制备中间体的方法

本发明涉及用于制备取代苯衍生物的改良方法，所述取代苯衍生 物可用作制备具有除草活性的取代的3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉 衍生物的中间体。

具有除草作用的3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉及其制备描述在 例如WO 92/16510、EP-A-0508126、WO 95/01971、WO 96/21652、 WO 96/25395、WO 97/02243和WO 99/47525中，在此将其内容全部引 入作为参考。

现在业已发现取代苯衍生物这种制备具有除草活性的取代的3- 羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物方法中的重要中间体，可以相对于 已知方法而言以高的收率和可观的成本优势制备得到。

因此，本发明涉及式I化合物的制备

其中

R0各自彼此独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6 卤代烷基、氰基-C1-C6烷基、C2-C6卤代烯基、氰基-C2-C6烯基、C2-C6 卤代炔基、氰基-C2-C6炔基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝 基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、 C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基 羰基-C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C2-C6 烯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6烯基、C1-C6烷基羰基 -C2-C6炔基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6炔基、氰基、羧基、苯基或者含有 1或2个选自氮、氧和硫中的杂原子的芳香环，其中后两种芳香环可 以被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤 素、氰基或硝基取代；或者

R0与相邻取代基R1、R2和R3一起形成饱和或不饱和的C3-C6烃桥， 该烃桥可以被1或2个选自氮、氧和硫中的杂原隔断和/或被C1-C4烷 基取代；

R1、R2和R3各自彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C6烷氧 基羰基-C2-C6烯基、C1-C6烷基羰基-C2-C6烯基、氰基-C2-C6烯基、硝基 -C2-C6烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧基羰基-C2-C6炔基、C1-C6烷基 羰基-C2-C6炔基、氰基-C2-C6炔基、硝基-C2-C6炔基、C3-C6卤代环烷基、 羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、氰 基、C1-C4烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、C1-C10烷氧基、C3-C6烯 氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤代烯氧基、C1-C6烷氧 基-C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚 磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷 基)氨基或者苯氧基，其中苯基环可以被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、 C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；

R2还可以是苯基、萘基或者可以含有1或2个选自氮、氧和硫中 的杂原子的5-或6-元芳香环，其中所述苯基环、萘基环系和5-或6- 元芳香环可以被卤素、C3-C8环烷基、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基 或甲酰基取代；和/或

所述苯基环、萘基环系和5-或6-元芳香环可以被C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷 基磺酰基、单-C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨 基、C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、羟基 -C3-C6烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6烯基、C1-C6烷氧基-C3-C6烯氧基、C2-C6 烯基羰基、C2-C6烯基硫基、C2-C6烯基亚磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、单 -或二-(C2-C6烯基)氨基、C1-C6烷基(C3-C6烯基)氨基、C2-C6烯基羰基 氨基、C2-C6烯基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、羟 基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C4-C6炔氧基、C2-C6 炔基羰基、C2-C6炔基硫基、C2-C6炔基亚磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、单 -或二-(C3-C6炔基)氨基、C1-C6烷基(C3-C6炔基)氨基、C2-C6炔基羰基 氨基或C2-C6炔基羰基(C1-C6烷基)氨基取代；和/或

所述苯基环、萘基环系和5-或6-元芳香环可以被卤代C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基 -C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6 烷基磺酰基、单-C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基 氨基、C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、羟 基-C3-C6烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6烯基、C1-C6烷氧基-C3-C6烯氧基、C2-C6 烯基羰基、C2-C6烯基硫基、C2-C6烯基亚磺酰基、C2-C6烯基磺酰基、单 -或二-(C2-C6烯基)氨基、C1-C6-烷基(C3-C6烯基)氨基、C2-C6烯基羰基 氨基、C2-C6烯基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、羟 基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C4-C6炔氧基、C2-C6 炔基羰基、C2-C6炔基硫基、C2-C6炔基亚磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、单 -或二-(C3-C6炔基)氨基、C1-C6烷基(C3-C6炔基)氨基、C2-C6炔基羰基 氨基或C2-C6炔基羰基(C1-C6烷基)氨基取代；和/或

所述苯基环、萘基环系和5-或6-元芳香环可以被式COOR50、CONR51、 SO2NR53R54或SO2OR55的基团取代，其中R50、R51、R52、R53、R54和R55各自 彼此独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6炔基或者卤素-、羟基-、 烷氧基-、巯基-、氨基-、氰基-、硝基-、烷硫基-、烷基亚磺酰基- 或烷基磺酰基-取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6炔基；

X是卤素；以及

n是0、1或2。

在上述定义中，卤素可理解为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴， 最优选氯和溴。出现在取代基定义中的烷基为例如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，以及戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基异构体。

