[0001] 本发明涉及合成下式（I）的4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇的方法：以及其可药用盐。

[0002] 本发明还涉及式（10）的化合物4-(2,4-二羟基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

[0003] 在专利申请WO 2010/063774中描述了类似于上述化合物（I）的那些并符合以下通式：1
的化合物的合成，其中R是氢原子或-COR基团。所述合成以六个步骤进行（图1）。

[0004] 在所述方法（图1）的第一步骤中，该2,4-二苄氧基溴苯（1）[X=Br；Y=H]，，在丁基锂的存在下与通式（2）的氮杂环烷酮反应以制造通式（3）的相应苄醇。

[0005] 化合物（3）的醇官能团随后通过还原步骤除去，但是这些还原条件还导致酚官能团的脱保护（除去苄基保护基团）并得到化合物（4）。

[0006] 所述还原步骤在所述合成中是一个缺点，因为化合物（4）的酚官能团必须在随后的步骤中再次保护以获得化合物（5）随后能够具体消除在化合物（5）的氮上的氨基甲酸酯保护基团并获得化合物（6）。
1

[0007] 由所述化合物（6），在该游离氮上添加酰基（-COR）基团以获得化合物（7）。

[0008] 最后，酚官能团的最终脱保护步骤（脱苄基化）可获得式（II）的化合物。

[0009] 所述合成总计需要两个酚官能团的脱保护步骤（步骤2和6），一个氮官能团的脱保护步骤（步骤4）和一个酚官能团的保护步骤（步骤3）来获得式（I）的化合物。保护和脱保护步骤的所述次序由此构成了申请WO 2010/063774中所述的合成的主要缺点，所述缺点不允许所述合成适用于工业规模。

[0010] 专利申请WO 2011/070080还描述了类似于上述化合物（I）的化合物的合成，该化合物符合以下通式：，
1
其中R是氢原子或-SO2R基团。所述合成以四个步骤进行（图2）。

[0011] 在专利申请WO 2011/070080中所述的方法（图2）的第一步骤中，该2,4-二苄氧基溴苯（1）[X=Br；Y=H]，，
在丁基锂的存在下与通式（2）的氮杂环烷酮反应以制造通式（3）的相应苄醇。

[0012] 在以下步骤过程中，施加的还原条件还原醇官能团并使酚官能团脱保护以获得化合物（4）。

[0013] 所述合成在化合物（4）之后还需要两个步骤以获得式（III）的化合物。

[0014] 在式（II）或（III）的化合物的开发中，需要一种简单和经济的方法可在短短几个步骤中并在安全的条件下制备式（I）的4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇，同时避免上面提到的缺点。

[0015] 本发明由此旨在通过提出以两个步骤合成式（I）的4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇或其盐的容易地适用于工业规模的方法来解决上述问题。

[0016] 本发明的主题涉及合成符合通式（I）的4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇及其盐的方法(I)，
其特征在于符合通式（10）的化合物
首先与氢在钯-基催化剂的存在下在极性溶剂中反应并随后与无机或有机酸反应。

[0017] 优选地，该极性溶剂选自醇类如甲醇、乙醇和异丙醇，羧酸如乙酸，酯类如乙酸乙酯，醚类如四氢呋喃，水，以及所述溶剂的混合物。有利地，该极性溶剂是选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇。

[0018] 优选地，该钯-基催化剂选自钯/碳、氢氧化钯和乙酸钯。

[0019] 优选地，在本发明的方法中施加的氢压力为1巴至10巴。

[0020] 在一个特定实施方案中，符合通式（10）的化合物通过令间苯二酚与式（9）的氮杂环烷酮在碱的存在下和在极性溶剂中反应来获得。

[0021] 优选地，该极性溶剂选自水和醇类，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。

[0022] 优选地，该碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、金属醇盐，优选甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。

[0023] 优选地，该间苯二酚和氮杂环烷酮（9）以1至8的间苯二酚/氮杂环烷酮摩尔比使用。

[0024] 本发明的另一主题涉及式（10）的4-(2,4-二羟基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。

[0025] 如图3中所示，本发明的主题——合成4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇（I）的新方法是一种包括两个步骤的短合成方法。

[0026] 所述新型合成途径使用间苯二酚（8）作为起始产品，与申请WO 2010/063774和WO2011/070080中所述合成方法中使用的2,4-二羟基溴苯（1）的价格相比在经济上非常有利。

[0027] 所述新型合成途径的第一步骤是在碱的存在下偶联该间苯二酚（8）与氮杂环烷酮（9）的原始步骤。所用的碱优选选自例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和金属醇盐如甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。所述步骤在极性溶剂中，优选在水中或醇中，或在所述溶剂的混合物中进行，并可直接制造化合物（10）。该醇类优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。

[0028] 在所述第一步骤过程中，优选使用过量的间苯二酚（8）以便在氮杂环烷酮（9）上反应。更具体地，间苯二酚（8）/氮杂环烷酮（9）的摩尔比为1至8，优选2至4。

