α,β－不饱和酮的还原方法

本发明涉及用于α,β-不饱和酮的还原方法，特别是对α, β-不饱和酮上的羰基进行有选择的还原，得到脱氧化合物的方法。

包括α,β-不饱和酮还原在内的脱氧反应，已用于各种医药 品或医药品原料的合成。例如，已尝试了将下式Ⅲ表示的α,β-不 饱和酮的1,2位还原，以得到用于制备前列腺素及其衍生物的起始 原料脱氧化合物V。当按照常规的方法进行1,2位还原时，不可能在 一步骤中得到脱氧化合物Ⅴ，而需要以下复杂的多个的步骤。

在上述反应式中，Pr为羟基保护基。

将α,β-不饱和酮Ⅲ的1,2还原的常规方法总是伴随着副反 应的1,4位还原。在1,4位还原中，α,β-不饱和酮Ⅲ上的羰基被 还原成羟基，并且发生双键迁移。结果，从α,β-不饱和酮Ⅲ经中 间体Ⅵ，形成不含双键的副产物Ⅶ。

将α,β-不饱和酮Ⅲ的1,2位还原得到脱氧化合物Ⅴ，已知 的常规方法是用2个步骤将羰基还原。按照其中典型的一种方法，是 先将α,β-不饱和酮Ⅲ的羰基还原成烯丙醇型化合物Ⅳ，然后脱 去该烯丙醇型化合物Ⅳ的羟基，使之转换成脱氧化合物Ⅴ。另一种典 型的方法登载于“有机化学杂志”，第43卷，第2299页(1978)[J. Org.Chem.,43,2299(1978)]，按照这种方法，先将α,β-不饱和 酮Ⅲ转换成腙，然后再将腙还原得到脱氧化合物Ⅴ。这些方法存在下 述问题：

在前一种方法中，α,β-不饱和酮Ⅲ还原时，前述1,4位还原 同时发生，导致前述副产物Ⅶ与中间体的烯丙醇型化合物Ⅳ一起产 生。由于该原因，需要采取复杂的步骤，从副产物Ⅶ等分离烯丙醇型 化合物Ⅳ，以致生产性不良。在后一种方法中，因腙还原引起双键迁 移，使得不能单独还原羰基。

此外，“合成”，第639页(1974)(Synthesis,P.639(1974))报告了 用三氟乙酸做酸催化剂，将α,β-不饱和酮与甲硅烷基化合物反 应，使羰基还原的方法。按照这种方法，因1,4位还原生成大量的副 产物，因此，不能有选择地得到因1,2位还原而生成的脱氧化合物。

本发明用于α,β-不饱和酮的还原方法包括：在路易斯酸和 醇的存在下，用甲硅烷基化合物处理α,β-不饱和酮，对α,β- 不饱和酮上的羰基进行有选择的还原的步骤。

在本发明的一种实施方案中，α,β-不饱和酮是由下式Ⅰ表示 的化合物： 式中R2,R3和R4各自独立选自氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环 烷基低级烷基、低级烷氧基、氨基、一低级烷基氨基、二低级烷基氨 基、羧基、芳基、杂环基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、链烷酰基、芳酰氧 基、烷基硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、羟基氨基甲 酰基、肼基甲酰基、氨基甲酰氧基和上述基团的带取代基的衍生物。

在本发明的另一种实施方案中，α,β-不饱和酮是由上述式Ⅰ 表示的化合物，其中R2为环烷基或杂环基，R3为氢，且R4为低级烷 基。

在本发明另一种实施方案中，α,β-不饱和酮是由上述式Ⅰ表 示的化合物，其中R2表示的基选自下列各式： (其中Y为CH2、氧、硫或SO2；R5、R6、R7、R9、R11、R12和R13各自独立 为氢或羟基保护基；R8由下式表示： R10由下式表示： 其中R14和R15各自独立为氢或低级烷基)，R3为氢、且R4为低级烷基。

