叔醇的氯化方法

本发明涉及将有机化合物的叔OH转化为有机化合物的叔Cl基的 方法。

特别是，本发明涉及一种制备以下通式(I)的化合物的方法：

更准确地说，制备的所述式(I)化合物呈其消旋体、其纯立体异构体， 特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或者是以任何混合比存在 的立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式，呈 例示的形式或其盐，特别是生理学可接受的盐的形式。特别优选其呈 盐酸盐的形式，或者是呈溶剂化物，尤其是水合物的形式。

如由EP0753506A1所知，式(I)化合物具有止痛作用，并且也可以 作为用于生成另外的止痛物质的中间产物。EP0753506A1公开了以通 式(II)的化合物为原料制备式(I)化合物的方法：

其制备是已知的，参见文献(K.Flick等人，Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28(1)，issue 1a(1978))，其中，为了将环己基上的叔醇官能团转化为 C-取代，同时保留用*标记的碳原子，使用亚硫酰氯作为氯化剂，同 时也作为溶剂。因此，该方法需要大量的亚硫酰氯。随后用氮气流或 蒸馏脱除过量的亚硫酰氯的同时进行的后处理对于人体、环境以及操 作设备来说都是有压力的。此外，只能获得较低的产率(最高为理论产 率的55％)。

因此，本发明的目的是提供一种方法，用该方法可以将含有叔OH 基的有机化合物，特别是式(II)的化合物高产率地转化为相应的含有 叔Cl基的有机化合物，特别是式(I)的化合物。也希望通过使用该方 法，与已知的文献方法相比，降低氯化剂的使用量。

这一目的是通过一种将有机化合物的叔OH基转化为有机化合物 的叔Cl基的方法实现的，该方法的特征在于将叔醇悬浮或溶解在选 自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯和其混合物的溶剂中，向所 得悬浮液或溶液中加入亚硫酰氯，之后将含有叔Cl基的有机化合物 与其他的反应组分分离开来。

在这种情况下，优选使用至少1当量但不超过3当量的亚硫酰氯。 优选的溶剂是甲苯。

分离所得含有叔Cl基的有机化合物可以通过不同的方式进行。因 此，可以在反应发生后，通过将其他的反应组分与溶剂一起蒸除而分 离出含有叔Cl基的有机化合物。蒸除也用来指通过在真空下提供热 量而部分脱除溶剂与其他的反应组分。也可以是在反应发生后，通过 冷却到环境温度以下得到固体形式的含有叔Cl基的有机化合物，然 后优选在真空下，将其在35℃-75℃的温度下干燥。卤化的有机化合 物优选以其盐酸盐的形式获得。

本发明的方法使得能够从相应的叔醇开始，以高于70％收率，高 产率地合成含有叔Cl基的有机化合物，同时保留立体中心的立体化 学，并降低亚硫酰氯的用量。

本发明的方法被证明能特别有利地用于制备式(I)的化合物：

制备的所述式(I)化合物呈其消旋体、其纯立体异构体，特别是对映异 构体或非对映异构体的形式，或者是以任何混合比存在的立体异构 体，特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式，呈例示的形式 或其盐，特别是生理学可接受的盐的形式，特别优选其呈盐酸盐的形 式，和/或呈其溶剂化物，尤其是水合物的形式；

其中该方法的特征在于将呈其消旋体、其纯立体异构体，特别是 对映异构体或非对映异构体的形式，或者是以任何混合比存在的立体 异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式，呈例示的 形式或其盐，特别是生理学可接受的盐的形式，特别优选其呈盐酸盐 的形式，和/或呈其溶剂化物，尤其是水合物形式的式(II)化合物：

(a)悬浮在选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯和其混合物 的溶剂中，

(b)向所得悬浮液中加入亚硫酰氯，和

(c)将含有叔Cl基的式(I)的反应产物与其他反应组分分离开来。

在这里，有利的是，(c)通过将其他的反应组分与溶剂一起蒸除而 分离出式(I)的反应产物。蒸除也用来指通过在真空下提供热量而部分 脱除溶剂与其他的反应组分。或者，也可以通过将反应混合物冷却到 环境温度以下沉淀出式(I)的反应产物而进行分离(c)，然后优选在真空 下，将反应产物在35℃-75℃的温度下干燥。

