从双(三氯甲基)碳酸酯合成用于氯化反应的Vilsmeier-Haack试剂 |
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| 申请号 | CN200680015199.9 | 申请日 | 2006-04-28 | 公开(公告)号 | CN101484437A | 公开(公告)日 | 2009-07-15 |
| 申请人 | V.B.医疗保险私人有限公司; | 发明人 | 雷克莎·拉特纳姆; 森迪普·奥萝拉; 施里坎特·库尔卡尼; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供一种Vilsmeier－Haack 试剂 的制备方法，其中双(三氯甲基) 碳 酸酯和N，N－二甲基甲酰胺反应以形成Vilsmeier试剂，该试剂可被用于 蔗糖 －6－乙酸酯或蔗糖－6－苯 甲酸 酯或其它蔗糖的酰化产物的有效的氯化。这种方法可用于制备1－6－二氯－1－6－二脱 氧 －β－呋喃果糖－4－氯－4－脱氧－吡喃半乳糖苷的方法中。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种制备Vilsmeier-Haack试剂的方法，包括将一种或多种氯烷基碳 酸酯和一种三级酰胺，在没有可被氯化的底物存在的情况下，或是在溶于三 级酰胺中的可被氯化的底物存在的情况下进行反应，所述的氯烷基碳酸酯的 通式为X3R-CO-O-CO-RX3，其中R＝烷基，X＝卤素，例如氯、溴、碘等。 |
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| 说明书全文 | 技术领域本发明涉及一种用于合成Vilsmeier-Haack试剂和氯化蔗糖或其衍生物 的方法和新型策略，所述的衍生物是用于生产蔗糖的氯化物，其包括1’-6’- 二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)等。 背景技术现有方法生产4，1’，6’-三氯半乳蔗糖(TGS)的策略主要是包括使用 Vilsmeier-Haack试剂来氯化蔗糖-6-酯，主要地是蔗糖-6-乙酸酯，以形成6- 乙酰基-4，1’6’-三氯半乳蔗糖，其在反应混合物本身中被脱去酯基/脱去乙酰 基而形成TGS。 Mufti等(1983)在美国专利no.4,380,476中宣称通过从PCl5和适当的 三级酰胺的反应而形成的Vilsmeier试剂将蔗糖的单酰化产物氯化。 不考虑所使用的氯化试剂的来源，Vilsmeier试剂如Mufti等所述的，即 为N，N-二烷基-(氯代甲烷亚胺阳离子)的氯化物(N，N-dialkyl- (chloromethaniminium)chloride)，其通式为： [XCIC＝N+R2]Cl- 其中R代表烷基，典型地是甲基或乙基，X代表氢原子或甲基。 Mufti等还指出，这种类型的试剂是通过无机酸的氯化物与N，N-二烷基 甲酰胺或N，N-二烷基乙酰胺的反应制得的。典型地，所述的无机酸的氯化物 可以是五氯化磷、光气或氯化亚砜。 Jenner等(1982)在美国专利no.4,362,869、英国专利GB No.2182039、 英国专利GB 2 222 827、英国专利GB No.2079749和英国专利GB No.2 145080中还报道了由氯化亚砜形成Vilsmeier试剂。Rathbone等(1986)在美 国专利no.4,617,269中描述了从五氯化磷制得的Vilsmeier试剂。Walkup等 (1990)在美国专利no.4,980,463中报道了由光气、磷酰氯、五氯化磷、氯化 亚磷胺(Pspsphorus Iminium Chloride)、草酰氯和氯化亚砜制备Vilsmeier 试剂。 