在本发明的另一种实施方案中，α,β-不饱和酮是由下式Ⅸ表 示的化合物：

在本发明的另一种实施方案中，所述的醇为具有1至8个碳原 子的烷醇。

在本发明的另一种实施方案中，所述的醇为异丁醇。

在本发明的另一种实施方案中，所述的甲硅烷基化合物为 R1nSiH4-n，其中n为2或3，且R1为具有1至8个碳原子的烷基或卤 素。

在本发明的另一种实施方案中，所述的甲硅烷基化合物为三乙 基甲硅烷。

在本发明的另一种实施方案中，所述的路易斯酸为AlCl3。

本文所述的发明，具有下述优点：

(1)提供一种从α,β-不饱和酮有效地得到脱氧化合物的方 法，该方法能有选择地还原羰基，而不还原α,β-不饱和键；

(2)提供一种从α,β-不饱和酮有效地得到脱氧化合物的方 法，该方法能有选择地将羰基还原，而不引起α,β-不饱和酮上的 双键的迁移，也不引起烯丙基的重排，并且对α,β-不饱和酮分子 上的官能基，例如酯基、醚基和内酯环也不产生影响。

(3)提供一种高收率的还原α,β-不饱和醇的方法，根据该方 法，α,β-不饱和酮上的羰基被一步骤还原生成脱氧化合物，缩短 了合成脱氧化合物所需的时间；以及

(4)提供一种还原α,β-不饱和酮的方法，该方法能普遍使用 于α,β-不饱和酮的还原，并且特别有用于前列腺素的合成。

当阅读和理解下述的详细说明时，对于本领域熟练技术人员而 言，本发明的上述优点和其他优点将显而易见。

本发明用于α,β-不饱和酮的还原方法包括：在路易斯酸和 醇的存在下，用甲硅烷基化合物处理α,β-不饱和酮，对α,β- 不饱和酮上的羰基进行有选择的还原，得到脱氧化合物的步骤。

根据本发明、欲还原的α,β-不饱和酮的实例包括由下式Ⅰ 表示的化合物： 式中R2,R3和R4各自独立选自氢、低级烷基、低级链烯基、环烷基、环 烷基低级烷基、低级烷氧基、氨基、一低级烷基氨基、二低级烷基氨 基、羧基、芳基、杂环基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、链烷酰基、芳酰氧 基、烷基硫基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、羟基氨基甲 酰基、肼基甲酰基、氯基甲酰氧基和上述基团的带取代基的衍生物。

上述低级烷基的实例包括具有1至8个碳原子的直链或支链烷 基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、异戊基、新戊基、仲戊基、权戊基、己基、异己基、新己基、仲己基、 叔己基等。这些基进一步可含有取代基，例如羟基、氨基、羧基等。

上述低级链烯基的实例包括具有2至8个碳原子的直链或支链 链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯 基、丙二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基 等。这些基进一步可含有取代基，例如羟基、氨基、羧基等。

上述环烷基的实例包括具有3至7个碳原子的环烷基，例如环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。这些基至少可被一个取代 基取代。取代基的实例包括羟基、乙酰氧基等。该环烷基也可与内酯 环缩合。

上述环烷基低级烷基表示用上述的环烷基取代上述的低级烷基 而得到的基团。环烷基低级烷基的实例包括环丙基甲基、环丁基甲 基、环己基丙基等。

上述低级烷氧基包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧 基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁 氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、 己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基等。这些基团可进 一步含有取代基，例如羟基、氨基、羧基等。

上述一低级烷基氨基表示一个氢原子被上述低级烷基所取代的 氨基。一低级烷基氨基的实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨 基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、己氨 基、异己氨基等。

上述二低级烷基氨基表示两个氢原子被任意不同或相同的两个 上述低级烷基所取代的氨基。二低级烷基氨基的实例包括二甲氨基、 二乙氨基、甲基乙氨基、甲基丙氨基、乙基丙氨基、二丙氨基、二丁氨 基、二戊氨基、二己氨基、戊基己氨基等。

取代氨基上的两个氢原子的任意不同或相同的两个基可以与该 氨基上的氮原子形成环，环上进一步可含有氮、氧和/或硫。这样的环 式基团的包括聚亚甲环亚氨基(例如：1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1- 哌啶基等)、N-取代-1-哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、1-高哌嗪 基、N-取代-1-高哌嗪基等。