卤代烷基优选具有1-6个碳原子的链长。卤代烷基为例如氟代甲 基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、二氯 氟代甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2- 二氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基，优选三氯甲 基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基或二氯氟甲基。

烷氧基优选具有1-6个碳原子的链长。烷氧基为例如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、或者戊氧基或己氧基异构体，优选甲氧基、乙氧基或正丙氧基。

卤代烷氧基为例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2- 三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2，2，2- 三氯乙氧基。

可以提及作为烯基实例的有乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基、1-甲 基乙烯基、丁-2-烯-1-基、戊烯基和2-己烯基；优选烯基具有3-6个 碳原子的链长。

可以提及作为炔基的实例有乙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、3- 丁炔基、丁-2-炔-1-基、2-甲基丁-3-炔-2-基、丁-3-炔-2-基、1-戊 炔基、戊-4-炔-1-基和2-己炔基；优选炔基具有3-6个碳原子的链长。

适宜的卤代烯基包括被卤素取代一次或多次的烯基，卤素尤其是 溴或碘，特别是氟或氯，例如2-和3-氟丙烯基、2-和3-氯丙烯基、 2-和3-溴丙烯基、2，2-二氟-1-甲基乙烯基、2，3，3-三氟丙烯基、 3，3，3-三氟丙烯基、2，3，3-三氯丙烯基、4，4，4-三氟丁-2-烯-1-基和 4，4，4-三氯丁-2-烯-1-基。优选，被卤素取代一次、两次或三次的烯 基是具有3-6个碳原子链长的那些。烯基可以在饱和或不饱和的碳原 子上被卤素取代。

烷氧烷基优选具有1-6个碳原子。烷氧烷基为例如甲氧甲基、甲 氧乙基、乙氧甲基、乙氧乙基、正丙氧甲基、正丙氧乙基、异丙氧甲 基或异丙氧乙基。

卤代烷氧基为例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2- 三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2，2，2- 三氯乙氧基。

烯基氧基为例如烯丙基氧基、甲代烯丙基氧基或丁-2-烯-1-基氧 基。

适宜的卤代烯基氧基包括被卤素取代一次或多次的烯基氧基，卤 素尤其是溴或碘，特别是氟或氯，例如2-和3-氟丙烯氧基、2-和3- 氯丙烯氧基、2-和3-溴丙烯氧基、2，3，3-三氟丙烯氧基、2，3，3-三氯 丙烯氧基、4，4，4-三氟丁-2-烯-1-基氧基和4，4，4-三氯丁-2-烯-1-基 氧基。

炔基氧基为例如炔丙基氧基或1-甲基炔丙基氧基。

适宜的环烷基取代基含有3-8个碳原子，且为例如环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。它们可以被卤素、优选氟、 氯或溴取代一次或多次。

烷基羰基尤其为乙酰基或丙酰基。

烷氧基羰基为例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异 丙氧基羰基或者丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基异构体，优选 甲氧基羰基或乙氧基羰基。

烷硫基优选具有1-6个碳原子的链长。烷硫基为例如甲硫基、乙 硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基或己硫基，或者它们的支链异构体， 但是优选甲硫基或乙硫基。

卤代烷硫基为例如2，2，2-三氟乙硫基或2，2，2-三氯乙硫基。

烷基亚磺酰基为例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺 酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基 亚磺酰基或叔丁基亚磺酰基，优选甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基。

烷基磺酰基为例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异 丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基或叔丁基 磺酰基，优选甲基磺酰基或乙基磺酰基。

烷基氨基为例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基 或者丁基-、戊基-或己基-氨基异构体。

二烷基氨基为例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、正 丙基甲基氨基、二丁基氨基或二异丙基氨基。

烷硫基烷基为例如甲硫基甲基、甲硫基乙基、乙硫基甲基、乙硫 基乙基、正丙硫基甲基、正丙硫基乙基、异丙硫基甲基或异丙硫基乙 基。

R2定义中的苯基和萘基以及R1、R2和R3定义中的苯氧基可以是被 取代的形式，在该情形中取代基视需要可以在邻-、间-和/或对-位， 在萘基环系的情形中，还可以在5-、6-、7-和/或8-位。

R0和R2定义中的含有1或2个选自氮、氧和硫中的杂原子的适宜 5-或6-元芳香环的实例为吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻唑 基、三唑基、噻二唑基、咪唑基、唑基、异唑基、吡嗪基、呋喃 基、噻吩基、吡唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、吲哚基 和喹啉基。这些杂芳香基团还可以被取代。

上文中给出的相应的含义同样适用于复合定义中的取代基，例如 烷氧基-烷氧基、烷基-磺酰氨基、烷基-氨磺酰基、苯基-烷基、萘基- 烷基和杂芳基-烷基。

在烷基羰基和烷氧基羰基的定义中，羰基的碳原子不包括在各具 体情形中所给出的碳原子数目的上限和下限中。

优选这样的式I化合物，其中n和X与式I中定义相同；R0各自 彼此独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、 硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、 C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C6烷氧 基羰基或羧基；以及R1、R2和R3各自彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6卤代 烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6 烷硫基-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、 C1-C10烷氧基、C3-C6烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6卤 代烯氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代 烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-C4 烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。

