[0001] 本发明属于有机化合物制备技术领域，具体涉及一种ɑ-单溴代酮和ɑ,ɑ-二溴代酮类化合物的选择性制备方法。

[0002] 各种ɑ-单溴代酮和ɑ,ɑ-二溴代酮类化合物是医药、农药等精细化学品的重要中间体，因此它们的制备方法受到了研究者的广泛关注。ɑ-单溴代酮和ɑ,ɑ-二溴代酮类化合物的制备方法，通常是由酮类化合物直接与液溴或溴水在不同的体系中进行溴 代， 如：(T.L.Stuk,B.K.Assink,R.C.Bates,D.T.Erdman,V.Fedij,S.M.Jennings,J.A.Lassing,R.J.Smith,T.L.Smith,Org.process Res.Dev.,2003,7,851；C.C.Silveira,C.R.Bernardi,A.L.Braga,T.S.Kaufman,Tetrahedron Lett.,2001,42(51),8947)。 但 该溴化方法使用的单质溴具有毒性大、极易挥发、操作不安全的特点，在工业生产中会污染环境和腐蚀设备，且选择性较差，所制备产物常为ɑ-单溴代酮和ɑ,ɑ-二溴代酮类化合物的混合物，其中溴原子的利用率最高也仅为50％；溴化铜(CuBr2)也可作为溴代剂(S.Caron,R.W.Dugger,S.G.Ruggeri,J.A.Ragan,D.H.B.Ripin,Chem.Rev.2006,106,2943)在选择性和安全性上都优于单质溴，然而反应活性相对较低；过硫酸氢钾和溴化钠也可作为溴代试剂(E.H.Kim,B.S.Koo,C.E.Song,K.J.Lee,Synth.Commun.,2001,31(23),3627)，然而过硫酸氢钾具有极强的腐蚀性，不利于工业生产；N-溴代试剂如N-溴代丁二酰亚胺(M.V.Adihikar,S.D.Samant,Ultrasonics Sonochem.,2002,9,107；I.Pravst,M.Zupan,S.Stavber,Tetrahedron Lett.,2006,47,4707)、二溴海因(高国锐，管细霞，邹新琢，有机化学，2007，27(1)，109；CN 1733677A)和三溴异氰尿酸(L.S.de Almeida,P.M.Esteves,M.C.S.de Mattos,Synlett,2006,1515)等可在温和的条件下进行溴代反应，且可选择性制备ɑ-单溴代酮和ɑ,ɑ-二溴代酮类化合物，但该类溴代试剂价格相对较高，且脱去溴原子后生成丁二酰亚胺、二甲基海因或异氰酸尿等副产物。双氧水和氢溴酸复合物是公认的最绿色的溴代试剂，近年来受到重视，但它们的活性不高，常需要使用催化剂如氯化锂等，且反应时间长达24小时以上，才能达到中等左右的收率(A.Podgorsek,S.Stavber,M.Zupan,J.Iskra,Greem Chem.,2007,9,1212；A.Moghimi,S.Ranmani,R.Zare,M.Sadeghzadeh,S.Faraji,Iran.J.Org.Chem.,2011,3(3),707)。

[0003] 本发明的目的在于提供一种选择性溴化酮类化合物分别制备ɑ-单溴代酮和ɑ，ɑ-二溴代酮类化合物的方法，该制备方法可通过溴代试剂用量的调控高选择性制备ɑ-单溴代酮类化合物和ɑ，ɑ-二溴代酮类化合物，反应时间短，操作安全，反应完成后基本无酸性废液，同时原料价廉易得，低毒，生产成本低。其选择性制备路线如下：

[0004]

[0005] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

[0006] 一种选择性溴化酮类化合物制备ɑ-单溴代酮和ɑ，ɑ-二溴代酮类化合物的方法，其中该方法以酮类化合物作为反应物、溴酸或无机酸存在下的溴酸盐与金属溴化物作为溴代试剂、醇作为溶剂，能够将酮类化合物选择性溴化为相应的ɑ-单溴代酮；

