本发明的目的在于提供光学上高纯度且以高收率、并且简便地制 造可由光学活性二醇类，选择性地制造光学活性氟醇的光学活性氟化 合物的方法。
本发明者们为了解决上述课题反复潜心研究的结果，发现以光学 活性二醇类为原料，使用特定的氟胺，通过热、或在微波和/或微波附 近的电磁波的照射下反应，高选择性地生成所需要的光学活性氟化合 物，达到上述目的，从而完成了本发明。
根据本发明的方法，通过氟胺与光学活性二醇类按SN2机理进行 反应，可以得到选择性地只使原料光学活性二醇类的一个羟基进行氟 取代，并且立体配置倒置的结构的光学活性氟化合物。光学活性二醇 类的另一个羟基由于通过与氟胺的反应形成酯键，故适用于导入保护 基的目的。此外根据需要还可以通过对得到的光学活性氟化合物实施 水解或酯交换等公知的方法，容易地得到光学活性氟醇。
即，本发明提供以下的光学活性氟化合物及光学活性氟醇的制造 方法。
1.使通式(1)表示的氟胺与通式(2)表示的光学活性二醇反应 为特征的通式(3)表示的光学活性氟化合物的制造方法。
[化1]

[化2]

[化3]

(式中，通式(1)中的R0、R1及R2是氢原子，或有时有取代基的 烷基或芳基，可以彼此相同也可以不同。另外，R0、R1、R2的二个以上 可以结合形成环。通式(2)及(3)中的R3、R4、R5及R6是氢原子， 或有时有取代基的烷基或芳基，R3与R4及R5与R6彼此不同，R3与R4 所结合的碳原子及R5与R6所结合的碳原子均为不对称碳。n是0～3 的整数。)
2.上述1所述的光学活性氟化合物的制造方法，其中通式(1) 表示的氟胺的R0是3-甲基苯基或2-甲氧基苯基，R1及R2是乙基。
3.上述1或2所述的光学活性氟化合物的制造方法，其特征是在 热、或微波和/或微波附近的电磁波的照射下进行反应。
4.将上述1～3的任何一项所述的方法制造的光学活性氟化合物 水解为特征的通式(4)表示的光学活性氟醇的制造方法。
[化4]

(式中，通式(4)中的R0、R3、R4、R5及R6是氢原子，或有时有 取代基的烷基或芳基，R3与R4及R5与R6彼此不同，R3及R4所结合的碳 原子及R5与R6所结合的碳原子均为不对称碳、n是0～3的整数。)

本发明，通过使通式(1)表示的氟胺与通式(2)表示的光学活 性二醇类反应，得到通式(3)表示的光学活性氟化合物，将得到的光 学活性氟化合物水解得到通式(4)的光学活性氟醇。
本发明通式(1)～(4)中的R0、R1、R2、R3、R4、R5及R6是氢原 子，或有时有取代基的烷基或芳基。作为该烷基可举出甲基、乙基、 丙基、丁基等。作为芳基的取代基可举出烷基或烷氧基，作为芳基可 举出苯基，甲基苯基，甲氧基苯基等。
用作本发明的光学活性氟化合物原料的光学活性二醇类用通式 (2)表示。
[化5]