同样优选这样的式I化合物，其中R1、R2和R3各自彼此独立地是 氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、 C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、羟基、 C1-C4烷氧基、C3-或C4-烯氧基、C3-或C4-炔氧基、C1-C4卤代烷氧基、 硝基或氨基。

同样优选这样的式I化合物，其中R1、R2和R3是C1-C4烷基以及X 是卤素。

类似地，优选这样的式I化合物，其中n是0。

其中，特别优选的是这样的式I化合物，其中R1和R3是C2-C4烷 基，R2是C1-C3烷基，以及X是Cl或Br。特别优选的式I化合物是其 中R1和R3是乙基或丙基，R2是甲基或乙基，以及X是氯或溴的化合物。 进一步特别优选的式I化合物是其中n是0，R1和R3是乙基，R2是甲 基，以及X是氯或溴的化合物。

通过经典桑德迈尔反应制备根据式I的取代苯是本领域已知的。 例如，WO00078712描述了制备1-溴-2，6-二乙基-4-甲基苯的经典桑德 迈尔反应。

现在出人意料地发现了经典桑德迈尔反应的变型，其中在无水桑 德迈尔条件下使用气态酸或酸水溶液，生成更高收率的1-卤代-2，6- 二乙基-4-甲基苯。更具体地说，在经典桑德迈尔反应中，将重氮盐加 入至卤化亚铜溶液中，以减少苯酚的形成和发生烃偶联反应。在大多 数情形中，反应在0-20℃发生，要求使用摩尔量的卤化亚铜以促进重 氮盐的热解。在本发明的方法中，在反应中使用金属卤化物或卤化 物以提供另外的增溶卤化物离子的来源，这进一步减少了苯酚的形成。 此外，在使用酸水溶液的情形中，通过共沸蒸馏除去水有助于减少苯 酚的形成，从而提高收率。重氮盐通常是在原位生成，也就是说重氮 化和热解在高温下同时进行，进行该反应无需使用铜。

本发明方法特征在于：

a)在无水桑德迈尔反应中使用气态酸或酸水溶液；

b)在反应中使用金属卤化物或卤化物以提供另外的增溶卤化 物离子的来源，这进一步减少了苯酚的形成；

c)在使用酸水溶液的情形中，通过共沸蒸馏除去水有助于减少 苯酚的形成，从而提高取代苯产物的收率；

d)通过在高温下同时重氮化和热解，原位形成重氮盐；

e)无需经典桑德迈尔反应所必需的铜试剂；

f)减少了苯酚副产物，使得可以通过真空蒸馏纯化取代苯产物；

g)能够回收和再循环工艺化学品例如工艺中的溶剂和副产物 醇。

因此，本制备方法特别适合于成本有效、大规模地制备式I的取 代苯衍生物。

根据本发明的制备式I化合物的方法包括：将式II化合物

其中R0、R1、R2、R3和n同式I中定义，与酸水溶液在无水桑德迈 尔反应条件下和不存在铜的条件下反应。水通过共沸蒸馏除去减少了 苯酚的形成，从而提高了式I化合物的收率。或者，也可以使用气态 酸替代反应中的酸水溶液。这样的话，可以省去通过共沸蒸馏除去水 的步骤。

在下面的反应流程图1中示例性说明式I化合物的制备。

反应流程图1

根据反应流程图1，式I化合物由式II的苯胺化合物通过这样得 到：将式II的苯胺化合物在第一反应步骤中与HX酸水溶液在适宜的 有机溶剂中反应形成苯胺·HX盐，然后通过共沸蒸馏除去水。或者， 无水苯胺·HX盐也可以直接通过将式II的苯胺化合物和气态HX酸在 适宜的有机溶剂中反应形成。本发明方法的第一步骤可以包括加入适 宜的金属卤化物或卤化物(PTC)以进一步提高收率。在本发明方法的 第二步骤中，加入有机亚硝酸酯通过在高温下同时进行重氮化和热解 步骤，原位形成重氮盐。与经典桑德迈尔反应不同，本发明方法在不 存在铜的条件下进行，且生成高收率的式I化合物。

用于将式II化合物与气态HX或HX水溶液反应(反应流程图1中 步骤1)的适宜的有机溶剂的实例包括例如但不限于二溴甲烷、1，2-二 溴乙烷、1，2-二氯乙烷、十二烷、庚烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯、 氯苯、二氯苯和均三甲苯。邻二氯苯是优选的有机溶剂。

