用于芳族化合物的超声辅助氯化的方法

申请号 CN201080069665.8 申请日 2010-11-26 公开(公告)号 CN103180272A 公开(公告)日 2013-06-26
申请人 北京大学; 发明人 韦宇; 王祥云;
摘要 氯化芳族化合物通过将ICl和芳族化合物的混合物超声制备。
权利要求

1.一种制备氯化芳族化合物的方法,所述方法包括:
-
将包含ICl、ICl2 或其混合物以及芳族化合物的混合物超声,
其中:
在不产生显著量的碘化芳族化合物的情况下制备所述氯化芳族化合物;并且以比不进行超声更高的收率制备所述氯化芳族化合物。
2.权利要求1所述的方法,其中所述显著量的碘化芳族化合物为少于约10摩尔%。
3.权利要求1或2所述的方法,其中所述显著量的碘化芳族化合物为少于约0.01摩尔%。
4.权利要求1-3中的任一项所述的方法,其中不产生碘化芳族化合物。
5.权利要求1-4中的任一项所述的方法,其中所述混合物以约1∶1至约5∶1的摩尔比包含一氯化碘和所述芳族化合物。
6.权利要求1-5中的任一项所述的方法,其中所述超声在约20kHz至约80kHz的频率进行。
7.权利要求1-6中的任一项所述的方法,其中所述超声在约25℃至约100℃的温度进行。
8.权利要求1-7中的任一项所述的方法,其中所述超声进行约15分钟至约4小时的时间。
9.权利要求1-8中的任一项所述的方法,其中所述混合物还包含溶剂
10.权利要求9所述的方法,其中所述溶剂包含二氯甲烷、甲醇或乙醇
11.权利要求1-10中的任一项所述的方法,其中所述芳族化合物包含给电子基团,其中将所述芳族化合物在所述给电子基团对位的位置氯化。
12.权利要求11所述的方法,其中所述给电子基团是烷基、羟基、基、单烷基氨基或二烷基氨基。
13.权利要求11所述的方法,其中所述给电子基团是烷氧基。
14.权利要求1-13中的任一项所述的方法,其中所述芳族化合物包括苯基烷基醚、别隐品或其盐。
15.权利要求14所述的方法,其中所述芳族化合物包括苯基烷基醚,所述苯基烷基醚包括苯基甲基醚、2,4-二甲基苯基甲基醚或3,5-二甲基苯基甲基醚,或者所述芳族化合物包括α-别隐品碱或其盐。
16.权利要求14所述的方法,其中:
所述芳族化合物包括苯基烷基醚并且氯化芳族化合物包括4-氯-苯基甲基醚,或所述芳族化合物包括α-别隐品碱并且所述氯化芳族化合物包括12-氯-α-别隐品碱或其盐。
17.权利要求15所述的方法,其中:
当所述芳族化合物包括苯基甲基醚时,所述氯化芳族化合物包括4-氯苯基甲基醚、
6-氯-2,4-二甲基苯基甲基醚、5-氯-2,4-二甲基苯基甲基醚、3-氯-2,4-二甲基苯基甲基醚或4-氯-3,5-二甲基苯基甲基醚,或
当所述芳族化合物包括α-别隐品碱时,所述氯化芳族化合物包括12-氯-α-别隐品碱或其盐。

说明书全文

用于芳族化合物的超声辅助氯化的方法

技术领域

[0001] 本发明的技术总体上涉及超声用于有机化合物的氯化中的用途。
[0002] 背景
[0003] 氯化芳族化合物是用于很多杀虫剂、药品和染料的制造的有用的中间体。然而,由现有芳族化合物氯化反应获得的氯化的收率和选择性差。作为化学中间体,大部分芳族化合物具有复杂的化学结构,并且如空间效应和惰性取代基的因素导致苛刻的反应条件、低收率以及氯化的差的选择性。
[0004] 用于芳族化合物的氯化主要使用两种方法。第一种方法采用路易斯酸和硫化合物作为催化剂。该方法可以提高芳族环的氯化的选择性,但是硫化合物困难的合成和鉴别限制了该方法的实际应用。第二种方法使用沸石筛催化技术,其增强一些氯化反应的收率和选择性,但一些芳族化合物不能使用该方法氯化。
[0005] 概述
