃，优选120-200℃ 的温度下进行本发明的方法就已足够。

因此，反应温度还取决于包含可被氟替换的卤素的化合物的种类。 因此，较不活性的化合物一般需要较高的反应温度，而较活性的起始 化合物甚至在较低温度下也可成功进行反应。

这同样适用于反应时间。较不活性的起始原料比较活性的起始原料 通常需要较长的反应时间。

关于此，尤其还可注意，仅一个卤素原子被氟替换一般比两个或多 个卤素原子被氟替换更易进行。双或多重卤素-氟交换一般需要(如果 完全可能的话)比单卤素-氟交换明显更苛刻的反应条件(较高的反应 温度和较长的反应时间)。

本发明方法可在减压或在大气压或超大气压下进行。例如，通过在 反应开始之前向反应悬浮液中加入与水形成共沸物的少量低沸点非质 子传递溶剂，如苯、二甲苯、、环己烷或甲苯，就可实现这种可能 性。随后，通过施加减压，再从反应悬浮液中与水一起去除部分溶剂。 该步骤可提高反应速率和产率，而且还减少形成副产物。

结构式III化合物可在大气氧气的存在或不存在下使用。优选在保 护气体，如氩气或氮气下操作。

如果进行本发明的方法，还必须保证反应混合物在整个反应过程中 混合良好。最后，还应该注意连续或不连续工艺的可能性。在工业规 模上，连续工艺是优选的。

氟化之后，如上所述，反应混合物可有利地通过反应混合物的蒸馏 分离进行处理，这样可分离和回收溶剂。对于含水处理过程，将混合 物倒入过量水中，然后过滤或用有机溶剂萃取所得产物。

如果需要，按照本发明使用的结构式III和IV化合物的本身已甚 高的效率还可通过加入催化活性化合物来进一步提高。一般来说，可 以使用本领域熟练技术人员已知，例如从上述参考文件中已知用于此 目的的所有催化剂。可以使用的催化剂包括，尤其是季铵、鏻或酰氨 基鏻盐、冠醚、聚乙二醇等。

本发明方法特别有利地通过加入催化有效量的四甲基氯化铵、四丁 基氯化铵、四丁基溴化鏻、四苯基溴化鏻、四(二乙基氨基)溴化鏻、 18-冠醚-6、PEG 500二甲基醚来进行。

以下实施例和对比例用于说明本发明，而非将本发明局限于这些实 施例。

实施例1

由4-氯苯甲醛制备4-氟苯甲醛

将140克(1摩尔)4-氯苯甲醛、58克(1摩尔)氟化钾、5克硝基苯 和7.98克四(二乙基氨基)溴化鏻(相转移催化剂)放在配有温度计、锚 状搅拌器和回流冷凝器(带有计泡器)的500毫升4颈烧瓶中。随后在 搅拌下将该混合物加热至190℃，然后反应20小时。反应结束之后， 将该反应混合物冷却，溶解在氯苯中，过滤掉不溶成分，然后在减压 下将产物(4-氟苯甲醛)分馏纯化。

产率：77％

选择性：93％

苯甲醛含量：0.01％

对比例2

由4-氯苯甲醛制备4-氟苯甲醛

重复实施例1的步骤，但没有加入硝基苯。

产率：75％

选择性：90％

苯甲醛含量：0.15％

实施例3  

由2-氯苯甲腈制备2-氟苯甲腈

将137.5克(1摩尔)2-氯苯甲腈、58克(1摩尔)氟化钾、5克硝基 苯、7.98克四(二乙基氨基)溴化鏻(相转移催化剂)和30毫升环丁砜 放在配有温度计、锚状搅拌器和回流冷凝器(带有计泡器)的500毫升4 颈烧瓶中。随后在搅拌下将该混合物加热至190℃，然后反应20小时。 反应结束之后，将该反应混合物冷却，溶解在氯苯中，过滤掉不溶成 分，然后在减压下将产物(2-氟苯甲腈)分馏纯化。