因此，迄今为止Vilsmeir试剂是通过N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或 N，N-二烷基乙酰胺与酸的氯化物的反应制得的。 氯烷基碳酸酯和DMF反应以生成Vilsmeier试剂是完全出乎意料和令 人惊讶的发明，所述的氯烷基碳酸酯并不是一种酸的氯化物，所述的 Vilsmeier试剂是本说明书中的主题物质。还发现其为制备Vilsmeier试剂的 非常有效的方法。 发明内容当将例如双(三氯甲基)碳酸酯的氯烷基碳酸酯溶于惰性溶剂中且被加到 例如在受控温度下的碱中，可以观察到以从反应混合物中离析出来的不溶晶 体的形式形成Vilsmeier-Haack试剂。可以看到这种Vilsmeier试剂正象通过 由先前技术的方法，即从DMF和任一酸的氯化物的反应制得的Vilsmeier试 剂一样，能够氯化例如蔗糖-6-酰化产物的底物。这是首次通过一种非酸的氯 化物的化学品和DMF的反应形成Vilsmeier试剂。这给出了一种新的和更有 效的使用Vilsmeier-Haack试剂来氯化蔗糖、其衍生物的方法和用于通过合成 和运用Vilsmeier-Haack试剂的类似氯化反应的方法。 具体实施方式应该理解，除非上下文另有所指，在整个说明书中，包括权利要求书 在内，单数也包括了复数。因此，例如“一种酸的氯化物”包括了所有已 知酸的氯化物中的一种或多种。此外，给出的实施例仅仅是用于本发明实 施的实例性的目的，和真正的所用到的化学品、它们的比例和所用的反应 条件不被提及限制到本发明和权利要求的范围内。任何等效或适应于权利 要求且对于本领域的技术人员是明显的事实都包括在本说明书的范围内。 将例如双(三氯甲基)碳酸酯的氯烷基碳酸酯溶于甲苯中并和DMF反 应。可能使用任何其它惰性溶剂来代替甲苯，包括但不限于环己烷、己 烷、庚烷、氯乙烯、二甲苯、氯仿、全氯乙烯等。可能使用任何其它三级 酰胺来代替DMF，例如N，N-二烷基甲酰胺或N，N-二烷基乙酰胺。 在本发明所述的方法中形成的这种Vilsmeier-Haack试剂是固体形式 的，和使用DMF作为溶剂与待被氯化的底物接触。该氯化反应的实施是通 过加热该反应混合物到升高的温度并在不同温度点将该反应维持所需的一 段时间，然后在反应末通过一适宜的碱来中和。 通过下述实施例来说明本发明。 实施例1 将130ml的DMF加到一个三颈圆底烧瓶中并冷却到-4℃。将含有溶解 在30ml DMF中的10g当量的蔗糖-6-乙酸酯的溶液加到上述反应瓶中。然 后，将由25gm的双(三氯甲基)碳酸酯溶解于100ml无水甲苯中制得的双(三 氯甲基)碳酸酯溶液装入滴液漏斗中，并于低于0℃持续搅拌下加入到该反应 瓶中。在瓶中自动形成Vilsmeier Haack试剂，并进一步立即和反应瓶中的蔗 糖-6-乙酸酯反应。滴加完成后，允许反应升至室温并搅拌30分钟。将反应 混合物加热到80℃，保持1.0小时，然后加热到120℃保持4小时。将该反 应物料冷却到60℃并用氢氧化钙浆料中和至7-7.5。使用HPLC分析6-O-乙 酰基-4，1’6’-三氯半乳蔗糖的形成，发现其为35％所加入的蔗糖。 实施例2 将800ml的DMF加到一个三颈圆底烧瓶中并冷却到-4℃。 将双(三氯甲基)碳酸酯的全氯乙烯溶液(150gm溶于500ml)装入滴液 漏斗中，并于低于0℃持续搅拌下加入到反应瓶中。可以看到在反应瓶中以 白色晶体形式形成的Vilsmeier Haack试剂。在加完双(三氯甲基)碳酸酯溶液 后，于低于0℃向上述反应瓶中加入蔗糖-6-苯甲酸酯(60g蔗糖当量)的 DMF溶液。 允许反应升至室温并搅拌30分钟。将反应混合物加热到80℃，保持1.0 小时，然后加热到120℃保持4小时。将该反应物料冷却到60℃并用氢氧化 钙浆料中和至7-7.5。使用HPLC分析6-O-乙酰基-4，1’6’-三氯半乳蔗糖的形 成，发现其为45％所加入的蔗糖。 |
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