[0007] 欲将酮类化物选择性溴化为相应的ɑ-单溴代酮，所述酮类化合物、溴酸或溴酸盐、金属溴化物、无机酸的物质的量比为1:(0.3～0.5):(0.3～1.0):(0.8～2.0)。

[0008] 一种选择性溴化酮类化合物制备ɑ-单溴代酮和ɑ，ɑ-二溴代酮类化合物的方法，其中该方法以酮类化合物作为反应物、溴酸或溴酸盐与氢溴酸作为溴代试剂、醇作为溶剂，能够将酮类化合物选择性溴化为相应的ɑ-单溴代酮；

[0009] 欲将酮类化物选择性溴化为相应的ɑ-单溴代酮，所述酮类化合物、溴酸或溴酸盐、氢溴酸的物质的量比为1:(0.3～0.5):(0.3～1.0)。

[0010] 而上述两种方案中以水代替醇作为溶剂，能够将酮类化合物选择性溴化为相应的ɑ，ɑ-二溴代酮。

[0011] 欲将酮类化物选择性溴化为相应的ɑ，ɑ-二溴代酮，所述酮类化合物、溴酸或溴酸盐、金属溴化物、无机酸的物质的量比为1:(0.6～1.0):(0.6～2.0):(1.0～4.0)。

[0012] 欲将酮类化物选择性溴化为相应的ɑ，ɑ-二溴代酮，所述酮类化合物、溴酸或溴酸盐、氢溴酸的物质的量比为1:(0.6～1.0):(0.6～2.0)。

[0013] 所述酮类化合物为 式中：

[0014] R1为-CH3、-OC2H5、-OCH3、苯基，或含有-CH3、-OCH3、-OPh、-Cl、-Br、-I、-F、-NO2取代基中的1～3个的取代苯基；R2为-H、-COOCH3、-COOC2H5中的一种。

[0015] 所述溴酸盐为溴酸钠，溴酸钾中的一种。

[0016] 所述金属溴化物为溴化钠，溴化钾，溴化镁，溴化铁，溴化锂，溴化铵，四丁基溴化铵中的一种。

[0017] 所述无机酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸中的一种。

[0018] 具体反应步骤为：

[0019] A、按配比量称取酮类化合物、溴酸或溴酸盐、氢溴酸或金属溴化物、无机酸，加入反应容器中，并将反应溶剂醇加入反应容器中；

[0020] B、反应在室温～90℃下反应1.5～8小时；

[0021] C、旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得ɑ-单溴代酮或ɑ，ɑ-二溴代酮类化合物。

[0022] 所述的醇为甲醇或乙醇，优选为甲醇。

[0023] 在制备ɑ-单溴代酮或ɑ，ɑ-二溴代酮类化合物时，由除了酮类物质之外的原料组成混合液，包括溴酸或溴酸盐、氢溴酸或金属溴化物或无机酸

[0024] 所述混合液与酮类化合物的质量比为：2︰1～3︰1。

[0025] 本发明利用廉价易得的溴酸盐(或溴酸)与金属溴化物溴化物(或氢溴酸)在无机酸存在下原位产生溴来溴代酮类化合物，通过简单的溴代试剂用量的调控，实现了选择性制备ɑ-单溴代酮和ɑ，ɑ-二溴代酮类化合物。该反应具有溴代选择性高、反应条件温和、反应速率和收率高的效果，选用的溴代试剂廉价易得低毒，且溴的利用率高，接近绿色化学的要求，因此易于工业化生产，具有较好的应用前景。

[0026] 以下为本发明的一些具体实施例，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

[0027] 实施例1

[0028] 从苯乙酮选择性单溴代制备α-溴苯乙酮：

[0029] 苯乙酮10mmol，溴酸钾3.3mmol，氢溴酸10mmol，甲醇10mL，60℃，搅拌2.5h后停止反应，旋除回收甲醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，1
旋蒸得白色固体α-溴代苯乙酮,产率95％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00-8.03(m,2H,ArH),7.68-7.70(m,1H,ArH),4.44(s,2H,CH2Br)。

[0030] 实施例2

[0031] 从4-氯苯乙酮选择性单溴代制备α-溴-4-氯苯乙酮：

[0032] 4-氯苯乙酮10mmol，溴酸钠3mmol，溴化钠6mmol，硫酸11mmol，乙醇10mL，70℃，搅拌1.5h后停止反应，旋除回收乙醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水1
硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得α-溴代-4-氯苯乙酮，产率94％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.94(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.48(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),4.41(s,2H,CH2Br).