甲苯优选作为溶剂或溶解剂。使用其他与甲苯和/或二甲苯一样的 非极性溶剂，如THF、庚烷、己烷和环己烷被证明是没有益处的，因 为随后，反应的进行会生成无以计数的副产物，即，没有充分的选择 性。也优选以式(II)的化合物计，使用1-2当量，特别是1.5-1.7当量， 尤其优选1.6当量的亚硫酰氯。这表明，与已知的EP0753506A1的方 法相比，亚硫酰氯的使用量有显著的降低。起始化合物(II)完全转化 时，也会实现高得多的收率，这一收率高于理论收率的70％。

式(II)化合物优选在提高的温度下反应，特别是在30-50℃，优选 35-45℃下反应1-4小时，优选2-3小时，然而反应时间也可以比这更 长或更短。

已经发现，在催化剂，如二甲基甲酰胺的存在下，本发明(II)到(I) 的反应不会得到更高的转化率或提高的收率，但是，这些催化剂也不 会干扰反应的进程。

起始化合物(II)通常以盐酸盐的形式使用。它悬浮在惰性或非极性 溶剂甲苯中，其中它不会在低或高温下溶解。加入亚硫酰氯，因为它 的部分是相对非极性的，因此应当不会造成什么不同，但是在反应过 程中将会看到，离析物(II)完全溶解。令人惊奇的同时也是有利的还 有，与通常，如已知的EP0753506A1文献方法中使用亚硫酰氯的反 应相反，进程管理作为一个整体，在加热过程中不会放出二氧化硫气 体和氯化氢气体。有可能式(II)的离析物和/或式(I)的产物形成含有二 氧化硫和氯化氢的复合物，这样，化合物(I)和(II)保留在溶液中，同 时SO2和HCl不会以气体的形式释放出来。胺与SO2在有机溶剂中的 复合在文献中是已知的(例如参见，J.Grundnes，S.D.Christian，J.Am. Chem.Soc.，(1968)，90，2239-2245)，但是，假定的与HCl的复合先前 并没有观察到过。

不管是否适用关于复合的假定，其中反应物保持在均一溶液中这 种令人惊奇的情况已经被证明就收率与反应而言是有利的。另一有益 之处在于，可以通过将希望的反应产物与溶剂分离开来，并且，优选 在真空下蒸除处于该溶剂(优选甲苯)中的其他反应组分；在此过程中 也除去形成的二氧化硫与氯化氢。

有利之处还有，通过将反应混合物冷却到环境温度以下，优选0- 10℃，特别是约2-4℃导致沉淀出粗产物而实现产物(I)的分离。然后 优选在真空，特别是1-300毫巴的压力，优选50-180毫巴，更优选50-150 毫巴的压力下，在提高的温度，优选35℃-75℃下在干燥箱中进行处 理，得到纯产物，优选盐酸盐的形式。

特别优选用具有以下构型(IIa)和/或(IIb)的化合物(II)的立体异构 体进行本发明的方法：

本发明使用亚硫酰氯的反应，如所希望的那样，保持反应中心的 立体化学，而生成化合物(I)相应的立体异构体。在本发明的方法中， 也优选所使用的化合物(II)为具有绝对构型(IIa)的对映异构体，即 (1S，2S)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，特别是其盐酸 盐。此时，得到的产物为(1S，2S)-[2-氯-2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]- 二甲基胺，特别是盐酸盐的形式。

如由EP753506A1中已知，式(I)化合物具有止痛作用，并且可以 用作制备另外的止痛活性环己基化合物的中间体化合物。

因此，也优选将通过本发明的方法制备的式(I)化合物通过(d)催化 氢化转化为式(III)的化合物：

氢化优选通过用钯/活性碳的非均相催化进行，其中，催化剂的量 可以在1％到5％-10％钯/活性碳的宽范围内变化。适当的溶剂包括烷 基醇，特别是甲醇和乙醇。化合物(I)通常以盐酸盐的形式使用。

