氯炔和炔基胺的改进制备方法

本发明涉及从叔炔基醇制备叔氯炔的一个改进方法，叔氯炔能被用 来制备叔炔基胺，叔炔基胺用于制备生物活性物质。

目前制备氯炔的方法包括在低温下使用大大过量的氯化氢，但只能 得到中等产率的所需产品，并且伴随生成许多副产品。目前炔基胺的制 备方法包括使用高压或使用液氨。前者的方法不方便并且费用高，后者 的方法产生大量的副产物醇，因此本发明的方法是更经济可行的方法， 并且能够以更经济的方式给市场提供后续的杀虫剂产品。

本发明使用于盐酸水溶液中的过量氯化钙代替由炔醇制备氯炔通 常使用的发烟盐酸或亚硫酰氯溶液，这减少了反应的危害，也消除或大 大减少了副产物的生成。另外本发明的方法不要求使用任何青铜粉作为 催化剂，和以前的技术相比，可以大大减少氯化亚铜(I)的用量。铜用量 的减少消除了必须将该物质循环使用，或者必须将其进处理以利于保护 环境。对于氯炔转化为炔基胺，只需要使用无水氨或胺，于碱存在下在 低温或中等压力下，就能够以高的产率得到产品，并且不形成副产物 醇。

从炔醇形成氯炔的方法已经由Kopka等人(J.Org.Chem.，45，4616 (1980))和Hennion等人(J.Org.Chem.，26，725(1961))描述。氯炔的胺化方 法已经由Michelotti等人(US 5,254,584)，Hennion等人(J.Am.Chem.Soc.， 75，1653(1953))，Kopka等人(J.Org.Chem.，45，4616(1980))和Yokoyama等 人(日本公开特许SHO 50-121207)描述。但是没有任何一个上述方法公开 提出本发明方法所提出的经济和环境方面的全部优点。

在本发明的一个实施方案中提供了一种制备氯炔的方法，该方法包 括在无水氯化钙或氯化钙二水合物和铜催化剂存在下，使炔醇和浓盐酸 反应制备氯炔。

更具体地说，该实施方案提供了一种制备氯炔的方法，该方法包括 在大约0.25-4当量的无水氯化钙或氯化钙二水合物和大约0.001-0.5当量 的铜催化剂存在下，使下式的炔醇：

和大约0.5-10当量的浓盐酸反应，得到下式的氯炔：

其中

R是氢原子，烷基，环烷基，环烷烷基，或芳烷基，以及

R1和R2每个独立地是烷基，环烷基，环烷烷基，芳烷基，或者和它 们连接的碳原子一起形成环烷基。

在本发明的一个优选实施方案中，R是氢原子或低级烷基，R1和R2 每个独立地是低级烷基或和它们连接的碳原子一起形成环戊基或环己 基；在大约0.5-2当量的无水氯化钙或氯化钙二水合物和大约0.005-0.1当 量的铜催化剂存在下，使用大约2-4当量的浓盐酸，在该优选的实施方 案中，铜催化剂是铜盐(I)或铜粉。

在本发明的一个更优选实施方案中，R是氢原子，R1和R2每个独立 地是甲基或乙基，铜催化剂是卤化铜(I)或氧化铜(I)，在此更优选的实施 方中的，使用大约0.75-1.5当量的氯化钙二水合物和大约0.01-0.075当量 的卤化铜(I)或氧化铜(I)。

在本发明的一个更优选实施方案中，R1是甲基，R2是甲基或乙基， 使用大约0.05当量的氯化铜(I)作为铜催化剂。

在本发明的上述方案中，合适的反应温度大约是-20℃到50℃，优 选大约-5℃到30℃。

本发明的第二个实施方案提供一种制备炔基胺的方法，该方法包括 在无水氯化钙或氯化钙二水合物和铜催化剂存在下，使炔醇和浓盐酸反 应，第1步首先得到氯炔，随后可以蒸馏氯炔提纯到等于或大于98％， 然后第2步在强碱存在下使氯炔和无水氨或胺反应。