[0006] 一方面,提供一种用于制备氯化芳族化合物的方法。在一些实施方案中,该方法包括将包含一氯化碘或ICl2(-)和芳族化合物的混合物超声,其中在不产生显著量的碘化芳族化合物的情况下制备所述氯化芳族化合物;并且以比不进行超声更高的收率制备所述氯化芳族化合物。在一些实施方案中,显著量的碘化芳族化合物为少于约10摩尔%。在一些-实施方案中,混合物以约1∶1至约5∶1的摩尔比包含一氯化碘或ICl2 和芳族化合物。
在一些实施方案中,超声在约20kHz至约80kHz的频率进行。在一些实施方案中,超声在约
25℃至约100℃的温度进行。在一些实施方案中,超声进行约15分钟至约4小时的时间。
[0007] 在一些实施方案中,混合物还包括溶剂。在一些实施方案中,溶剂是,例如,并且非限定性地,二氯甲烷、氯仿、四氯化、甲醇和乙醇
[0008] 在一些实施方案中,芳族化合物包含给电子基团,其中将芳族化合物在给电子基团对位的位置氯化。在一些实施方案中,给电子基团是烷基、羟基、基、单烷基氨基或二烷基氨基。在一些实施方案中,给电子基团是烷氧基。在一些实施方案中,芳族化合物是苯基甲基醚、别隐品或其盐。在一些实施方案中,芳族化合物是苯基甲基醚、2,4-二甲基苯基甲基醚、3,5-二甲基苯基甲基醚、α-别隐品碱或其盐。在一些实施方案中,氯化芳族化合物是4-氯-苯基甲基醚或12-氯-α-别隐品碱或其盐。在一些实施方案中,氯化芳族化合物是4-氯苯基甲基醚、6-氯-2,4-二甲基苯基甲基醚、5-氯-2,4-二甲基苯基甲基醚、3-氯-2,4-二甲基苯基甲基醚、4-氯-3,5-二甲基苯基甲基醚或12-氯-α-别隐品碱或其盐。
[0009] 在一些实施方案中,芳族化合物是多环芳族化合物。这种多环芳族化合物的实例包括,非限定性地,、蒽、菲等。
[0010] 详述
[0011] 在以下详述和权利要求中,所描述的示例性实施方案不意味着限制。可以使用其他实施方案,并且可以进行其他变更,而不脱离这里提出的主题的主旨或范围。
[0012] 如本文所使用的,除非另外陈述,单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用。
[0013] 如本文所使用的,“约”可以由本领域技术人员理解,并且将依赖于其中使用它的上下文而在一定范围内变化。如果术语的使用对于本领域技术人员是不清楚的,在使用其的上下文中,“约”将意指高达特定术语的正或负10%。
[0014] 一方面,提供该方法用于包含给电子基团的芳族化合物的选择性氯化。如本文所使用的,术语“选择性氯化”是指芳族化合物在芳环上同时能量和空间有利的位置的氯化。在一些实施方案中,这种有利的位置是芳族化合物上的给电子基团的对位。如本文所使用的,术语“给电子基团”是指使得芳环中电子密度增加的基团。给电子基团的示例性实例包括,非限定性地,烷基、烷氧基、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基。
[0015] 在一个实施方案中,芳族化合物可以包括两个烷氧基。在另一个实施方案中,两个烷氧基与它们所连接至的碳原子一起形成1,2二-烷氧基或亚甲二氧基或亚乙二氧基。
[0016] 根据一些实施方案,该方法包括将芳族化合物与一氯化碘(ICl)在单相或多相、混合物超声,以及将混合物超声。本领域技术人员将明白,根据本发明的方法也可以适宜地采用二氯化碘(ICl2-)阴离子。作为超声的结果,将芳族化合物以更高收率氯化,尤其是在相对于给电子基团的芳族化合物的对位。如本文所使用的,“超声”是指用超声(>20kHz)波照射。超声可以使用超声浴或超声探针进行。
[0017] 在一些实施方案中,芳族化合物是多环芳族化合物。这种多环芳族化合物的实例包括,非限定性地,萘、蒽、菲等。
