本发明提供了使用元素溴作为溴化剂、金属催化剂和含氧气体溴化羟 芳族化合物的新型有效的方法。与现有技术不同，本发明意想不到地提供 了从元素溴(Br2)中将两当量溴转化为所述羟芳族化合物。能够进行该转化 是有利的，因为它消除了HBr的形成并显著提高了元素溴向溴化产物(如对 溴苯酚)的转化率。
因此，在一个方面，本发明涉及制备溴化羟芳族化合物的方法。该方 法包括在金属催化剂存在下使羟芳族化合物与氧和元素溴接触。
在另一方面，本发明涉及制备4-溴苯酚、4-溴-2-甲基苯酚或4-溴-3-甲 基苯酚的方法，其包括在溴化铜存在下使苯酚、邻甲酚或间甲酚与空气和 元素溴接触。

本发明的方法使用元素溴来溴化羟芳族化合物。然而，出乎意料地， 从溴化反应中产生的HBr随后在金属催化剂存在下利用氧被另外的羟芳族 化合物消耗掉。与现有的方法不同，Br2转化为溴代化合物的效率超过50％ 且通常大于70％，观察到效率为90％。因此，本发明的方法允许使用廉价 的氧(例如在空气中)作为氧化剂并使用金属催化剂消耗掉大部分用于溴化 反应的溴。
根据本发明的方法获得的所有产品的通用初始反应物是羟芳族化合 物，它可以为未取代的羟芳族化合物如苯酚，或者为取代的化合物，条件 是4-位是未被取代的，从而可以进行溴化。正如技术人员已知的，相对于 连接羟基的碳的2-，3-和4-位在本文中也可以分别称为邻位、间位和对位。 另外，o-指邻位，m-指间位，p-指对位。注意，取代基可以位于除了1-碳或 4-碳之外的芳环的任意位置。示范性的取代基(一个或多个)为烷基，特别是 C1-4烷基。说明性的化合物具有以下通式

其中每个R独立地为氢或取代基，优选C1-4烷基。
在大多数情况下特别优选的是苯酚，下文经常提及的具体物质是苯酚。 但是，在需要时可以用类似的化合物例如邻甲酚和间甲酚代替苯酚。
羟芳族化合物最初和Br2接触。对于获得的每摩尔溴化物产物，还产生 1摩尔HBr，该HBr和氧一起在金属催化剂存在下和额外的羟芳族化合物接 触，又形成1摩尔的溴化物。各反应都可以在约20-150℃的温度下进行， 但通常优选温度为60-100℃。使用苯酚作为羟芳族化合物，溴化铜作为金 属催化剂，通过以下方案图示出本发明的方法。
方案图
反应(I)：第一当量溴的消耗

反应(II)：第二当量溴的消耗

(III)组合体系：反应(I)+反应(II)

