卤化催化剂

本发明涉及作为卤化催化剂的N，N-二取代甲酰胺，以及此催化剂 在将有机羟基和硫羟基基团转换成有机卤化物上的应用。

借助于N-烷基化甲酰胺的存在，许多将有机羟基和硫羟基基团转 换成有机卤化物的反应得到了改进(例如，由羧酸制备碳酰氯)。通常这 类反应需要这类催化剂的存在。N，N-二甲基甲酰胺是其中最常使用的 一种。然而在标准卤化条件下，N，N-二低级烷基甲酰胺的使用可导致 N，N-二低级烷基氨基甲酰基卤化物的生成。这类物质已经被发现是动物 致癌物。这类卤化物由于它们较高的挥发性而特别有害。美国专利U.S. 4,880,576公开了将N，N-二烷基甲酰胺作为氯化反应的催化剂，其中一 个烷基是C1-C4的烷基，优选甲基，另一烷基则至少含有9个碳原子。 使用这类催化剂避免了生成高挥发性的N，N-二烷基氨基甲酰基卤化 物。然而使用这类催化剂的局限性在于得到的相应的二级胺中一个烷基 较小，尤其是甲基，另一烷基较大，多于9个碳原子。而且，虽然其挥 发性降低了，但没有根除，所以对暴露于任何可生成的N，N-二烷基氨基 甲酰基卤化物的工人和环境仍存在危害。

我们发现，没有必要限制甲酰胺烷基中的一个或两个至少小于4 个碳原子以保持卤化催化剂的活性。当两个烷基均较大时，任何在卤化 反应中可形成的N，N-二烷基氨基甲酰基卤化物将具有非常低的挥发 性，可减少对工人和环境的危害。    

本发明是通式I化合物或化合物的混合物作为卤化催化剂的应用：

其中，R1和R2分别选自：

a.非取代或取代的C5-C30烷基，C5-C30链烯基，C5-C30炔基，以 及相连基团；和

b.非取代或取代的氨基和多氨基烷基，氨基和多氨基链烯基；

其中，取代基分别选自任何不与被卤化的基质或使用的卤化剂反应 的官能基团。例如，这些取代基包括：烷基，芳基，卤素，烷氧基，氰 基，硝基，甲酰基和卤代烷基。

本发明的第二个实施方案是通式I化合物或化合物的混合物作为卤 化催化剂的应用，其具有通式I：

其中，R1和R2之一分别选自：

a.非取代或取代的C1-C30烷基，C2-C30链烯基，C2-C30炔基，以 及相连基团；和

b.非取代或取代的氨基和多氨基烷基，氨基和多氨基链烯基；

其中，取代基分别选自任何不与被卤化的基质或使用的卤化剂反应 的官能基团；

以及其余的R1和R2是聚合物。

术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”包含直链、支链和环状基团。 术语“芳基”代表苯基，萘基，五和六元芳香杂环。术语“相连”表示 R1和R2基团以及和它们相连接的氮形成一个环状基团，例如哌啶和1，3- 二-4-哌啶基丙烷。术语“多氨基烷基”和“多氨基链烯基”表示烷基或 链烯基被一个或多个氨基取代。这些氨基可以是一级胺，二级胺或环氨 基。在相同的多氨基烷基或多氨基链烯基内，氨基基团可以是不同类型 的。例如这些基团包括式R1N(CHO)-烷基-N(CHO)R2表示的二氨基 烷基，其中R1和R2如前所述，三氨基烷基如二-(3-氨基丙基)胺，并 且多氨基烷基包含环状氨基基团。术语“聚合物”表示任何被一个或多 个氨基官能化的聚合物，其中的氨基基团能够形成甲酰胺，并且所得的 甲酰胺官能化的聚合物在预期的卤化反应条件下将不发生反应。这类聚 合物实例包括弱碱性苯乙烯和丙烯酸阴离子交换树脂。优选的聚合物包 括官能化的离子交换树脂。