[0018] 在一个实施方案中,该方法以少于氯化芳族化合物的摩尔量的约10%的量提供碘化芳族化合物。在另一个实施方案中,所提供的碘化芳族化合物的量少于氯化芳族化合物的摩尔量的约5%。在再另外的实施方案中,从该过程未分离出碘化芳族化合物。相比较,当反应在没有超声的情况下进行时,以高达氯化芳族化合物的摩尔量约两倍的摩尔量提供碘化芳族化合物。如本文所使用的,“氯化芳族化合物”与起始芳族化合物比较含有至少一个附加的氯原子,并且附加的氯原子不是氯离子或另一个阴离子的一部分。如本文所使用的,“碘化芳族化合物”与起始芳族化合物比较含有至少一个附加的碘原子,并且附加的碘原子不是碘离子或另一个阴离子的一部分。
[0019] 所接触的芳族化合物可以含有碱性氮原子,依赖于它们的碱度,可以与合适的酸组合,并且形成盐。因此,芳族化合物可以以这种盐的形式存在。如本领域技术人员在阅读该公开后将明白的,这种盐也可在本发明的方法中使用。
[0020] ICl或ICl2-可以按以摩尔计或者等于芳族化合物或者过量的比例使用。例如,在-一些实施方案中,ICl或ICl2 与芳族化合物的比例,以摩尔计,为约1∶1至约5∶1。在另一个实施方案中,该摩尔比为约2∶1至约4∶1。在另一个实施方案中,该摩尔比为约
4∶1。
[0021] 在另一个实施方案中,所接触的芳族化合物是苯并[c]菲啶生物碱,如,α-别隐品碱或其盐。在另一个实施方案中,本发明的技术提供根据本发明的技术的方法制备的12-氯-α-别隐品碱或其盐。
[0022] 在另一个实施方案中,芳族化合物是苯基烷基醚。如本文所使用的“苯基烷基醚”是指未取代的或被烷氧基取代的取代苯环。烷氧基可以是任意C1-C12烷基,包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。在一些实施方案中,烷氧基是甲基或乙基。在一些实施方案中,芳族化合物是苯基甲基醚、2,4-二甲基苯基甲基醚或3,5-二甲基苯基甲基醚。
[0023] 可以根据本发明的技术氯化的其他合适的芳族化合物包括,非限定性地,其他苯并[c]菲啶生物碱。这种其他合适的芳族化合物在给电子基团的对位具有=CH-部分(或未取代的碳)。可以根据本发明的技术氯化的某些其他苯并[c]菲啶生物碱包括,非限定性地,黄连素、白屈菜赤碱、白屈菜碱、原鸦片碱和血根碱。
[0024] 根据本发明的技术可以采用多种溶剂,依赖于,例如,所反应的有机化合物的极性或非极性属性。在特定实施方案中,芳族化合物是极性的,并且溶剂是极性溶剂。在特定实施方案中,芳族化合物是非极性的,并且溶剂是非极性溶剂。示例性非极性溶剂包括,但是不限于,甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺,以及叔丁基甲基、乙腈、丙酮、四氢呋喃,以及乙酸乙酯。与甲醇比较,示例性非极性溶剂包括,但是不限于,二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。在特定其他实施方案中,使用两相反应体系进行反应,其中将芳族化合物溶解在第一溶剂相中并且将氯化试剂溶解在第二溶剂相中,并且第一与第二溶剂相相分离。超声处理可以促进两相系统的混合并且增强反应有效性。在考虑到本公开之后,本领域技术人员将能够选择合适的溶剂体系用于根据本发明的技术使用,例如,基于反应物的溶解性和其他因素。
[0025] 在另一个实施方案中,超声在约20kHz至约80kHz的频率进行。在另一个实施方案中,超声在约20kHz、约40kHz或约80kHz的频率进行。可以使用多种类型的可商购的超声发生器用于根据本发明的技术的超声。
[0026] 反应可以在仅由溶剂条件或反应物对热的稳定性限制的宽范围的温度内进行。因此,在一些实施方案中,在约25℃至约100℃,或约50℃至约75℃的温度进行反应。在另一个实施方案中,在约40℃进行超声。当采用具有低于大约接触(或反应)温度的沸点的溶剂时,反应可以在可以耐受压的容器中进行。
