现有技术方法生产4，1’，6’-三氯半乳蔗糖(TGS)的策略主要包括蔗糖-6-酯 的氯化，其通过使用Vilsmeier-Haack试剂来氯化蔗糖-6-酯以形成6-乙酰基- 4，1’，6’-三氯半乳蔗糖，所述Vilsmeier-Haack试剂来自诸如三氯氧磷、草酰氯、 五氯化磷等的不同氯化试剂和诸如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺的三 级酰胺(tertiary amide)。所述氯化反应后，使用适宜的钙、钠等的碱性氢氧化 物中和反应物料至pH7.0～7.5，以使6-乙酰基-4，1’，6’-三氯半乳蔗糖去酯化/去 乙酰化形成4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)。
在所述的发生于升高温度下的氯化反应之后，该反应物料是强酸性的，必 须在TGS的纯化和分离之前进行中和。通过添加碱金属或碱土金属的氢氧化 物、碳酸盐和重碳酸盐的溶液来进行氯化物料的中和。还可使用氨气或各种浓 度(例如是重量浓度)的氨水溶液来中和。
当在常规的反应器中进行该中和反应时，由于起泡沫、不适当的溶液混 合、不适当的温度控制等会产生一些问题。这些问题会不利地影响到中和反应 阶段的氯化物料中的TGS含量。因此中和反应阶段是一个非常关键的阶段，其 需要被完全控制以确保从氯化物料中完全回收TGS。
此外，在中和反应阶段，在常规方法中，氯化物料的体积增加至起始物料 的约3-4倍。因此，这就需要按照反应比例增加，中和反应的反应器/淬灭反应 的反应器应至少是氯化反应的反应器的3倍。随着反应器的尺寸增加，温度控 制、pH控制和搅拌的效率就会下降。发现需要将氯化反应物料的体积增加保持 在最小可能。

在本发明的一个实施方式中，公开了一个连续的方法用于在中和混合器 (neutralizer mixer)中进行的部分保护的氯化糖的氯化反应物料的中和，所 述的中和混合器装有热量交换机械装置，用于同时淬灭和连续移除中和的淬 灭的物料的目的。
在本发明的另一个实施方式中，公开了一种中和混合器，其提供一用于 其液体所含物的混合装置与淬灭装置并存，尽管同时地存在一热量交换机械 装置。在本发明的另一个实施方式中，提供一装置，以随着在反应进行中氯 化反应混合物和pH调节液体的新鲜投入，将淬灭的中和反应混合物/反应物 料连续地从混合器中取出。在这个方面的一个优选的实施方式中，该容纳反 应混合物的容器上被设有一个溢流口。
附图说明
图1示出了一个用于实施本发明的方法的说明性的中和混合器和附件的示 意图，其中m表示反应容器，n表示反应容器的夹套，o表示用于氯化蔗糖的 进口，p表示碱的进口，q表示温度指示器，r表示pH传感器/控制器，s表示用 于中和的和淬灭的反应物料的溢流口和t表示搅拌器/搅动器，u表示循环泵，v 表示热量交换器，w表示盐水进口液流，w’表示盐水出口液流，x表示收集容 器，y表示容纳用于中和反应的碱的容器，z表示容纳需被中和的氯化物料的 容器。对于本领域的普通技术人员来说应该清楚的是各个部件的位置可与图 示不同，如果这种变化所完成的功能和所达到的效果与本图中所示的相同的 话，这样的一个或多个变化也是被包括在这个示意图中的。

对于本领域的普通技术人员来说应该清楚的是在下面给出的说明书的很 多变化是可能的，其意欲给出同样的结果在这个说明书的权利要求书的范围 内。因此，下面的详述仅仅是实施本发明的一个或多个方式的示例性说明， 和说明书不限定权利要求书的范围。所有落入权利要求书的范围内的、关于 反应条件、方法条件、所主张和使用的装置的说明、装置的尺寸、装置的设 计、装备的布局设计和容量的明显的变化和修改，涉及本发明公开的细节 的、其对于普通技术人员是显而易见的装备的布局设计都被包括在本公开和 权利要求的范围内。