上述芳基的实例包括苯基、α-荼基、β-荼基等。这些基团进 一步可含有取代基，例如羟基、氨基、羧基等。

上述杂环基的实例包括芳香杂环基和饱和杂环基。

上述芳香杂环基的实例包括5至6员环的芳香杂环基。在每个 环上至少有一个氧原子、硫原子或氮原子，并且能与其他芳香环缩 合。芳香杂环基的具体例包括吡咯基、吲哚基、咔唑基、咪唑基、吡唑 基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶 基、菲啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑 啉基、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、吩噻基、1,3,5-三嗪基、1,2,4- 三嗪基、1,2,3-三嗪基、嘌啉基、喋啶基、异噁唑基、苯并异噁唑 基、噁唑基、苯并噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基1,2, 5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、苯并噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻 唑基、噻唑基、苯并噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1, 2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、苯并噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃 基、噻吩基、苯并噻吩基等。这些基团进一步可含有取代基，例如羟 基、氨基、羧基等。

上述饱和杂环基的实例包括具有3至8员环的饱和杂环基团， 在每个环上至少含有一个氧原子、硫原子或氮原子。饱和杂环基的具 体例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌 嗪基、环氧乙烷基、硫杂环丁烷基等。这些基团进一步可含有取代基、 例如羟基、氨基、羧基等。

上述芳烷基表示用上述芳基取代上述低级烷基上的氢原子而得 到的基团。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、苯丙基、α-萘基甲基、 β-萘基甲基等。

上述芳氧基的实例包括苄氧基、α-萘氧基、β-萘氧基等。这 些基团时一步可含有取代基，例如羟基、氨基、羧基等。

上述的芳烷氧基的实例包括苯乙氧基，苯丙氧基等。

上述链烷酰基表示由上述的低级烷基与羰基结合的基团。链烷 酰基的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基等。

上述芳酰氧基的实例包括苯甲酰氧基、萘甲酸基等。这些基团进 一步可含有取代基、例如羟基、氨基、羧基等。

上述烷基硫基表示由上述低级烷基与硫结合的基团。烷基硫基 的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、己硫基等。

上述烷氧基羰基表示由上述的低级烷氧基与羰基结合的基团。 烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。

上述芳氧基羰基的实例包括苯氧基羰基、α-萘氧基羰基、β- 萘氧基羰基等。这些基团进一步可含有羟基、氨基、羧基等取代基。

上述芳烷氧基羰基的实例包括苯乙氧基羰基、苯丙氧基羰基等。

上述α、β-不饱和酮的具体例包括由式Ⅰ表示的化合物，其 中R2为环烷基或杂环，R3为氢，且R4为低级烷基。

在上述环烷基或杂环基中，更为合适的是R2选自以下列各式表 示的基团： 式中Y为CH2、氧、硫或SO2；R5、R6、R7、R9、R11、R12和R13各自独立为 氢或羟基保护基；R8由下式表示： R10由下式表示： 式中R14和R15各自独立为氢或低级烷基。

当α,β-不饱和酮具有易受还元影响的取代基例如羟基、氨 基、羧基等时，最好是用公知的保护基对该取代基进行保护。

对于保护羟基而言，在那些通常由作羟基保护基的基团中，可以 使用在本发明的方法中不会脱离的羟基保护基。这类保护基的实例 包括登载于“有机化学合成中保护基”(Protective groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley&Sons,Inc.,New York,p.10, 1991.)中的各种保护基。具体的例包括烷基(硫)醚型保护基，例如甲 基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基 等；甲硅烷基醚型保护基，例如三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅 烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等；酰基型保护基，例如乙酰基、苯甲酰 基、对甲基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、对苯基苯甲酰基等；以及芳 烷基型保护基，例如苄基、对甲氧基苄基等。

α,β-不饱和醇以下式Ⅸ表示的化合物为佳。

根据本发明的方法，由下式Ⅲ表示的α,β-不饱和酮上的羰 基被一步骤(Single batch)还原，得到脱氧化合物Ⅴ。 式中Pr为羟基保护基。

在α,β-不饱和酮由式Ⅲ表示的场合，使用的保护基以对苯 基苯甲酰基为佳，因为起始原料和生成的产物均具有良好的结晶性。

用于本发明方法的醇的实例包括具有1至8个碳原子的烷醇， 其烷基部分可以是直链或支链烷基。这类醇的具体例包括甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、异戊醇等。特别是以异丁醇为佳。