上述溴化反应可以连续进行，首先进行反应(I)，接着向反应容器中添 加金属催化剂，并使容器中的内容物和氧接触，如反应(II)所示。或者，可 以一开始将金属催化剂加入反应(I)的反应物中(未示出)而不加入氧。然后， 通过使反应(I)的混合物和氧接触而进行反应(II)，以消耗其中产生的HBr。 在另一个实施方案中，所有组分在氧存在下可以一开始就在一个容器中混 合，如组合体系(III)描述的。
在溴化反应(I)中，羟芳族化合物和元素溴Br2接触。Br2和羟芳族化合 物的摩尔比优选小于1∶2，通常为约0.2-0.9∶2，以使得向二溴化和更高取代 程度的溴化物副产物的转化率最小化。
可以向反应容器添加纯溴，或者可以以溴在极性有机溶剂中的溶液的 形式添加。溶剂的实例包括极性疏质子溶剂，例如乙腈、二甲基亚砜、氯 仿、乙酸乙酯和邻二氯代苯，以及质子溶剂如水、乙酸、丙酸和过量的羟 芳族化合物。乙酸和乙腈是常常优选的。也可以使用上述溶剂的混合物。 当在与Br2的初始溴化(I)中使用溶剂时，通常在后来的HBr溴化反应(II)中 也使用相同的溶剂。然而，各反应常常在无水状态下进行。
如反应(II)所示，使用反应(I)产生的HBr来溴化额外的羟芳族化合物。 该反应是通过在金属催化剂存在下使羟芳族化合物与得自(I)的HBr和氧接 触而进行的。此外，如前所述，在溴化反应(II)中也可以存在一种或更多种 极性有机溶剂。
HBr和羟芳族化合物的摩尔比优选小于1∶1，以便再次使向多溴化物的 转化率最小化；通常该摩尔比为0.2-0.9∶1。如前所述，可以在约20-约150 ℃，优选约60-80℃的温度下进行使用HBr作为溴化剂的溴化反应。
采用化学计量过量的氧，并且可以使用纯氧或者使用空气或富氧空气 形式的氧；普通空气常常是优选的。可以使用流动的氧或空气，或者在通 常高达约100atm的压力下接触。氧溴化反应(II)在金属催化剂存在下进行， 所述金属催化剂为例如元素铜、铜的化合物，或者元素周期表IV-VIII族过 渡金属的一种或多种化合物或络合物，如与本申请同时提交的名称为 “SELECTIVE CATALYTIC OXYBROMINATION OF HYDROXYAROMATIC COMPOUNDS”的美国专利申请(Atty Dkt.No.134860)中描述的。
当使用铜催化反应时，通常优选铜的化合物。实例为硫酸铜、氯化铜、 溴化铜、氯化亚铜和溴化亚铜。在这些化合物中，溴化铜(CuBr2)常常是优 选的，因为它的价格相对较低，并且由于在与氢溴酸接触时其它铜盐通常 被转化为溴化物而使溴化铜特别适用。羟芳族化合物和铜催化剂的摩尔比 为约10∶1至约200∶1，该摩尔比足以催化反应。通常摩尔比为30∶1。
当使用元素周期表IV-VIII族过渡金属的化合物/络合物作为催化剂时， 合适的过渡金属包括，例如钒、钛、钼、钨和铁。钒酸盐例如化学式为NaVO3 的偏钒酸钠是优选使用的。其它合适的过渡金属催化剂包括，例如双(乙酰 丙酮)氧钒(VO(acac)2)、双(乙酰丙酮)氧钛(TiO(acac)2)、二水合钼酸钠 (NaMoO4·2H2O)、溴化亚铁(FeBr2)和钨酸(H2WO4·xH2O)。双(乙酰丙酮)氧钒 的化学式为VO(CH3COCHCOCH3)2，双(乙酰丙酮)氧钛的化学式为 TiO(CH3COCHCOCH3)2。此外，可以单独使用或组合(例如以混合物的形式) 使用IV-VIII族过渡金属催化剂化合物。然而，本发明并不限于使用这些过 渡金属催化剂，使用其它金属、配体和盐对技术人员而言是显而易见。
羟芳族化合物和过渡金属催化剂的摩尔比为约1∶1至约500∶1，该摩尔 比使得产物向二溴化物或更高取代程度的溴化物的转化率最小化。通常， 采用200∶1的摩尔比。
各溴化反应(I)和(II)及组合反应(III)的产物通常主要为对溴化物，也存 在少量的邻溴化物、二溴化物和更高取代程度的溴化物。初始注入的溴转 化为溴化产物的效率通常大于70％，并常常高达90％。