氯化反应混合物，作为本发明可被适用的工艺液流，可以是一个或多个 生产氯化糖的方法的一部分的结果，其被公开于下面的引用中的一个或多个 中：Fairclough，Hough和Richardson，Carbohydrate Research 40(1975)285- 298，Mufti等(1983)美国专利no.4,380,476，Rathbone等(1986)美国专利no. 4,380,476，O’Brien等(1988)美国专利no.4,783,526，Tully等(1989)美国专利no. 4,801,700，Rathbone等(1989)美国专利no.4,826,962，Simpson(1989)美国专利 no.4,889,928，Navia(1990)美国专利no.4,950,746，Homer等(1990)美国专利 no.4,977,254，Walkup等(1990)美国专利no.4,980,463，Neiditch等(1991)美国 专利no.5,023,329，Vernon等(1991)美国专利no.5,034,551，Walkup等(1992)美 国专利no.5,089,608，Dordick等(1992)美国专利no.5,128,248，Khan等(1992) 美国专利no.5,136,031，Bornemann等(1992)美国专利no.5,141,860，Dordick等 (1993)美国专利no.5,270,460，Navia等(1994)美国专利no.5,298,611，Khan等 (1995)美国专利no.5,440,026，Palmer等(1995)美国专利no.5,445,951， Sankey(1995)美国专利no.5,449,772，Sankey等(1995)美国专利no.5,470,969， Navia等(1996)美国专利no.5,498,709，Navia等(1996)美国专利no.5,530,106， Catani等(2003)美国专利申请no.20030171574，Ratnam等(2005) WO/2005/090374，Ratnam等(2005)WO/2005/090376等等。这只是一个示例性 说明列表，不声称是全部穷举和完全的。
在本发明的一个方法中，提供一个新型的中和混合器，其以连续的过程 完成中和反应和同时淬灭。图1图示说明了在一个优选实施方式中用于实施本 发明的所述中和混合器和相关装置。所述的中和反应器装备有一容器m以容 纳液体反应混合物，装备一装置(优选搅拌器t)以保持该容器内的所含物充 分混合，提供一用于输送氯化反应混合物到容器的进口o和用于输送液体到该 容器的另一个进口p，其同时用于pH调节。一个安装到容器上的在线式pH控 制器r监测该容器的液体所含物的实际pH和调节控制添加pH调节液体的阀。 在此优选使用的所述的pH调节液体是7％氨水。该容器装备有冷却液体(优 选盐水)循环通过其中的夹套n。该容器装备有位于底部的出口，通过该出 口，容器的所含物被循环通过一通过循环盐水优选保持冷却在约20℃的热量 交换器u，和该热量交换器的出口将冷却的反应混合物返回到容器m中。从容 器中连续地移除中和的和淬灭的物料的优选方法是提供一个出口s。本发明所 涵盖的所有为完成上述功能和结果的方法也可通过可供选择的设计来达到， 在权利要求范围内的所有这些可供选择的设计也被包括在本发明里。
因此，在本发明中，将氯化反应混合物和7％氨水溶液同时地和连续地加 入到装有搅拌器/搅动器的反应容器中以完成中和反应，在该容器中通过围绕 在该容器的夹套中循环的保持在20℃的盐水同时地冷却中和的物料，通过泵 将容器中的所含物从底部连续地抽出，所述泵将该所含物在经过热量交换器 之后返回到容器中，通过保持在20℃的盐水所述的热量交换器被保持冷却到 以达到进一步的淬灭反应混合物。提供一个溢流口，经过该溢流口，中和的 和淬灭的反应混合物的过量所含物连续地流出用于进一步的为了回收TGS目 的的工艺过程。这个方法完成了中和反应和有效地淬灭，且中和的和淬灭的 物料的总体积同样基本上小于在常规方法中所达到的中和的和淬灭的反应物 料的总体积。
通过一个或多个纯化和分离进一步处理中和的淬灭的反应物料的溢流用 以回收TGS。可通过一个或多个溶剂提取方法，或通过色谱层析方法进行纯 化。可通过一个或多个水溶液结晶、溶剂结晶、喷雾干燥、搅拌薄膜干燥等 方法来进行TGS的分离。