通式(2)中，R3与R4及R5与R6彼此不同，R3与R4所结合的碳及 R5与R6所结合的碳为不对称碳。
作为通式(2)表示的光学活性二醇类的具体例，可举出(2R，3R) -丁-2，3-二醇、(2S，3S)-丁-2，3-二醇、(2R，4R)-戊-2，4-二醇、 (2S，4S)-戊-2，4-二醇、(1R，2R)-二苯基-乙-1，2-二醇、(1S， 2S)-二苯基乙-1，2-二醇。另外，也可以使用糖类的羟基带有保护基 形成二醇结构的化合物，例如，1，2；5，6-0-二亚环己基-D-甘露糖 醇等。
作为通式(1)表示的氟胺，可举出N，N-二甲基-α，α-二氟甲胺、 N，N-二乙基-α，α-二氟甲胺、N，N-二(正丙基)-α，α-二氟甲胺、 N，N-二(异丙基)-α，α-二氟甲胺、N，N-二(正丁基)-α，α-二氟 甲胺、N，N-二甲基-α，α-二氟乙胺、N，N-二甲基-α，α-二氟丙胺、 N，-二甲基五氟乙胺、N，N-二甲基氰基-α，α-二氟乙胺、N，N-二 甲基-α，α-二氟-α-环丙胺、N，N-二乙基-α，α-二氟(3-甲基)苄 胺、及N，N-二乙基-α，α-二氟(2-甲氧基)苄胺等。这些的化合物， 例如可以采用特开2003-64034号公报所述的方法合成。
通式(1)表示的氟胺与通式(2)表示的光学活性二醇类的反应， 可采用间歇式、半间歇式、或连续方式实施，可在通常的热反应，或 微波和/或微波附近的电磁波的照射下进行反应。通常优选在200℃以 下反应温度实施，特优选室温～150℃的温度范围，另外，照射频率 0.3～300GHz范围的微波，或1GHz以下或30～300GHz的微波附近的 电磁波可进行反应。该电磁波可连续地或间歇地边控制温度边进行照 射等。
氟胺的使用量，相对于作为对象基质(光学活性二醇类)的羟基 1摩尔优选使用1摩尔以上，但也可以过量地，或化学理论上不足的 反应。
反应时间，热反应时优选10分钟～360分钟的范围。在微波和/ 或微波附近的电磁波照射下进行反应的场合，优选0.1分钟～180分 钟的范围，但还可以进一步长时间照射。
对进行该氟化反应不需要使用溶剂，但为了充分进行搅拌或为了 防止温度上升也可以使用溶剂。优选的溶剂，对基质、氟胺或生成物 是惰性的脂肪族烃、芳香族烃、卤代烃、芳香族卤代烃、腈类、醚类 等，可适宜地从其中选用，或根据需要将这些溶剂组合使用。
采用上述方法制得的光学活性氟化合物，含有如通式(3)表示的 酯键。因此通过将该光学活性氟化合物进行水解反应容易地得到前述 通式(4)表示的光学活性氟醇。作为对通式(3)表示的光学活性氟 化合物进行水解反应的方法，可采用公知的方法，例如酯交换反应或 使用酸，碱或生体催化剂等进行反应。
实施例
以下，通过实施例更详细地说明本发明。但本发明不限定于这些 例子。
此外，把在实施例前进行的、通式(1)表示的氟胺的制造例作为 参考例表示。
参考例1(N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的合成
a)N，N-二乙基-α-氯间甲苯酰脒鎓氯化物(chloro metatoluyl amidium chloride)的合成。
在氮气环境气氛下，向三口烧瓶(300mL)中加入含草酰氯25g (0.197mol)的四氯化碳溶液125g。冰冷却烧瓶，边搅拌边用20分 钟滴加N，N-二甲基甲苯酰胺45g(0.236mol)。滴加结束后，在相同 温度下保持10分钟，使内容物温度为50℃后，进行1小时反应。观 察反应时产生气体，然后析出白色的固体。过滤分离所得的析出物， 使用四氯化碳、正己烷洗涤后干燥，得到N，N-二乙基-α-氯间甲苯酰 脒鎓氯化物47.5g(收率98％)。
b)N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺的合成
向三口烧瓶(500mL)中加入预先合成的N，N-二乙基-α-氯间甲 苯酰脒鎓氯化物25g(0.1mol)和喷雾干燥的氟化钾23.5g(0.4mol： 森田化学品)，乙腈250g，在氮气环境气氛下采用乙腈的回流温度进 行18小时反应。反应结束后，冷却到室温进行过滤。使用旋转蒸发器 浓缩该滤液后通过蒸馏得到N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)苄胺 (“称氟化剂A”)13g(收率60％)。
参考例2(N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苄胺的合成)
a)2-甲氧基-N，N-二乙基苯酰胺的合成
向200ml的四口烧瓶中加入二乙胺25.8g(0.352mol)的甲苯溶 液(甲苯30.8g)，在冰冷下慢慢滴加2-甲氧基苯甲酰氯20g(0.117mol) 的甲苯溶液(甲苯10.0g)使之不引起剧烈的放热。加入全部溶液后， 用水抽提、除去胺的盐酸盐。使用MgSO4干燥得到的甲苯层，通过溶 剂蒸馏得到2-甲氧基-N，N-二乙基苯酰胺22.8g(收率94％)。
b)N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基)苯基脒鎓氯化物的合成
用氮气取代200mL的四口烧瓶，加入草酰氯的45％四氯化碳溶液 (草酰氯：24.5g，0.193mol)，在室温、氮气环境气氛下，滴加预先 合成的2-甲氧基-N，N-二乙基苯酰胺20.1g(0.0965mol)(内温上升 5℃)。滴加结束后在53℃加热搅拌5小时，反应液分离2层，反应停 止后馏去溶剂，得到粘性液体。若在球形箱中放置则析出茶色固体(产 量26.6g)。使用己烷与四氯化碳洗涤后干燥，得到N，N-二乙基-α- 氯-(2-甲氧基)苯基脒鎓氯化物21.4g(收率80％)。
c)N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)苄胺的合成
在球形箱中，向100mL的三口烧瓶中加入预先合成的N，N-二乙 基-α-氯-(2-甲氧基)苯基脒鎓氯化物5.0g(0.018mol)，乙腈50g， 喷雾干燥的氟化钾4.4g(0.076mol：森田化学品)，在氮气环境气氛， 80℃下反应20小时。反应结束后，恢复到室温，在球形箱中进行过滤， 洗涤。使用旋转蒸发器浓缩得到的溶液后，通过蒸馏得到N，N-二乙 基-α，α-二氟(2-甲氧基)苄胺(称“氟化剂B”)3.51g(收率67％)。
对以上参考例得到的氟胺的热稳定性使用差示扫描热量计(DSC) 及失控反应测定试验(ARC)进行评价。
把氟化剂A及氟化剂B的测定结果与二乙氨基三氟化硫(DAST) 及2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(DFI)的文献值(非专利文献4，5) 一起示于第1表。
表1