R1和R2基团优选烷基。更优选的是包含10个碳原子以上的烷基， 因为这样所得的卤化产物容易与催化剂分离。由于它们的低成本和高分 子量，使用包含12至24个碳原子的烷基的混合胺，例如从天然脂肪中 得到的胺，这样所形成的催化剂是最优选的。

本发明的另一实施方案是提供一种将基质转换成有机卤化物的方 法，它包含以下步骤：

a.形成包含基质，卤化剂和一种或多种如下式所示的催化剂的混 合物：

其中，R1和R2分别选自：

i.非取代或取代的C5-C30烷基，C5-C30链烯基，C5-C30炔基，以 及相连基团；和

ii.非取代或取代的氨基和多氨基烷基，氨基和多氨基链烯基；

其中，取代基分别选自任何不与被卤化的基质或卤化剂反应的官能 基团；和

b.保持混合物在一定温度，使得在该温度下卤化物以可以被接受 的速度形成。

本发明再一实施方案是提供一种将基质转换成有机卤化物的方 法，它包含的步骤是：

a.形成包含基质，卤化剂和一种或多种如下式所示的催化剂的混 合物：

其中R1和R2之一分别选自：

i.非取代或取代的C1-C30烷基，C2-C30链烯基，C2-C30炔基，以 及相连基团；和

ii.非取代或取代的氨基和多氨基烷基，氨基和多氨基链烯基；

其中，取代基分别选自任何不与被卤化的基质或卤化剂反应的官能 基团；

以及其余的R1和R2是聚合物；和

b.保持混合物在一定温度，使得在该温度下卤化物以可以被接受 的速度形成。

术语“基质”表示有机化合物，它包含一个或多个本领域技术人员 知道可以通过典型的卤化剂而被卤素替换的羟基或硫羟基。例如这类基 质包括羧酸，如苯甲酸，己酸，三氯乙酸和丁二酸；羟基紧邻氮原子的 含氮杂环化合物，或它们的互变异构体，如2-羟基吡啶，2，6-二羟基-4- 苯基-1，3，5-三嗪，和8-羟基喹啉；苯酚如苦味酸；杂环硫醇如噻唑-2-硫 醇；和磺酸。混合物的形成可以是同时将各组分混合，或者是逐渐加入 一种或多种组分。形成混合物的优选方法是逐渐将卤化剂加入到预先形 成的其它剩余组分的混合物中。在这种情况下，预混合物的温度可以等 于、高于或低于步骤b的温度。

卤化反应也可以用于其它类型的转化反应，例如苯甲醛转化成二氯 甲基苯，某些脱水反应核苷和核苷酸耦合物的卤化，从醇制备卤代烷以 及由二级酰胺转化成偕氯代亚胺。本发明的催化剂尤其适用于卤化诸如 三氯乙酸，对苯二酸和吡啶二羧酸等在无催化剂时很难被卤化的基质。

本发明方法在实施时溶剂可有可无。当使用溶剂时，它当然应该是 对反应条件惰性的。优选的溶剂包括芳香族或非芳香族烃类如环己烷， 甲苯和二甲苯；醚类和聚醚类如乙醚，正丁基醚和二甘醇二甲醚；酯类 如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；卤代烷类和卤代芳烃类如二氯甲烷，二氯乙 烷和氯苯。

卤化剂可以是那些用于使有机羟基基团卤化的典型试剂中的一种 或多种。优选的试剂包括亚硫酰氯，磺酰氯，三氯化磷，五氯化磷，磷 氯氧化物，光气，乙二酰氯和碳酰氯取代物如二或三碳酰氯，三苯基膦 -氯配合物和它们相应的溴类似物。

形成混合物时的温度和混合物要保持的温度并不严格。在该方法中 每一步可以选择相同或不同的温度。温度的选择应使反应以可接受并可 控制的速度进行。选择温度时要考虑的因素包括混合物中各组分的熔点 和沸点，以及反应物和产物的稳定性，尤其是卤化剂自身的稳定性。