更具体地说，上述实施方案提供了一种炔基胺的方法，包括：

(i)在大约0.25-4当量的无水氯化钙或氯化钙二水合物和大约0.001- 0.5当量的铜催化剂存在下，使下式的炔醇：

和大约0.5-10当量的浓盐酸反应，得到下式的氯炔：

随后可以蒸馏氯炔达到纯度等于或大于98％；

(ii)在大约1.0-1.5当量强碱(选自氢氧化钠，氢氧化钾，氨基锂和氨 基钠)存在下使上述氯炔和大约1-20体积当量的下式无水氨或胺反应：

                   HNR3R4

得到下式的炔基胺：

其中：

R是氢原子，烷基，环烷基，环烷烷基，或芳烷基，

R1和R2每个独立地是烷基，环烷基，环烷烷基，芳烷基，或者和它 们连接的碳原子一起形成环烷基；以及

R3和R4每个独立地是氢原子，低级烷基或者和它们连接的氮原子一 起形成吡咯烷基或哌啶基；

在本发明第二个实施方案优选模式中，R是氢原子或低级烷基，R1 和R2每个独立地是低级烷基或和它们连接的碳原子一起形成环戊基或 环己基，R3和R4每个独立地是氢原子或低级烷基；在大约0.5-2当量无水 氯化钙或氯化钙二水合物和大约0.005-0.1当量铜催化剂存在下，使用大 约2-4当量的浓盐酸。在本发明第二个实施方案的上述优选模式的第1步 骤中，铜催化剂是铜盐(I)或铜粉。而且使用温度大约是35℃到140℃， 压力大约2.6kPa-102kPa，将所得氯炔蒸馏到纯度等于或大于98％是合适 的。在本发明第二个实施方案的上述优选模式的第2步骤中，在大约1- 10体积当量的无水氨或胺存在下，使用大约1.0-1.25当量的氢氧化钠， 氢氧化钾或氨基锂。

在本发明第二个实施方案更优选模式中，R是氢原子，R1和R2每个 独立地是甲基或乙基，铜催化剂是卤化铜(I)或氧化铜(I)。在本发明第 二个实施方案的上述优选模式的第1步骤中，使用大约0.75-1.5当量的氯 化钙二水合物和大约0.01-0.075当量的卤化铜(I)或氧化铜(I)，使用温度 大约40℃到80℃，压力大约2.6kPa-27kPa将所得氯炔蒸馏。在本发明第 二个实施方案的上述优选模式的第2步骤中，R3和R4都是氢，于大约1-6 体积当量的无水氨存在下，使用大约1.05当量的氢氧化钠。

在本发明第二个实施方案更优选模式中，R1是甲基，R2是甲基或乙 基，铜催化剂是0.05当量的氯化铜(I)。使用温度大约45℃到75℃，压力 大约7.5kPa-21kPa将氯炔蒸馏。

在本发明第二个实施方案第1步骤中，合适的反应温度大约是-20 ℃到50℃，优选大约0℃到30℃。在第2步骤中，反应适合在大约-33℃ 到50℃，于压力大约2.6-102kPa进行，优选在大约-33℃到10℃，于压力 大约2.6-27kPa下进行。

在本发明中，烷基是直链或支链(C1-C8)烷基，例如包括甲基，乙基， 正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基， 正己基和正辛基；低级烷基是直链或支链(C1-C4)烷基。

环烷基例如包括环戊基或环己基。

环烷烷基例如包括环戊基甲基，环己基乙基，3-环戊基丙基，4-环 己基丁基等。

芳烷基的芳基部分定义为苯基或有1-2个取代基的苯基，取代基独 立地选自卤素和烷基，烷基部分定义为直链(C1-C4)烷基。芳烷基的实例 包括苄基，苯乙基，4-氯苄基，4-甲基苄基和2-氯苯乙基。

体积当量定义为等于相同数量的体积，例如如果有15ml的氯炔，1 体积当量的无水氨将是15ml，2体积当量将是30ml。

第一个实施方案的反应通常是将铜催化剂加入到浓盐酸(大约37％ HCl)水溶液中进行，更稀的盐酸会降低所需氯炔的产率和纯度，将所得 反应混合物冷却到所需反应温度，加入无水氯化钙或氯化钙二水合物， 混合时在合适的时间加入炔醇，将混合物搅拌直到醇转化为氯炔。