在此报道的这个连续中和混合反应器的系统包括一反应器和一闭路循 环，在该反应器中发生中和反应，为了控制温度的目的中和物料由反应器底 部循环通过热量交换器，和该反应器还具有一溢流口，中和的溶液连续地从 该溢流口流出。该反应器装备有pH传感器/控制器，其控制用于调节反应器内 pH的酸/碱的流入。
将氯化物料以固定的流速加料到反应器中，用于pH调节(碱金属或碱土 金属的氢氧化物、碳酸盐和重碳酸盐，氨水溶液等)的溶液也同时流入到该 反应器中并充分混合。当溶液混合时在线的pH计测量pH，并控制系统监测用 于pH调节的溶液的流量。中和的物料连续地从反应器底部流经热量交换器， 在其中温度被保持和流回到反应器中。这个经过热量交换器的循环被保持连 续，和因此在反应器中的温度被很好地控制。该反应器在反应器的顶部角落 处装备有一个溢流口，通过该溢流口在反应器中的中和的物料连续地流出和 被收集到一个罐中，用于进一步的纯化。
本发明中和的方法的重大成就在于基于连续的原则、用于处理从氯化反 应器输出物所需的典型的连续中和混合器的尺寸大约是氯化反应器尺寸的一 半。这导致在中和反应所需的设备尺寸上以及效用需求上都大大的降低。
在整个本说明书中，除非文中不允许，单数也应包括其自身类型的复数 和也应包括等效物。因此“一种生产氯化糖的方法”包括一种或多种生产氯 化糖的方法，“一种氯化糖”包括4，1’，6’-三氯半乳蔗糖(TGS)、6，1’6’-三氯 半乳蔗糖、1’6’-二氯、1’4-二氯、4，6’-二氯、4，6，1’6’-四氯衍生物等中的一个 或多个。
实施例1：使用氯化亚砜对蔗糖-6-乙酸酯进行氯化反应
将400L DMF装到一玻璃衬反应器中，加入16kg碳，充分混合。开始 鼓入氮气气泡，将344L氯化亚砜滴加到该反应器中。保持温度低于40℃。 当氯化亚砜滴加完毕之后，将物料保持在35—40℃用以反应完全。然后将该 物料冷却至0—5℃，将80kg92％6-乙酰基蔗糖于DMF(300L)中滴加到该物 料中。控制温度低于5℃，在6-乙酰基蔗糖滴加完毕之后，将该物料升至室 温并在30℃搅拌3小时。然后加热该物料至85℃并保持60分钟，再加热至 100℃并保持6小时，进一步加热至114℃并保持90分钟。
然后冷却该物料至60℃，用于中和反应。
实施例2：于连续淬灭系统中的氯化物料的中和反应
将150L DMF和30L25％氨水溶液装到连续中和反应器中。经由热量交 换器回路该溶液被连续地循环和冷却到10℃。
通过一倾斜管道装置(dip pipe arrangement)以120L/hr的流速开始添加 氯化物料(～950L，含28kg6-乙酰基TGS)。该反应器还被连接到7％氨 水溶液罐上，通过该罐还可同时添加氨水溶液到反应器中。通过回路循环连 续运转，温度被保持在20℃。在线监控pH和通过氨水溶液的流量来控制pH 介于7.0-7.5。
通过反应器设定的溢流点收集淬灭的物料。在8小时内从900L氯化反 应物料中所得到的淬灭物料总体积约2500L。中和混合反应器的容量是500 L。使用HPLC分析通过这种方法得到的淬灭物料中的TGS含量。基于在淬 灭之前和淬灭之后在反应混合物中的TGS含量，发现淬灭总效率为98％。
然后过滤淬灭物料以除去无关的固体，然后流过含有Thermax ADS600 树脂的亲和色谱层析柱。6-乙酰基TGS被吸附到树脂上和溶液作为流动液流 过树脂柱。这种流动液被用于DMF回收。然后树脂用水洗涤，再用90％甲 醇和10％氨水溶液洗脱。6-乙酰基蔗糖从树脂上解吸附，和当其流出柱子 时，还发生脱酰反应。在产物洗脱过程中完成了原位的脱酰反应，和被TLC 分析证实。
然后使用稀释的HCl中和该物料，然后用于浓缩。然后，浓缩的物料再 与水混合至3％TGS的浓度，再次流经另一个含有Thermax ADS 600树脂的 柱子。TGS再次被吸附到树脂上，和极性杂质在流出流分中被流出。使用35 ％甲醇的水溶液洗脱所吸附的TGS，和非极性杂质留在柱内。然后浓缩含有 TGS的洗脱流分。使用n-丁醇和甲醇对浓缩物料进行共沸蒸馏以分离水。