可以用通常的分离技术将有机卤化物从反应混合物中分离出来。对 于有足够挥发性的有机卤化物、优选的方法是通过蒸馏将其从催化剂中 分离出来。这样可使剩余催化剂通过在反应器中重新加入基质、卤化 剂，若使用溶剂的话再加入溶剂，而被再次利用。因此，这种方法可进 行分批或连续式的操作。也可使用其它合理的分离方法，例如通过冷却 将催化剂沉淀出来，然后过滤将其从有机卤化物溶液中分离出来，再使 有机卤化物结晶(或者任何通过后续反应得到的后续产物)，然后在母 液中将催化剂溶液移走，或者在催化剂基于聚合物的情况下，使用简单 的物理分离手段。或者若有机卤化物的混合物可以在后续反应中使用， 则不用将有机卤化物分离。

催化剂的使用量可依据要获得的反应速度而定。催化剂使用量越 大，卤化反应进行得越快。为平衡增加反应速度和降低催化剂成本之间 的关系，优选的催化剂用量应保持在基质摩尔数的0.01％至100％。更 优选的用量是0.5～5mol％。本发明催化剂的优越性之一是它们相对无挥 发性。其结果是，当通过蒸馏从反应混合物中将有机卤化物分离出来 时，催化剂被保留在溶液中并可被再利用。此外，任何在卤化反应中作 为副产物生成的氨基甲酰基卤化物，也同样是无挥发性的，因此危害也 很小。

催化剂可用常规方法制备，包含以下步骤：

(a)将如式HNR1R2所示的胺，其中R1和R2如上述定义，等当量 或过量的甲酰胺，和等当量或过量的酸形成混合物；(b)将所得混合物 加热至沸点或沸点以下形成催化剂；以及(c)从混合物中分离催化剂。

尽管反应中甲酰胺的用量并不要求精确，但至少要求等当量。我们 发现使用多至20倍当量的甲酰胺对反应并没产生不利的影响。不干涉 反应进行的共溶剂也可使用。同时，酸的用量也不严格，只要至少使用 1当量。优选使用1至3倍当量的酸；更优选的用量是稍微过量，即大 约1.1倍当量。优选强的原子酸。最优选的是硫酸，因为它溶于水并且 无挥发性。其它酸如磷酸、多磷酸、甲酸和盐酸也是可选的。

在R基团包含12至24个碳原子的情况下，催化剂产物在混合物冷 却时将呈固态。在这种情况下催化剂很容易从混合物中分离出来。通 常，催化剂可从混合物中以一种易于分离的不相混溶的液体状分离出 来，尤其在升高温度的情况下。

下述实施例详细描述了本发明的具体内容。

实施例1-二辛基甲酰胺(DOF)的制备

R1＝C8H17

R2＝C8H17 试剂     分子量     用量     摩尔     当量 二辛基甲酰胺     241     5.0g     0.021     1 甲酰胺     45     2.5g     0.056     2.7 37％盐酸     36.5     6.1g     0.062     2.9 异丙苯     40g

在配有温度计、磁力搅棒和上方装有迪安-斯塔克榻分水器的冷凝 器的100ml三颈烧瓶中，加入二辛基甲酰胺，盐酸和异丙苯。将混合物 加热至回流(～150℃)以去除水。在全部水被去除后(～1h)，将混合物冷 却至120℃并加入2.5g甲酰胺。将这一混合物在120℃下搅拌过夜。 通过气相色谱分析可知，反应将在这期间内进行完全。

将混合物冷却至室温并水洗(3×40ml)。将上层产物层于70 ℃下真空浓缩。在冷却过程中，可得到一种淡黄色的油状物(5.3g， 产率95％)。它的结构鉴定可通过核磁共振和气相色谱-质谱仪证实。