[0033] 实施例3

[0034] 从3-溴苯乙酮选择性单溴代制备α-溴-3-溴苯乙酮：

[0035] 3-溴苯乙酮10mmol，溴酸钠3.5mmol，溴化钠7mmol，磷酸8mmol，乙醇10mL，70℃，搅拌2h后停止反应，旋除回收乙醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸1
钠干燥。过滤，旋蒸得α-溴代-3-溴苯乙酮，产率91％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.20–
8.20(m,4H,ArH),4.38(s,2H,CH2Br).

[0036] 实施例4

[0037] 从4-溴苯乙酮选择性单溴代制备α-溴-4-溴苯乙酮：

[0038] 4-溴苯乙酮10mmol，溴酸钠4mmol，溴化锂8mmol，硫酸15mmol，甲醇10mL，70℃，搅拌2h后停止反应，旋除回收甲醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸1
钠干燥。过滤，旋蒸得α-溴代-4-溴苯乙酮,产率91％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.85(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.65(d,J＝8.78Hz,2H,ArH),4.40(s,2H,CH2Br).

[0039] 实施例5

[0040] 从4-甲氧基苯乙酮选择性单溴代制备α-溴-4-甲氧基苯乙酮：

[0041] 4-甲氧基苯乙酮10mmol，溴酸钾4mmol，溴化镁4mmol，浓盐酸20mmol，甲醇10mL，40℃，搅拌1.5h后停止反应，旋除回收甲醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得白色固体α-溴代-4-甲氧基苯乙酮,产率97％，熔点：
68-70℃。H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.97(d,J＝8.78Hz,2H,ArH),6.95(d,J＝9.05Hz,2H,ArH),4.45(s,2H,CH2Br),3.91(s,3H,OCH3).

[0042] 实施例6

[0043] 从4-甲基苯乙酮选择性单溴代制备α-溴-4-甲基苯乙酮：

[0044] 4-甲基苯乙酮10mmol，溴酸4mmol，溴化铁3mmol，氢溴酸18mmol，甲醇10mL，76℃，搅拌2h后停止反应，旋除回收甲醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得白色固体α-溴代-4-甲基苯乙酮，产率98％，熔点：44-47℃。
1
H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.26(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),4.40(s,2H,CH2Br),2.38(s,3H,CH3).

[0045] 实施例7

[0046] 从4-硝基苯乙酮选择性单溴代制备α-溴-4-硝基苯乙酮：

[0047] 4-硝基苯乙酮10mmol，溴酸钾4.5mmol，四丁基溴化铵9mmol，硫酸15mmol，甲醇10mL，90℃，搅拌3h后停止反应，旋除回收甲醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗1
三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得4-硝基苯乙酮,产率91％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.35(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.18(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),4.52(s,2H,CH2Br).

[0048] 实施例8

[0049] 从4-(4’-氯苯氧基)-2-氯苯乙酮制备4-(4’-氯苯氧基)-2-氯-α-溴苯乙酮[0050] 4-(4’-氯苯氧基)-2-氯苯乙酮10mmol，溴酸钾4.5mmol，溴化钾9mmol，硫酸10mmol，甲醇10mL，60℃，搅拌3h后停止反应，旋除回收甲醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得4-(4’-氯苯氧基)-2-氯-α-溴
1
苯乙酮,产率97％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.66(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.39(d,J＝
8.8Hz,2H,ArH),7.02(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.99(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),6.92(dd,J＝8.
7,2.4Hz,1H,ArH),4.7(s,2H,CH2Br).