[0029] 进行所述偶联步骤时的温度是所述新型合成途径的另一优点。事实上，所述第一步骤在室温下，在水中或醇中进行，这可避免了WO 2010/063774和WO 2011/070080中公开的方法的低温步骤（-78℃）。此外，所述第一步骤的反应中间体（10）以结晶形式获得，由此可避免了对提纯步骤的需要。由此，无需在色谱柱上上分离以分离中间体（10）的技术，这是所述方法适用于工业规模的另一优点。

[0030] 所述新型合成途径的第二步骤是中间体（10）的氢化反应以获得该4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇（I）。

[0031] 该中间体（10）的氢化在极性溶剂中进行。优选的极性溶剂选自醇类如甲醇，羧酸如乙酸，酯类如乙酸乙酯，醚类如四氢呋喃，水，以及所述溶剂的混合物。该醇类优选选自甲醇、乙醇和异丙醇。氢化在钯-基催化剂的存在下进行。优选催化剂选自钯/碳、氢氧化钯、乙酸钯或本领域技术人员已知的任何其它还原催化剂。施加的氢压力为1巴至10巴，优选3巴至7巴。

[0032] 所述步骤的优点在于可在向反应介质中添加无机酸或有机酸之后以盐形式制造该4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇（I）。保护该化合物（10）的氮的氨基甲酸叔丁酯基团随后被该无机酸或有机酸原位裂解以获得盐形式的该4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇（I）。

[0033] 用于获得该4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇（I）的盐形式的无机酸选自例如盐酸和硫酸。

[0034] 用于获得该4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇（I）的盐形式的有机酸选自三氟甲磺酸和三氟乙酸。

[0035] 所述方法由此具有以最多两个反应步骤提供该4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇（I）或其盐的优点，并因此远比现有技术的方法更容易适合于工业规模。附图说明

[0036] 图1：WO 2010/063774中描述的式（II）的化合物的制备图2：WO 2011/070080中描述的式（III）的化合物的制备
图3：制备式（I）的本发明的化合物及其盐的方法。
实施例

[0037] 现在呈现以下实施例以例示如上所述的方法。例示本发明的方法的所述实施例并非限制性的。

[0038] 实施例1：4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇盐酸盐步骤1：
4-(2,4-二羟基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在装有机械搅拌器和温度计的4升反应器中，在室温下将间苯二酚（371.25克）放置在叔丁醇（2升）中。随后经5分钟向该均匀混合物中加入叔丁醇钾（378.0克）。温度提高至
55℃，反应混合物变黑。该反应搅拌30分钟，令混合物冷却至38℃。接着，经2至3分钟向该反应混合物中添加4-氧-哌啶-1-甲酸叔丁酯（167.9克）。该添加是吸热的，将温度降低至35℃。该反应随后搅拌1小时直到达到室温。随后将该反应混合物添加到NaH2PO4（700克）在水（5升）中的溶液中，并随后用4升乙酸乙酯/庚烷（1:1）混合物萃取水相。将有机相分离并用水洗涤（10×5升）。进行该操作直到水相的间苯二酚完全消失（通过TLC检查）。该有机相随后在Na2SO4上干燥并蒸发溶剂以获得263克残余物。将该残余物溶解在最少量的二氯甲烷中并在硅胶片上使用乙酸乙酯/庚烷（1:1）混合物过滤。在蒸发溶剂（浓缩）后，固体开始缓慢结晶。在30分钟后，获得117克 4-(2,4-二羟基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。（产率 = 45%）
1
H NMR (DMSO D6, 400 MHz): 1.40 (s, 9H); 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 2H); 2.10 (m, 1H); 3.08 (br s, 2H); 3.79 (br s, 2H); 5.35 (br s, 1H); 6.17 (dd, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz, 1H); 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 9.09 (br s, 1H); 9.47 (br s, 1H)。

[0039] 步骤2：4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇盐酸盐
在1升氢化反应器中，将70克4-(2,4-二羟基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.226摩尔）溶解在500毫升含有4克10%钯/碳（Pd/C）的冰醋酸中，混合物在5巴和
35℃下氢化3小时。在氢化过程中，温度提高至65℃。在3小时后，向反应混合物中添加
500毫升乙酸乙酯，溶液在硅藻土上过滤。在所述滤液上，随后逐滴添加150毫升溶解在乙酸乙酯中的HCl的4 M溶液，在搅拌2小时后，过滤形成的沉淀物，获得36克白色晶体形式的4-哌啶-4-基-苯-1,3-二醇盐酸盐。产率 = 69%
1
H NMR (DMSO D6, 400 MHz): 1.80 (m, 4H); 2.92 (m, 3H); 3.28 (d, J = 12 Hz,
2H); 6.18 (dd, J =2.4 Hz, 8.3 Hz, 1H); 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 6.77 (d, J =
8.2 Hz, 1H); 8.93 (br s, 1H); 9.10 (br s, 1H); 9.36 (s, 1H).
13
C NMR (DMSO D6, 100 MHz): 28.3; 32.4; 43.8; 102.5; 106.1; 121.1; 126.5;
155.3; 156.5。