实施例2-二(氢化脂)甲酰胺(DTF)的制备 R1＝C16H33，C18H37R2＝C16H33，C18H37，                     加上少量的      H，C14H29，C15H31，C17H35 试剂     分子量     用量     摩尔     当量 二(氢化脂)     480.5*     50.1g     0.104     1 甲酰胺     45     50.5g     1.12     10.8 浓硫酸     98     11.8g     0.116     1.12 水(每次水洗)     80g

*基于所期望组成的分子量计算值

将二(氢化脂)胺和甲酰胺加入500ml底部有接取装置的圆底烧瓶 中，烧瓶上部装搅拌并通以惰性氮气。搅拌条件下用加热罩将烧瓶加热 至反应混合物达到85℃。该温度下二(氢化脂)胺将熔化。加入硫酸后将 混合物加热至115℃。反应通过气相色谱监视。混合物达到115℃ 2～4.5 小时后，转化完全，这可通过气相色谱中3个大的胺基峰中的2个峰的 消失来判断(依我们分析，这第三个大的峰随一种产物峰共流出)。

将混合物冷却至100℃以下并加入80g冷水，然后再将混合物加 热至90℃，移走下部的水层。于90℃再分别用多于80g水进行两次水 洗。将上部的产物层倒入结晶皿中，于70℃真空干燥(以熔体形式)。在 冷却至室温时，产物(51.9g，产率98％)呈蜡状，淡棕色固体(熔点44～46 ℃)。

实施例3-用DOF制备吡啶二碳酰氯         (吡啶二酸)                                             (吡啶二酰氯) 试剂     分子量     用量     摩尔     当量 吡啶二酸     341.2     50.0g     0.146     1 正丁醚     130.0     50.0g 二辛基甲酰胺     269.0     2.0g     0.0074     0.05 二氯亚砜     119.0     52.1g     0.438     3.0

在配有磁力搅棒，回流/蒸馏头，惰性氮气保护和碱洗涤器的250ml 烧瓶中加入吡啶二酸，正丁醚(反应的溶剂)和二辛基甲酰胺。冷凝器中 通入冰水，将烧瓶用加热罩加热至95℃。用注射泵将二氯亚砜在3小 时内加入到反应混合物中。当二氯亚砜1加完时，通过联机的傅立叶变 换红外分析可判定反应完成。

在反应终了时的条件100℃下，于15mmHg压力将过量的二氯亚 砜，接着是正丁醚真空下除去。然后再将压力减小至1-2mmHg，温度 升至130℃将吡啶二酰氯蒸馏出来。总计得到产物47.8g(产率86.2％)。

实施例4-用DTF制备吡啶二酰氯            (吡啶二酸)                                             (吡啶二酰氯) 试剂     分子量     用量     摩尔     当量 吡啶二酸     341.2     58.4g     0.171     1 乙酸正丁酯     61.4g 二(氢化脂)甲酰胺(DTF)     508.0*     1.75g     0.0034     0.020 二氯亚砜     119.0     46.5g     0.391     2.28

*基于所期望组成的平均分子量计算

在配有磁力搅棒、回流/蒸馏头、惰性氮气保护和碱洗涤器的200 ml烧瓶中加入吡啶二酸，乙酸正丁酯(反应的溶剂)和二(氢化脂)甲酰 胺。冷凝器中通入冰水，搅拌下用油浴将烧瓶加热。虽然高温下二(氢 化脂)甲酰胺不溶，但当加热至90℃时，烧瓶内物质变成均相。用注射 泵将二氯亚砜在3小时内加入到反应混合物中。混合物于90℃下再搅 拌加热2.5小时。

在反应终了时的条件100℃温度下，于15mmHg压力，将过量的 二氯亚砜，接着是乙酸正丁酯在真空下除去。然后再将压力减小至1～2 mmHg将吡啶二酰氯蒸出。在除去2.7g前馏份后，烧瓶温度升至130 ℃，最终得到56.9g二酰氯馏出物(折算成样品后粗产率为91％)。将烧 瓶用溶剂乙酸正丁酯和烯NaOH水溶液处理，然后有效地清除烧瓶内的 残余物并分解掉可能形成的氨基甲酰氯。