在除去水之后，在真空和介于50—55℃的温度下，TGS被浓缩至65％。 在约4-6小时内将该溶液从55℃冷却到30℃，然后在约2小时内从30℃冷却 到15℃，然后在约3.5小时内进一步冷却到-5℃。然后过滤出结晶浆料和吸 干。
然后将所得到的湿固体在5L乙酸乙酯中重新浆化，并于-5℃搅拌30分 钟。然后过滤该浆料和吸干。此外在真空盘干燥器(Vacuum Tray drier)中 于低于45℃干燥该固体。
测试所得到的TGS晶体的纯度和颗粒大小。发现通过HPLC的纯度为 99.23％，和从蔗糖输入的所得总收率是35％。
实施例3：与常规批量淬灭系统的比较
将150L DMF和500L 7％氨水溶液装到批量中和反应器中。保持反应器 的温度在-5℃。反应器装有一pH传感器和加入氯化物料(～950L，含有28 kg 6-乙酰基TGS)。反应器被保持连续搅拌和pH被保持在介于7.0和7.5之 间。当pH变得酸性时，加入更多的7％氨水溶液(例如可以是重量浓度)。 即使在夹套内冷却至-14℃，反应器中的温度上升至30℃。当温度增加超过 30℃时，向反应器内部加入冰块以降低温度。
15小时内从900L氯化反应物料中所得到的淬灭物料总体积约为4500 L。中和反应器的容量时5000L。使用HPLC分析这种方法得到的淬灭物料 中的TGS含量。发现淬灭的总收率是72％。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
基于19(1)条的声明
申请人谦逊地提交对在尊敬的国际检索报告(ISR)单位的书面意见中第V 项标题Re下给出的合乎逻辑的陈述的非正式回应。
申请人同意尊敬的国际检索报告单位的意见，该意见声称权利要求5—10 具有新颖性，权利要求8—10具有创造性和权利要求1—10具有工业实用性。
关于其它的权利要求，在权利要求书中作出下述修改以克服尊敬的国际检 索报告单位的意见。以申请人的观点，所述的修改和其效果如下：
权利要求1：权利要求1的修改是在适宜位置插入短语“通过添加pH调节液”和 删除词语“优选地”。通过删除词语“优选地”，被国际检索报告单位承认的权利要 求5具有的新颖性被带给权利要求1；其使得从属权利要求2、3和4也有新颖 性和没有违反法律。插入短语先行给出了在权利要求3提及的“pH调节液”和使 得该权利要求更清楚。
权利要求7：权利要求7的修改是在7b插入短语“所述的碱，其为”。通过插入 清楚的限定使得权利要求7的步骤b和权利要求5的步骤b发生关联，这种修改 使得权利要求7更清楚。
权利要求8：权利要求8的修改是删除词语“蔗糖”和用词语“TGS”来代替它。词 语“蔗糖”是疏忽造成的错误；因为在权利要求8的步骤b中的“6-乙酰基TGS”已 经先行出现过，这里的替换并没有加入新的物质。这就澄清了权利要求8中提 及的“脱酰成TGS”是正确的。
关于在D1文献(US5,498,709)(栏7行42-栏8行5)中说明的有关本申请人 主张的方法的显而易见性的意见，本申请人谦逊地提请国际检索报告单位注意 的事实是所述的文献非常详细地描述了涉及其权利要求的各种可选择的方法。 在整个这个文献中都没有提及从反应器中同时地取出去酰化反应混合物和在那 以后的任何与TGS制造相关的文献中也都显示出根本没有预期过本方法。确定 标准在于，不管本发明是简单的或是复杂的，这对于确定其可专利性是没有关 系的。事实上，令人惊讶的是这样简单的事情对于本领域技术人员来说在这样 长的时期内都没有被实现，这就有利地说明本方法主张的创造性。
考虑到ISR的意见和在权利要求书中的修改可能需要修改说明书。