[0051] 实施例9

[0052] 从乙酰乙酸乙酯选择性单溴代制备2-溴代乙酰乙酸乙酯：

[0053] 乙酰乙酸乙酯10mmol，溴酸钾3mmol，溴化钾6mmol，硫酸10mmol，乙醇10mL，室温，搅拌1.5h后停止反应，旋除回收乙醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫1
酸钠干燥。过滤，旋蒸得无色液体2-溴代乙酰乙酸乙酯产率90％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.76(s,1H,CHBr),4.29(q,2H,OCH2),2.44(s,3H,CH3),1.2(t,3H,CH3)

[0054] 实施例10

[0055] 从丙二酸二乙酯选择性单溴代制备2-溴代丙二酸二乙酯：

[0056] 丙二酸二乙酯10mmol，溴酸钾4.5mmol，溴化铵9mmol，硫酸15mmol，甲醇10mL，40℃，搅拌3h后停止反应，旋除回收甲醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得淡黄色液体2-溴代丙二酸二乙酯,产率90％。
1
H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.85(s,1H,CHBr),4.30(q,J ＝ 7Hz,4H,OCH2),1.31(t,J ＝
7Hz,6H,CH3).

[0057] 实施例11

[0058] 从苯乙酮选择性二溴代制备α,α-二溴苯乙酮：

[0059] 苯乙酮10mmol，溴酸钾6.0mmol，氢溴酸20mmol，水10mL，78℃，搅拌4h后停止反应，旋除回收水后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸1
得α,α-二溴苯乙酮,产率98％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.08-8.05(m,2H,ArH),7.66-
7.60(m,1H,ArH),7.52-7.47(m,2H,ArH),6.76(s,1H,CHBr2).

[0060] 实施例12

[0061] 从4-氯苯乙酮选择性溴代制备α,α-二溴-4-氯苯乙酮的反应：

[0062] 4-氯苯乙酮10mmol，溴酸钠6mmol，溴化钠12mmol，硫酸20mmol，水10mL，80℃，搅拌5h后停止反应，旋除回收水后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干1
燥。过滤，旋蒸得α,α-二溴-4-氯苯乙酮,产率94％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.06(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.43(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.64(s,1H,CHBr2).

[0063] 实施例13

[0064] 从3-溴苯乙酮选择性溴代制备α,α,3’-三溴苯乙酮的反应：

[0065] 3-溴苯乙酮10mmol，溴酸7mmol，溴化钠14mmol，磷酸10mmol，水10mL，80℃，搅拌6h后停止反应，旋除回收水后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干1
燥。过滤，旋蒸得α,α,3’-三溴苯乙酮,产率92％。H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.20–
8.28(m,4H,ArH),6.75(s,1H,CHBr2),

[0066] 实施例14

[0067] 4-溴苯乙酮选择性单溴代制备α,α,4’-三溴苯乙酮的反应：

[0068] 4-溴苯乙酮10mmol，溴酸钠8mmol，溴化锂16mmol，硫酸20mmol，水10mL，80℃，搅拌6h后停止反应，旋除回收水后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干1
燥。过滤，旋蒸得α,α，4’-三溴苯乙酮,产率93％。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.50Hz,2H),7.65(d,J＝8.78Hz,2H,),6.6(s,1H,CHBr2).

[0069] 实施例15

[0070] 4-氟苯乙酮选择性单溴代制备α,α-二溴-4-氟苯乙酮的反应：

[0071] 4-氟苯乙酮10mmol，溴酸8mmol，溴化锂16mmol，磷酸35mmol，水10mL，80℃，搅拌6h后停止反应，旋除回收水后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干1
燥。过滤，旋蒸得α,α-二溴-4-氟苯乙酮,产率92％。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10–
8.40(m,2H,ArH),7.05–7.50(m,2H,ArH),6.70(s,1H,CHBr2),

[0072] 实施例16

[0073] 4-甲氧基苯乙酮选择性单溴代制备α,α-二溴-4-甲氧基苯乙酮的反应：

[0074] 4-甲氧基苯乙酮10mmol，溴酸钾8mmol，溴化镁8mmol，浓盐酸40mmol，水10mL，60℃，搅拌1.5h后停止反应，旋除回收水后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗
1
三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得α,α-二溴-4-甲氧基苯乙酮,产率92％。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝9.05Hz,2H,ArH),6.97(d,J＝8.78Hz,2H,ArH),6.66(s,
1H,CHBr2),3.90(s,3H,OCH3).