本文中使用的苯酚向溴苯酚的“转化率”定义为消耗的苯酚总量(以重 量单位或摩尔计)占初始存在的苯酚的百分比。4-溴苯酚的选择性通常至少 为60％，“选择性”指形成的特定产物的摩尔数占消耗苯酚的摩尔数的百分 比。另外，在本文中“一溴苯酚的选择性”定义为形成的对溴产物和邻溴 产物的摩尔数占形成的对溴产物。邻溴产物、二溴产物和更高取代程度的 溴化产物的摩尔数的百分比。通常检测到一溴苯酚的选择性至少为76％。
根据本发明制备的溴苯酚化合物的分离可以通过本领域公知的方法进 行。蒸馏通常是优选的，因为2-溴苯酚(194.5℃)和4-溴苯酚(238℃)的沸点 相差大于40℃，且二溴苯酚甚至具有更高的沸点。可以在减压下进行蒸馏 以使热分解最小化。
以下实施例是通过示例的方式给出的，而不意图限制本发明。在本文 中描述的用于溴化反应的试剂、反应物和催化剂都是易于得到的物质。
实施例1说明在不存在催化剂时使用Br2进行苯酚的溴化，如反应(I) 中描述的，接下来，添加CuBr2并在空气存在下进行后面的反应，如反应(II) 所示。在该实施例中，向至少两摩尔当量的羟芳族化合物中加入1摩尔当 量的元素溴，接着加入金属催化剂和氧。
实施例2说明在没有过高空气压力的情况下，在CuBr2存在下使用Br2 进行苯酚的溴化。随后，用空气对混合物加压以消耗第一步中产生的HBr。 在实施例2中，在金属催化剂存在下向至少两摩尔当量的羟芳族化合物中 加入1摩尔当量的元素溴，接着加入氧。
实施例3显示了以下体系，其中除Br2之外的所有组分都被装入加压反 应器中，并泵入Br2，如反应(III)中所述。在该实施例中，在金属催化剂和 氧存在下向至少两摩尔当量的羟芳族化合物中加入1摩尔当量的元素溴。 基本上，它是将实施例1和2中描述的两个步骤组合在一个反应中。
实施例1
向配置有磁力搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中装入55.4g(0.58摩尔) 苯酚和43.6mL水。然后接上装有19.8g(0.12摩尔)Br2的加料漏斗。在室 温搅拌下滴加Br2。通过GC分析，16％的苯酚转化为溴化苯酚的混合物。 向该混合物中添加3.57g(0.02摩尔)CuBr2，并将所得的混合物转移至配置 有机械搅拌装置的高压釜反应器，在65℃和34.0atm空气中保持1小时。 通过GC对所得混合物的分析表明，额外9％的苯酚转化为溴化苯酚。相对 于初始混合物，检测到苯酚的转化率为25％，4-溴苯酚的选择性为62％， 一溴苯酚的选择性为78％。相对于初始注入的溴，效率为72％。
实施例2
向配置有磁力搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中装入55.4g(0.58摩尔) 苯酚、3.57g(0.02摩尔)CuBr2和43.6mL水。然后接上装有19.8g(0.12摩 尔)Br2的加料漏斗。在室温搅拌下滴加Br2。由混合物的GC分析确定，所 得的混合物含有1.44wt.％2-溴苯酚，8.17wt.％4-溴苯酚和6.67wt.％2，4- 二溴苯酚。将混合物转移至配置有机械搅拌装置的高压釜反应器，并在65 ℃和34.0atm空气中保持1小时。通过GC对所得混合物的分析表明，额外 10％的苯酚转化为溴化苯酚。相对于初始混合物，检测到苯酚的转化率为 27％，4-溴苯酚的选择性为63％，一溴苯酚的选择性为77％。相对于初始 注入的溴，效率为75％。
实施例3
向配置有机械搅拌器和玻璃衬里的高压釜反应器中装入55.4g(0.58摩 尔)苯酚、3.57g(0.02摩尔)CuBr2和43.6mL水。在与Eldex计量泵连接的 独立储罐中装入在82.5g乙酸中含有22.3g Br2的溶液。反应器用34.0atm 空气加压并加热至65℃。然后将含有Br2的溶液以0.09g Br2/min的速率泵 入反应器，直到加入33.9g(0.06摩尔Br2)混合物。停止加入Br2后使反应进 行20分钟。通过GC对所得混合物的分析表明，苯酚的转化率为15％，4- 溴苯酚的选择性为63％，一溴苯酚的选择性为76％。相对于初始注入的溴， 效率为90％。
尽管为了说明目的给出典型的实施方案，但上述描述和实施例不应看 作对本发明范围的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围下，本领域 的技术人员可以进行各种变化、修改和替代。