1.一种生产氯化糖的方法，包括部分保护的糖的氯化，其中氯化反应物 料的淬灭和中和是通过添加pH调节液在反应器里同时和连续地进行的，通过 一种或多种方法还同时地将中和的和淬灭的物料移出反应器。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的氯化反应物料包括一种或多种 保护的氯化糖和一种或多种溶剂的混合物，所述溶剂包括三级酰胺、三氯乙 烷、全氯乙烯、甲苯、二甲苯等。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中同时将所述的氯化反应物料和pH 调节液加入到反应器容器中，优选地伴随着搅拌，和向得到的中和混合物提 供一种或多种冷却方式。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的冷却方式包括使用保持在低温 的盐水的循环的冷却，优选地低温是20℃，所述的循环包括通过围绕着反应 器容器的夹套(n)和通过热量交换器(v)的循环，其中借助于泵使反应器 容器的所含物循环通过热量交换器。
5.根据权利要求1至4中的任一权利要求所述的方法，其中：
a.所述的氯化糖包括4，1’，6’-三氯半乳蔗糖(TGS)、6，1’6’-三氯半乳蔗 糖、1’6’-二氯、1’4-二氯、4，6’-二氯、4，6，1’6’-四氯的蔗糖衍生物等中的一个 或多个物质，
b.所述的保护糖包括6-乙酰基-蔗糖、6-苯甲酰基蔗糖、6-十二烷基蔗 糖、蔗糖-6-丙酸酯、蔗糖-6-邻苯二甲酸酯等，
c.所述的三级酰胺包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中的一个或多 个，
d.所述的pH中和溶液包括碱，所述的碱还包括氨、氢氧化钠、氢氧化 钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸盐、重碳酸盐、甲醇 钠、甲醇钙、甲醇钾等中的一个或多个，
e.所述的移出反应器外的方法优选地包括通过允许溢流，
f.所述的反应器优选是连续中和器/混合器，所述的中和器/混合器包括 反应器容器(m)，
i.用于热量交换液体的流动的夹套(n)，
ii.用于氯化反应物料的进口(o)，
iii.用于碱的进口(p)，
iv.温度指示器(q)，
v.pH传感器/控制器(r)
vi.优选具有搅拌器/搅动器(t)，和
vii.用于将中和的和淬灭的反应物料移除的溢流口(s)。
6.根据权利要求5所述的方法，还包括收集淬灭的和中和的氯化反应物料 和将其经历一个或多个TGS的纯化和分离的方法。
7.根据权利要求5所述的方法，其中：
a.将含6-乙酰基TGS的氯化物料添加到反应器容器中，
b.同时向反应器中加入所述的碱，其为氨水溶液，优选约7％的氨水溶 液，
c.通过控制循环盐水的温度保持反应混合物的温度优选在约20℃，所 述循环是经过反应器/容器的夹套，经过热量交换器(v)等，
d.通过控制所述氨水溶液的流量来控制pH优选介于7.0—7.5之间，和
e.通过反应器上带有的溢流点来收集淬灭的物料。
8.根据权利要求6所述的方法，其中：
a.过滤淬灭的物料以除去无关的固体，
b.所述的滤过的淬灭物料流过含有优选Thermax ADS600树脂的亲和色 谱层析柱以将6-乙酰基TGS吸附到树脂上，溶液的剩余部分作为流动液流过 树脂柱，
c.可选地，所述流动液被用于DMF回收，
d.用水洗涤树脂，然后优选地用90％甲醇和10％氨水溶液将6-乙酰基 TGS洗脱，同时伴随着脱酰成TGS，
e.然后使用酸优选稀HCl来中和该物料，
f.进行浓缩，
g.然后将浓缩的物料进行进一步的纯化和结晶。
9.一中和器/混合器，所述的中和器/混合器包括反应器容器：
i.用于热量交换液体的流动的夹套，
ii.用于添加反应物到所述容器中的一个或多个进口，
iii.温度指示器，
iv.pH传感器/控制器，
v.优选具有搅拌器/搅动器，
vi.从反应器底部通过泵经由热量交换器返回到反应器的循环管路， 和
vii.用于将中和的和淬灭的反应物料移除的溢流口(s)。
10.一中和器/混合器，所述的中和器/混合器包括反应器容器(m)：
i.用于热量交换液体的流动的夹套(n)，
ii.用于氯化反应物料的进口(o)，
iii.用于碱的进口(p)，
iv.温度指示器(q)，
v.pH传感器/控制器(r)
vi.用于中和的和淬灭的反应物料的溢流口(s)，和
vii.优选具有搅拌器/搅动器(t)，
viii.从反应器底部通过泵经由热量交换器(v)返回到反应器的循环 管路。