进行氢化步骤(d)时，优选保留式(I)或(III)中被星号(*)标记的碳原 子上的立体化学。任选形成的在碳*原子上具有相反立体化学的化合 物(III)的量如此得低，以致于可以很容易地在通常的后处理过程中分 离掉。因此，这一方法非常适合于从具有绝对构型(IIa)的对映异构体 开始，通过相应的化合物(Ia)的对映异构体：

得到呈具有绝对构型(IIIa)的对映异构体形式的化合物(III)，

(与(IIa)镜象反转的化合物(IIIb)可以相应地从光学对映体(IIb)通过(Ib) 得到)。

作为利用非均相催化进行氢化的选择方案，如EP0753506A1所 述，也可以通过用(I)的复合锌-硼氢化物进行氢化得到式(III)的化合 物。

优选通过本发明的方法制备的式(III)化合物也可以通过在另一个 步骤(e)中进行甲基醚裂解而转化为式(IV)的化合物，优选呈其盐酸盐 和/或盐酸盐水合物的形式：

先前，使用氢溴酸水溶液来进行这一甲基醚裂解(EP0753506 A1)。 但是，这些反应条件有各种缺陷。因此，为了获得满意的收率，不得 不使用高度过量的酸，在反应发生之后，又不得不费力地将其蒸除并 破坏。当使用HBr时，生成溴甲烷反应产物这一事实特别值得关注。 溴甲烷是有毒的高度易燃的的气体，沸点为4℃，被怀疑会破坏地球 大气的臭氧层，因此，在欧洲正在考虑其生产禁令。

因此，需要有一种方法既能进行希望的甲基醚裂解，同时又避免 使用HBr并保证产物(IV)的高收率。

因此，已经发现，通过同时使用甲硫氨酸与甲烷磺酸，可以非常 容易地进行(III)到(IV)的甲基醚裂解，同时得到高于70％的高收率(使 用甲硫氨酸/甲烷磺酸来制备酚参见N.Fujii等人，J.Chem.Soc.Perkin I，(1977)，2288-2298，但它们未曾转化过任何胺取代的化合物)。在这 里，将化合物(III)，优选呈盐酸盐的形式，悬浮在大量过量(通常是5- 40当量，特别是10-30当量，尤其优选约20当量)的甲烷磺酸与1-2 当量，优选约1.1-1.3当量的甲硫氨酸的混合物中，然后加热1-12小 时，优选3-8小时，特别是5小时，加热到50-100℃，优选70-90℃。 在冷却和通用的后处理后，高产率地得到希望的酚(IV)，不含副产物， 含有极少量的未反应的原料(III)，该原料优选呈盐酸盐的形式；通过 用水重结晶，得到盐酸盐形式的(IV)。在这一点上令人惊奇的是，与 存在的大量过量的甲烷磺酸相比，在其他情况下在酸介质中非常不稳 定的二甲基氨基被证明很稳定。

因此，提供一种可以大规模进行的制备由EP0753506A1已知的具 有绝对构型(IVa)的止痛化合物的有效方法，该方法以具有绝对构型(IIa) 的叔醇(II)为原料。合成过程示于图I中(同样适用于具有(1S，2S)构型 的光学对映体(IVa)。

图1

以下将通过实施例描述本发明，本发明并不局限于此。

实施例

合成使用可商购的试剂与物质或者用通过文献中已知的方法制备 的化合物进行。

反应产物通过NMR谱和HPLC色谱进行鉴别并分析其化学和光 学纯度。

实施例1

使用亚硫酰氯进行氯化：(1S，2S)-[2-氯-2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]- 二甲基胺盐酸盐的制备

将3公斤(10摩尔)(1S，2S)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环 己醇盐酸盐悬浮在10升甲苯中并加热到30℃，在10分钟内加入1.9 公斤(16摩尔)亚硫酰氯。将混合物加热到35-45℃，2-3小时后得到清 澈的溶液。根据方案A或B进行进一步的加工。