可用于反应流程图1中步骤1中的适宜的金属卤化物或卤化物 的实例包括但不限于溴化钠、溴化钾、氯化钠、溴化四丁基铵、溴化 四丁基和氯化甲基三丁基铵。

可用于反应流程图1中步骤2中的适宜的有机亚硝酸酯的实例包 括但不限于亚硝酸烷基酯，例如亚硝酸异戊酯、亚硝酸正戊酯、亚硝 酸正丁酯和亚硝酸叔丁酯。

反应条件在高温下进行。在反应流程图1中步骤1中，苯胺·HX 盐的形成在反应温度为大约40°至大约55℃下进行，其与有机亚硝酸 酯在不存在铜或铜试剂的条件下的反应(反应流程图1步骤2)在反应 温度为大约50°至大约55℃下进行。步骤1中共沸蒸馏步骤的温度可 以高达110℃，优选大约100℃。

如果所用起始原料不是对映异构体纯的话，则在上述方法中获得 的式I化合物通常是外消旋物或非对映异构体混合物形式，如果需要 的话，它们可以基于其理化性质按照已知方法分离，例如在使用光学 纯的碱、酸或金属络合物形成盐以后进行分步结晶，或者借助色谱步 骤例如在乙酰纤维素上进行高压液相色谱法(HPLC)分离。

根据取代基R0-R3，式I化合物可以为几何异构体和/或光学异构 体和异构体混合物(阻转异构体)或者互变异构体和互变异构体混合物 的形式。

下面的实施例进一步对本发明进行示例性说明而不是对其构成限 制。

制备实施例：

实施例P1：使用气态溴化氢制备1-溴-2，6-二乙基-4-甲基溴苯

将气态溴化氢(1.05当量)进料入2，6-二乙基-4-甲基苯胺(1.00 当量)和溴化钠(0.10当量)在邻二氯苯中的混合物中。所得到的盐悬 浮液冷却至50℃。在50-55℃下和2小时期间，同时在表面下进料亚 硝酸异戊酯(1.05当量)和另外的气态溴化氢(0.3当量)，得到1-溴 -2，6-二乙基-4-甲基苯，为黄色至浅褐色溶液。该反应物使用25％苛 性碱溶液(大约0.3当量)中和。分离除去底部的水相。依次汽提除去 异戊醇和邻二氯苯，生成粗2，6-二乙基-4-甲基溴苯产物，分析值为 90％，分离后的收率为87-90％。该产物通过在95℃/5mmHg下真空蒸馏 进一步纯化，得到分析值为97-99％。

实施例P2：使用氢溴酸水溶液制备1-溴-2，6-二乙基-4-甲基苯

将48％氢溴酸水溶液(1.05当量)进料入二乙基甲基苯胺(1.00当 量)和溴化钠(0.10当量)在邻二氯苯中的混合物中。然后在真空下共 沸除去水。所得到的盐悬浮液冷却至50℃。在50-55℃下和2小时期 间，在表面下加料亚硝酸正戊酯(1.05当量)，得到1-溴-2，6-二乙基 -4-甲基苯，为黄色至浅褐色溶液。分离除去底部的水相。有机相用 10％碳酸钠溶液(0.15当量)洗涤。依次汽提除去正戊醇和邻二氯苯， 生成粗1-溴-2，6-二乙基-4-甲基苯产物，分析值为90％，分离后的收 率为83-85％。该产物通过在95℃/5mmHg下真空蒸馏进一步纯化，得 到分析值为97-99％。

实施例P3：使用气态氯化氢制备1-氯-2，6-二乙基-4-甲基苯

将气态氯化氢(1.05当量)进料入2，6-二乙基-4-甲基苯胺(1.00 当量)的邻二氯苯溶液中，使反应罐温度升至70℃。所得到的盐悬浮 液冷却至45℃。在45-50℃下和2小时期间，同时在表面下加料亚硝 酸异戊酯(1.05当量)和另外的气态氯化氢(0.50当量)，得到1-氯 -2，6-二乙基-4-甲基苯，收率为90-93％。加入20％氢氧化钠(0.50当 量)调节pH至10-12。分离除去底部的水相。汽提除去异戊醇和邻二 氯苯，生成粗1-氯-2，6-二乙基-4-甲基苯产物。该产物通过在85℃/5 mmHg下真空蒸馏进一步纯化，得到分析值为97-99％。

实施例P4：使用氯化氢水溶液制备1-氯-2，6-二乙基-4-甲基苯

可以使用37％氯化氢水溶液替代实施例P3方法中的气态氯化氢。 在形成2，6-二乙基-4-甲基苯胺·HCl盐之后，需要另外进行共沸蒸 馏步骤除去水。任选在重氮化步骤中加入干燥剂例如CaCl2或CaSO4， 以获得良好的收率。