产率：94％

选择性：96％

苯甲腈含量：0.1％

对比例4

由2-氯苯甲腈制备2-氟苯甲腈

重复实施例3的步骤，但没有加入硝基苯。

产率：92％

选择性：94％

苯甲腈含量：0.35％

实施例5

由2-氯苯甲腈制备2-氟苯甲腈

重复实施例3的步骤，但使用2.5克二(4-硝基苯基)醚替代硝基 苯。

产率：91％

苯甲腈含量：0.01％

实施例6

由2，6-二氯苯甲腈制备2，6-二氟苯甲腈

将172克(1摩尔)2，6-二氯苯甲腈、116克(2摩尔)氟化钾、3克4- 氟硝基苯、7.98克四(二乙基氨基)溴化鏻(相转移催化剂)和90毫升 环丁砜放在配有温度计、锚状搅拌器和回流冷凝器(带有计泡器)的500 毫升4颈烧瓶中。随后在搅拌下将该混合物加热至190℃，然后反应 15小时。反应结束之后，将该反应混合物冷却，溶解在氯苯中，过滤 掉不溶成分，然后在减压下将产物(2，6-二氟苯甲腈)分馏纯化。

产率：91％

选择性：96％

2-氟苯甲腈含量：0.04％

对比例7

由2，6-二氯苯甲腈制备2，6-二氟苯甲腈

重复实施例6的步骤，但没有使用4-氟硝基苯。

2-氟苯甲腈含量：0.7％

对比例8(如JP08092148A2所述)

由4-氯苯甲醛制备4-氟苯甲醛

该方法如JP08092148A2所述。

产率：38.4％

苯甲醛含量：0.72％

实施例9

由4-氯苯甲醛制备4-氟苯甲醛

重复对比例8的步骤，但使用TPB＝四(二乙基氨基)溴化鏻替代 TPPB＝四苯基溴化鏻。

产率：48％

选择性：85％

苯甲醛含量：0.18％

实施例10

由4-氯苯甲醛制备4-氟苯甲醛

将140克(1摩尔)4-氯苯甲醛、58克(1摩尔)氟化钾、5克二甲基 亚砜和7.98克四(二乙基氨基)溴化鏻(相转移催化剂)放在配有温度 计、锚状搅拌器和回流冷凝器(带有计泡器)的500毫升4颈烧瓶中。 随后在搅拌下将该混合物加热至190℃，然后反应20小时。反应结束 之后，将该反应混合物冷却，溶解在氯苯中，过滤掉不溶成分，然后 在减压下将产物(4-氟苯甲醛)分馏纯化。

产率：74％

选择性：90％

苯甲醛含量：0.013％

实施例11

由2-氯苯甲腈制备2-氟苯甲腈

将137.5克(1摩尔)2-氯苯甲腈、58克(1摩尔)氟化钾、5克苯基 甲基亚砜、7.98克四(二乙基氨基)溴化鏻(相转移催化剂)和30毫升 环丁砜放在配有温度计、锚状搅拌器和回流冷凝器(带有计泡器)的500 毫升4颈烧瓶中。随后在搅拌下将该混合物加热至190℃，然后反应 20小时。反应结束之后，将该反应混合物冷却，溶解在氯苯中，过滤 掉不溶成分，然后在减压下将产物(2-氟苯甲腈)分馏纯化。

产率：90％

选择性：93％

苯甲腈含量：0.08％

实施例12

由2，6-二氯苯甲腈制备2，6-二氟苯甲腈

将172克(1摩尔)2，6-二氯苯甲腈、116克(2摩尔)氟化钾、3克二 甲基亚砜、7.98克四(二乙基氨基)溴化鏻(相转移催化剂)和90毫升 环丁砜放在配有温度计、锚状搅拌器和回流冷凝器(带有计泡器)的500 毫升4颈烧瓶中。随后在搅拌下将该混合物加热至190℃，然后反应 15小时。反应结束之后，将该反应混合物冷却，溶解在氯苯中，过滤 掉不溶成分，然后在减压下将产物(2，6-二氟苯甲腈)分馏纯化。

产率：93％

选择性：95％

2-氟苯甲腈含量：0.01％ 表1 表1 表1 TPB＝四(二乙基氨基)溴化鏻；DMSO＝二甲基亚砜； TPPB＝四苯基溴化鏻