[0075] 实施例17

[0076] 4-甲基苯乙酮选择性单溴代制备α,α-二溴-4-甲基苯乙酮的反应：

[0077] 4-甲基苯乙酮10mmol，溴酸钾8mmol，溴化铁6mmol，氢溴酸18mmol，水10mL，79℃，搅拌2h后停止反应，旋除回收水后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫
1
酸钠干燥。过滤，旋蒸得α,α-二溴-4-甲基苯乙酮，产率98％。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.30(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),6.69(s,1H,CHBr2),2.44(s,3H,CH3).

[0078] 实施例18

[0079] 4-三氟甲基苯乙酮选择性单溴代制备α,α-二溴-4-三氟甲基苯乙酮的反应：

[0080] 4-三氟甲基苯乙酮10mmol，溴酸6mmol，溴化铁6mmol，氢溴酸35mmol，水10mL，90℃，搅拌2h后停止反应，旋除回收水后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫
1
酸钠干燥。过滤，旋蒸得α,α-二溴-4-三氟甲基苯乙酮，产率93％。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.70(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),6.69(s,1H,CHBr2).

[0081] 实施例19

[0082] 乙酰乙酸乙酯选择性单溴代制备2-溴代乙酰乙酸乙酯的反应：

[0083] 乙酰乙酸乙酯10mmol，溴酸钾6mmol，溴化钾12mmol，硫酸20mmol，乙醇10mL，40℃，搅拌1.5h后停止反应，旋除回收乙醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，
1
无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得2-溴代乙酰乙酸乙酯产率90％。H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.30(t,J＝7Hz,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3CO),4.28(q,J＝7Hz,2H,CO2CH2)

[0084] 实施例20

[0085] 丙二酸二乙酯选择性单溴代制备2-溴代丙二酸二乙酯的反应：

[0086] 丙二酸二乙酯10mmol，溴酸钾9mmol，溴化铵18mmol，硫酸20mmol，甲醇10mL，90℃，搅拌4h后停止反应，旋除回收甲醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无
1
水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸得2-溴代丙二酸二乙酯,产率92％。H NMR(CDCl3,500MHz)δ4.31(q,J＝7Hz,2H,OCH2),1.32(t,J＝7Hz,3H,CH3).

[0087] 对比例1

[0088] 从苯乙酮选择性单溴代制备α-溴苯乙酮：

[0089] 苯乙酮10mmol，溴酸钾3.3mmol，氢溴酸10mmol，甲醇10mL，15℃，搅拌2.5h后停止反应，旋除回收甲醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，1
旋蒸得白色固体α-溴代苯乙酮,产率75％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00-8.03(m,2H,ArH),7.68-7.70(m,1H,ArH),4.44(s,2H,CH2Br)。

[0090] 对比例2

[0091] 从苯乙酮选择性单溴代制备α-溴苯乙酮：

[0092] 苯乙酮10mmol，溴酸钾3.3mmol，氢溴酸10mmol，甲醇10mL，100℃，搅拌2.5h后停止反应，旋除回收甲醇后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，1
旋蒸得白色固体α-溴代苯乙酮,产率77％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00-8.03(m,2H,ArH),7.68-7.70(m,1H,ArH),4.44(s,2H,CH2Br)。

[0093] 对比例3

[0094] 从苯乙酮选择性二溴代制备α,α-二溴苯乙酮：

[0095] 苯乙酮10mmol，溴酸钾6.0mmol，氢溴酸20mmol，水10mL，75℃，搅拌4h后停止反应，旋除回收水后，加入乙酸乙酯10mL溶解，水30mL洗三次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋蒸1
得α,α-二溴苯乙酮,产率91％。H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.08-8.05(m,2H,ArH),7.66-
7.60(m,1H,ArH),7.52-7.47(m,2H,ArH),6.76(s,1H,CHBr2).

[0096] 对比例4

[0097] 从苯乙酮选择性二溴代制备α,α-二溴苯乙酮：

[0098] 苯乙酮10mmol，溴酸钾6.0mmol，氢溴酸20mmol，水10mL，100℃，搅拌4h后停止反