[0027] 在另一个实施方案中,进行超声约5分钟至约24小时,约5分钟至约12小时,并且约15分钟至约6小时的期间。在另一个实施方案中,进行超声约数小时。在阅读本公开之后,本领域技术人员也可以将超声期间变为更长或更短的期间。
[0028] 与其他已知方法比较,本文公开的方法可以提供一个或多个益处,包括,但是不限于,提高的反应性和收率、增加的反应特异性(例如,关于卤化的类型,如,氯化超过碘化)、更快的反应时间以及更温和的反应条件。例如,与其中不采用超声的氯化方法比较,根据本发明的技术,反应收率可以提高约20%至约80%。
[0029] 如本领域技术人员将明白的,ICl2(-)阴离子将与阳离子结合。根据本发明的技术可使用的合适的阳离子包括,非限定性地,碱金属阳离子、铵阳离子等。铵阳离子可以还包括四烷基铵阳离子,其可以使得相应的ICl2(-)盐与碱金属盐比较在有机溶剂中更稳定。合适的四烷基铵阳离子包括,非限定性地,苄基三甲基铵、苄基三乙基铵和四丁基铵阳离子。
[0030] 在阅读本公开之后,本领域技术人员将知道可以将氯化芳族化合物从反应混合物分离并且通过采用包括,非限定性地,性后处理、色谱分离和结晶的一种或多种路线步骤以纯净形式分离。
[0031] 如本文所使用的,“烷基”基团包括具有1至约20个碳原子的直链和支链烷基,并且典型地1至12个碳或者,在一些实施方案中,1至8个碳原子。如本文采用的,“烷基”包括如下定义的环烷基。直链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括,但是不限于,异丙基、仲丁基、叔丁基、新戊基和异戊基。代表性取代烷基可以被以下各项取代一次或多次:例如,氨基、硫基、羟基、氰基、烷氧基和/或卤素基如F、Cl、Br和I基。
[0032] 如本文所使用的,“烷氧基”是指-O-烷基部分。烷氧基的实例包括,非限定性地,甲氧基、乙氧基、异丙氧基和苄基氧基。1,2二-烷氧基的实例还包括含有环结构的亚甲二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-CH2-CH2-O-)部分。
[0033] 如本文所使用的,“环烷基”基团是单价环类。环烷基的实例包括,非限定性地,环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是未取代的或取代的。
[0034] 如本文所使用的,“芳基”或“芳族”基团是不含有杂原子的环状芳香烃。芳基包括单环、双环和多环系统。因此,芳基包括,但是不限于,苯基、薁基、庚搭烯基、亚联苯基、茚达基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、 基、联苯基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基和萘基。在一些实施方案中,芳基含有6-14个碳,并且在其他中,在基团的环部分中含有6至12或者甚至6-10个碳原子。短语“芳基”包括含有稠合环的基团,如稠合芳族-脂族环系统(例如,茚满基、四氢萘基等)。芳基可以是取代的或未取代的。
[0035] 通常,“取代的”如本文所定义的是指其中一个或多个至其中含有的氢原子的键被至非氢或非碳原子的键代替的有机基团(例如,烷基)。取代的基团也包括其中至一个或多个碳或一个或多个氢原子的一个或多个键被一个或多个包括至杂原子的双或三键代替的基团。因此,除非另作说明,取代的基团将被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中,取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的实例包括:卤素(即,F、Cl、Br和I);羟基;烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环氧基和杂环基烷氧基;羰基(氧代);