由表1看出，参考例得到的氟胺(氟化剂A，B)与以往的氟化剂 相比，DSC测定的放热量低，ARC测定的放热开始温度高等，格外地热 稳定。
实施例1[(2S，4S)-戊-2，4-二醇的氟化]
向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(2S，4S)-戊-2，4-二醇 (1mmol)、二噁烷(1mL)，氟化剂A(1mmol)，充分混合后，放入微 波照射器(シヤ—プ制，2.45GHz，500W)中照射微波10分钟，冷却后 再加氟化剂A(1mmol)，再照射微波10分钟。冷却到室温后，把反应 混合物放于饱和碳酸氢钠水溶液中，用醚进行抽提(40mL，3次)。使 用硫酸镁干燥后，浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目 的物的(2S，4R)-2-(3-甲基苯甲酰氧)-4-氟戊烷)，收率78％，光 学纯度100％，
比较例1[(2S，4S)-戊-2，4-二醇的氟化]
加入2，2-二氟-1，3-二甲基咪唑烷(DFI：1mmol)代替实施例1 中氟化剂A，放入微波照射器(シヤ—プ制，2.45GHz，500W)中开始 微波的照射，结果引起失控反应，由于反应液飞散到容器外不能完成 反应。
实施例2[(2R，4R)-戊-2，4-二醇的氟化]
向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(2R，4R)-戊-2，4-二醇 (1mmol)、二乙二醇二甲醚(ジグライム)(1mL)，氟化剂A(2mmol)， 在100℃反应1小时。冷却到室温后，将反应混合物置于饱和碳酸氢 钠水溶液中，用醚进行抽提(40mL，3次)，使用硫酸镁干燥后，浓缩， 使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(2R，4S)-2-(3- 甲基苯甲酰氧)-4-氟戊烷，收率65％，光学纯度100％。
比较例2[(2R，4R)-戊-2，4-二醇的氟化]
把(2R，4R)-戊-2，4-二醇(1mmol)、二氯甲烷(1mL)加到特 氟隆(注册商标)PFA容器中后进行冰冷，在氮气环境气氛下边搅拌， 边滴加作为氟化剂的N，N-二乙氨基三氟化硫(DAST：1mmol)。滴加 结束后进行15分钟反应。把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中， 使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，用硅胶 柱色谱进行分离精制。未生成作为目的物的光学活性氟醇(フルオロ ヒドリン)，而得到2，4-二氟戊烷的外消旋化合物，收率34％。
实施例3[(1R，2R)-1，2-二苯基乙-1，2-二醇的氟化]
向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(1R，2R)-1，2-二苯基 乙-1，2-二醇(1mmol)，氟化剂A(2mmol)，在140℃反应1小时。冷 却到室温后，把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，使用乙醚进 行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后。浓缩，使用硅胶柱色谱进 行分离精制。得到作为目的物的(1R，2S)-1，2-二苯基-1-(3-甲基 苯甲酰氧)-2-氟乙烷、收率83％，光学纯度100％。
实施例4[(1S，2S)-1，2-二苯基乙-1，2-二醇的醚化]
向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(1S，2S)-1，2-二苯基 乙-1，2-二醇(1mmol)，氟化剂B(2mmol)，在140℃，反应1小时。 冷却到室温后，把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，使用乙醚 进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，用硅胶柱色谱进 行分离精制。得到作为目的物的(1S，2R)-1，2-二苯基-1-(2-甲氧 基苯甲酰氧)-2-氟乙烷、收率87％，光学纯度100％。
实施例5[(2R，3R)-丁-2，3-二醇的氟化]