第二个实施方案的第1步骤按照第一实施方案进行，通常氯炔在第2 步骤前如上述被蒸馏，在第2步骤中将氯炔加入到液体的无水氨中，随 后加入强碱。但是因为溶液固化，很难将氯炔加入到强碱和氨溶液中。 温热反应混合物，随后使氨蒸发，将足量的水加入到反应体系中，刚好 使形成的副产物氯化钠溶解。最简单的产品后处理方式是进行相分离， 有机相既是炔基胺产品，但是进一步通过蒸馏提纯炔基胺时，优选加入 水溶解副产品氯化钠，然后萃取炔基胺。合适的萃取剂包括，但是不限 于脂肪族(C5-C8)烃，例如戊烷，己烷或庚烷，芳香烃例如苯或甲苯，1 或2个氯取代的脂肪烃，例如二氯甲烷及氯苯。该萃取操作得到更高产 率的所需炔基胺。另外，随后进行蒸馏产生很高纯度的炔基胺的操作被 大大简化了，因为除了所需产品回流以外，水和大量杂质于88-90℃共 沸。

表1中的下述化合物用来进一步说明本发明，但不用来限制权利要 求书所规定的范围。表1中所列的氯炔使用以下实施例1和2的方法制 备。

实施例1：从炔醇合成氯炔的方法

于带有加料漏斗，热电偶，搅拌器和外冷却夹套的1L树脂反应锅 中的375ml(449g，4.56mol)浓盐酸中加入7.52g(76mmol)氯化铜(I)，将反应 冷却到10℃，加入168g(1.14mol)氯化钙二水合物，继续冷却到0℃，在3 小时内通过浸入的导管加入炔醇(1.52mol)，继续搅拌1小时，温热反应 到15℃，分层，有机层用水和饱和碳酸氢钠洗涤后，用饱和氯化钠干燥， 得到产品氯炔，产率和纯度列于表1，产品和权威的标准产品比较进行 鉴定。

实施例2：从氯炔制备炔基胺的方法

于-33℃往大约40ml无水氨中加入100mmol的氯炔，随后于5分钟内 滴加105mmol 50％氢氧化钠，反应温度加热到室温使氨蒸发，足量的水 加入到反应中使刚好溶解形成的氯化钠，分层，有机层即是产品炔基 胺，产率和纯度列于表1，产品和权威的标准产品比较进行鉴定。

           表1：氯炔和炔基胺的产率和纯度

                                                   氯炔      炔基胺 化合物    R    R1      R2                        ％产率   ％纯度          ％产率  ％纯度   1       H    CH3     CH3                        85       92               80      85   2       H    C2H5   CH3                        92       96               94      95   3       H      环己基                              84       86               90      80

实施例3：蒸馏提纯氯炔的方法

总量342g纯度84％的氯炔粗产品加入到500ml三颈瓶中，三颈瓶带 有温度计，5板1英寸Oldershaw柱，后者连接带有回流分馏器的冷凝器。 将体系抽真空，使压力缓慢降低到16kPa，反应器温度升至55℃，回流 以后分馏比固定在3∶1，柱顶温度40-48℃时收集第一镏份，然后将压力 缓慢降低到12.7kPa，于柱顶温度45℃收集产品。收集到总量240g，纯度 97％的产品，回收了85％的氯炔，随后还可以使氯炔回收率达到90％。

实施例4：蒸馏提纯炔基胺的方法

如实施例2加水溶解氯化钠以后，体系用己烷萃取(0.56ml己烷/g粗 产品)，分层，分层以前水相用2/3的原己烷体积再萃取一次，将己烷萃 取液结合并，产品的己烷溶液使用Dean Stark分水器共沸干燥，在大气 压下使用10板1英寸真空夹套Oldershaw柱进行蒸馏，至80℃蒸出己烷， 前镏分80-103℃，于104-106℃收集产品(化合物2)，从出醇开始的总产 率为75％，纯度99.3％(使用粗的氯化物)。

应该指出，本说明书只是用于说明本发明，不是对本发明的限制， 在不离开如其后权利要求书规定的本发明的精神和范围的情况下，对本 发明可以作出各种改进和变化。