羧基;酯;醚;氨基甲酸乙酯;肟;羟基胺;烷氧基胺;芳烷氧基胺;硫醇;硫化物;亚砜;砜;
磺酰基;磺酰胺;胺;N-氧化物;肼;酰肼;腙;叠氮化物;酰胺;脲;脒;胍;烯胺;亚胺;异氰酸酯;异硫氰酸酯;氰酸酯;硫氰酸酯;亚胺;硝基;腈(即,CN);等。芳族基团也可以被烷基取代,或者被一起形成含有杂原子的环的两个相邻基团取代。
[0036] 虽然已经一般地描述,通过参考以下实施例将更容易明白本发明的技术,其通过示例的方式提供并且不意图限制本发明的技术。实施例
[0037] 将α-别隐品碱盐酸盐(1.1mg,2.9μmol)和ICl(1.75mg,10.8μmol)(约1∶4的摩尔比)溶解在CH2Cl2(2ml)中。在40℃至45℃使用声波清洗器(TCQ-250,北京医疗设备二厂)在“激烈”模式(20至40kHz)下对所得到的溶液进行超声1小时。HPLC和NMR分析显示仅以70%收率观察到12-氯-α-别隐品碱。作为比较,当以上反应在不存在超声的情况下进行3天时,仅以20%收率获得12-氯产物,连同具有20%的12-碘-化合物。
[0038]
[0039] α-别隐品碱
[0040] 等价
[0041] 虽然示例并描述了特定实施方案,应当明白的是,在不脱离如以下权利要求中所限定的其更宽方面中的技术的情况下,其中可以由本领域技术人员做出变更和修改
[0042] 在缺少本文具体公开的一个或多个要素,一个或多个限制可以适宜地实施本文示例性地描述的实施方案。因此,例如,术语“包含”、“包括”、“含有”等应该被解释为开放式的并且非限制性的。此外,本文使用的术语和表达仅用作说明性的术语并且是非限制性的,并且在这种术语和表达的使用中不意欲限制并且不表示排除所给出的和所描述的性质或其一部分的任何等价物,而是应该认识到可以在所要求的技术的范围内进行多种可能的修改。此外,短语“基本上由…组成”将被理解为包括具体指出的那些要素和基本上不影响所要求的技术的基本的和新的特性的那些附加要素。短语“由…组成”不包括未指出的任何要素。
[0043] 本公开不限制于本申请中描述的特定实施方案的方面,其意图作为多个方面的示例。如本领域技术人员将明白的,可以进行多种修改和变化而不脱离其精神和范围。除本文列举的那些之外,本公开的范围内的功能等价方法和化合物从以上说明将对于本领域技术人员是显见的。这种修改和变化意图落入所附权利要求的范围内。本公开仅由所附权利要求的方面,连同这些权利要求给出的全部等价范围限定。应该明白的是该公开不限定于特定的方法、试剂或化合物,其当然可以变化。还应该明白的是使用本文的术语仅用于描述特定实施方案的目的,并且不倾向于是限定性的。
[0044] 此外,在公开的特征或方面以库什组的方式描述的情况下,本领域技术人员明白该公开从而也以任何单独的成员或马库什组的成员的小组的方式描述。
[0045] 本领域技术人员同样明白的是,用于任何和所有目的,尤其是在提供书写描述的方面,本文公开的所有范围也包括任何和所有可能的子范围和其子范围的组合。任意列出的范围可以容易地被认为是足以描述并能够给出分开为至少两等份、三等份、四等份、五等份、十等份等的相同范围。作为非限制性实例,本文公开的每个范围可以容易地分开为下面的三分之一、中间的三分之一和上面的三分之一等。如本领域技术人员也将明白的是,所有语言如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等包括所叙述的数目并且是指可以随后分开为如上所述的子范围的范围。最终,如本领域技术人员将明白的是,范围包括每个单独的成员。
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