向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(2R，3R)-丁-2，3-二醇 (1mmol)，二乙二醇二甲醚(1mL)，氟化剂A(2mmol)，在100℃，反 应3小时。冷却到室温后，把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中， 使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，使用硅 胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(2R，3S)-2-(3-甲基苯 甲酰氧)-3-氟丁烷，收率83％，光学纯度100％。
实施例6[(2S，3S)-丁-2，3-二醇的氟化]
向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入(2S，3S)-丁-2，3-二醇 (1mmol)，二乙二醇二甲醚(1mL)，氟化剂B(2mmol)，在100℃反应 3小时。冷却到室温后，把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中， 使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁进行干燥后，浓缩，使 用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(2S，3R)-2-(2- 甲氧基苯甲酰氧)-3-氟丁烷，收率78％，光学纯度100％。
实施例7[1，2；5，6-0-二亚环己基-D-甘露糖醇的氟化]
向特氟隆(注册商标)PFA容器中加入1，2；5，6-0-二亚环己基 -D-甘露糖醇(1mmol)，壬烷(1mL)，氟化剂A(2mmol)，充分搅拌后， 放入微波照射器(シヤ—プ制，2.45GHz，500W)中照射微波10分钟。 冷却到室温后，把反应混合物置于饱和碳酸氢钠水溶液中，使用乙醚 进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，使用硅胶柱色谱 进行分离精制。得到作为目的物的1，2；5，6-二亚环己基-3-脱氧-3- 氟-4-(3-甲基苯甲酰氧)甘露糖醇，收率53％，光学纯度100％。
实施例8[(2S，4R)-2-(3-甲基苯甲酰氧)-4-氟戊烷的水解]
把采用实施例1的方法制得的(2S，4R)-2-(3-甲基苯甲酰氧) -4-氟戊烷(1mmol)与35％盐酸(1mL)混合搅拌1晚。向反应生成液 中加入水后，使用乙醚进行抽提(40mL，3次)。使用硫酸镁干燥后， 浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到作为目的物的(2S，4R) -4-氟戊-2-醇，收率95％。
实施例9[1，2；5，6-二亚环己基-3-脱氧-3-氟-4-(3-甲基苯甲 酰氧)甘露糖醇的水解]
把采用实施例7的方法制得的1，2；5，6-二亚环己基-3-脱氧-3- 氟-4-(3-甲基苯甲酰氧)甘露糖醇(1mmol)与35％盐酸(1mL)混合， 搅拌一夜。向反应生成液中加入水后，使用乙醚进行抽提(40mL，3 次)。使用硫酸镁干燥后，浓缩，使用硅胶柱色谱进行分离精制。得到 作为目的物的3-脱氧-3-氟甘露糖醇[(2R，3R，4S，5R)-4-氟己烷 -1，2，3，5，6-戊醇]，收率92％。
根据本发明，采用使光学活性二醇类与特定的氟胺反应的方法， 可以在光学上高纯度且高收率地并且简便地制造选择性地向二醇类中 导入保护基的光学活性氟化合物。
另外，根据本发明，通过水解该光学活性氟化合物，可以在光学 上高纯度且高收率地并且简便地制造除了作为药物、农药等、还作为 功能化学品原料有用的光学活性氟醇。
非专利文献1：Tetrahedron Letters，vol.31，No.49，1990， pp7209-7212
非专利文献2：Journal of Fluorine Chemistry，vol.16，1980， pp540-541
非专利文献3：Journal of Organic Chemistry，vol.40，No.5， 1975，pp574-578
非专利文献4：フアイソケシカル(精细化学品)，vol.31，No. 10(2002)pp5-12
非专利文献5：化学と工业，第55卷，第3号(2002)pp259-262
非专利文献6：Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 2，4，1995，pp861-866.
专利文献1：特开平11-181022号公报