方案A：

在真空下通过涤气器蒸出3公斤甲苯，当甲苯蒸出的同时，氯化 氢气体与二氧化硫逸出。然后把混合物冷却到2℃，并在此温度下搅 拌2小时。离心出沉淀并用甲苯充分重洗。产物可以直接或者在干燥 后用于随后的氢化中。产量为2.87公斤(理论产率的90％)(1S，2S)-[2- 氯-2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]-二甲基胺盐酸盐。

方案B：

将反应混合物冷却到2℃，并搅拌4小时。离心出形成的沉淀， 并在＜150毫巴的真空和40℃下，在干燥箱中干燥17小时。这样得到 的产物可以用于随后的氢化。产量为2.55公斤(理论产率的 80％)(1S，2S)-[2-氯-2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]-二甲基胺盐酸盐。

通过对比方案A或B中所得产物与EP0753506A1中已知化合物(表 明了其特征)的分析数据而进行表征。化学与光学纯度用HPLC进行 分析(HPLC使用的是Nucleosil 100-5 C8 HD柱(250×3mm)，用乙腈/ 水进行梯度洗脱)。用UV光谱仪在210nm下进行检测。

实施例2

非均相催化氢化：(1S，2S)-[2-氯-2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]-二甲基 胺盐酸盐的氢化

将3.18公斤(10摩尔)(1S，2S)-[2-氯-2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]- 二甲基胺盐酸盐(来自于实施例1)溶于15升甲醇中，加入350克5％ 的钯/碳。在常压和环境温度下导入氢气直到氢化结束。对催化剂进行 吸滤，将溶剂浓缩到少量，使用氢氧化钠水溶液将碱释放出来。在用 乙酸乙酯振摇出水相后，蒸出有机溶剂，残留2.47公斤(理论量的 100％)(1R，2R)-[2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基胺]-二甲基胺，浅黄色油 状物。

将该油状物溶解在丙酮中并用氯化氢气体沉淀出盐酸盐。得到2.27 公斤(理论量的80％)(1R，2R)-[2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]-二甲基胺 盐酸盐，无色粉末，含有＜10％的(1R，2S)-[2-(3-甲氧基苯基)环己基甲 基]-二甲基胺盐酸盐，该化合物通过用2-丙醇重结晶除去。

通过对比所得产物与EP0753506A1中已知化合物(表明了其特征) 的分析数据而进行表征。化学与光学纯度用HPLC进行分析(HPLC 使用的是Nucleosil 100-5 C8 HD柱(250×3mm)，用乙腈/水进行梯度 洗脱)。用UV光谱仪在210nm下进行检测。

实施例3

使用甲烷磺酸/甲硫氨酸的甲基醚裂解：(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基- 环己基)苯酚盐酸盐的制备

将2.83公斤(10摩尔)(1R，2R)-[2-(3-甲氧基苯基)环己基甲基]-二甲 基胺盐酸盐悬浮在8.70升甲烷磺酸与1.50公斤(D，L)甲硫氨酸的混合 物中，并加热5小时，加热到70-90℃。将混合物冷却到30℃，用32％ 的氢氧化钠溶液将pH值调节到12-14。用乙酸乙酯萃取碱。浓缩有 机溶剂并在丙酮中用盐酸气(或盐酸水溶液)进行沉淀之后，得到1.86 公斤(80％)(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-环己基)苯酚盐酸盐，原料 (1R，2R)-[2-(甲氧基苯基)环己基甲基]-二甲基胺盐酸盐的含量＜1％。

用水进行重结晶，得到(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-环己基)苯酚 盐酸盐二水合物的无色晶体(1.5公斤，80％)。

通过对比所得产物与EP0753506A1中已知化合物(表明了其特征) 的分析数据而进行表征。化学与光学纯度用HPLC进行分析(HPLC 使用的是Nucleosil 100-5 C8 HD柱(250×3mm)，用乙腈/水进行梯度 洗脱)。用UV光谱仪在210nm下进行检测。