已确认如果增加醇的使用量，可抑制副反应(尤其是1,4位还 原)并提高1,2位还原的选择性。醇的最低使用量虽然没有必要固 定，但是据认为添加至少0.1当量的醇即能使1,2位还原的选择性 增加。醇的最高使用量虽然也没有必要固定，但是据认为添加10当 量以上的醇会引起别的副反应，造成脱氧化合物的收率下降，尽管此 时1,4还原已被抑制。因此，为了实现本发明，相对于每一当量的 α,β-不饱和酮，醇的合适的使用量为0.1至10当量，更合适的是 1至4当量，最合适的是2至3当量。

用于本发明方法的甲硅烷基化合物的实例包括由式：R1nSiH4-n表示的化合物，其中n为2或3，R1为具有1至8个碳原子的烷基或 卤素。这类甲硅烷基化合物的具体例包括三甲基硅烷、三乙基甲硅 烷、三丙基甲硅烷、三丁基甲硅烷、二乙基甲硅烷、三氯甲硅烷等。特 别是以使用三乙基甲硅烷为佳。

相对于每1当量的α,β-不饱和酮，甲硅烷基化合物的使用 量为1至3当量，其中以2当量为佳。

用于本发明方法的路易斯酸的实例包括AlCl3、CeCl3、TiCl4等。 特别是以使用AlCl3为佳。

相对于每1当量的α,β-不饱和酮，路易斯酸的使用量为1 至6.4当量，其中以4至6当量为佳。

根据本发明的方法，还原反应以在溶剂中进行为佳。这类溶剂应 根据α,β-不饱和酮种类的不同作合适的选择。所使用的溶剂的 实例包括卤化烃类，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；乙酸酯类，例 如乙酸乙酯等；芳香烃类，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚类，例如四氢呋 喃、二乙醚、二噁烷、乙二醇二甲醚等；脂肪烃类，例如己烷、庚烷、环 己烷、戊烷等；乙腈；二甲基甲酰胺；二甲亚砜等。特别是以使用卤代 烃类为佳。这些溶剂可单独或联合使用。

还原反应在-35℃至室温，合适的是在-35℃至-30℃的温度 范围内进行。当还原反应在-35至-30℃的温度范围内进行时，得 到脱氧化合物具有特别高的收率和良好的选择性。

如此得到的脱氧化合物(例如由式Ⅴ表示的化合物)，适用于制 造医药品例如合成前列腺素的起始原料。

以下，用实施例对本发明进行说明。

实施例1

[3aR-[3aα,4α(1E),5β,6aα]]-六氢-4-(1-辛烯基)-2-氧代 -2H-环戊[b]呋喃-5-基(1,1＇-联苯)-4-羧酸酯的合成

该化合物由下式Ⅷ表示，以下略称为脱氧内酯。

首先，将560μl的三乙基甲硅烷(1.57当量)加入到10毫升 二氯甲烷中，在氮气氛下将得到的混合物冷却到-35℃，接着在搅拌 下将1.79克无水AlCl3(6当量)和0.5克异丁醇(3当量)依次加入 到该混合溶液。然后将5毫升含有1克由式Ⅸ表示的α,β-不饱 和酮(1当量)(以下略称为烯酮)的二氯甲烷溶液滴加到上述混合溶 液，搅拌下置-30℃反应2小时。反应后，将10毫升水加入到该反应 溶液，并分离二氯甲烷层。该二氯甲烷层用10毫升水洗涤，然后减压 浓缩。

HPLC分析显示，减压浓缩得到的反应产物(残渣)含有87％所 希望得到的产物即脱氧内酯和6％的因1,4位还原而产生的不带双 键的副产物。该副产物由下式X表示： 室温下，将得到的反应产物溶解于3毫升乙醇(95％)，然后将该乙醇 溶液在搅拌下冰冷1小时，使之形成结晶沉淀。将该结晶过滤收集 后，用3毫开冷乙醇(95％)洗涤，并干燥，得到775毫克白色结晶粉 末状的脱氧内酯Ⅷ(收率：80％)。

另外，将10毫升的二氯甲烷加入到滤液，水洗该混合溶液、并减 压蒸发。得到的残渣加入到硅胶层析柱，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)进 行洗脱、得到38毫克无色油状副产物Ⅹ(收率：3.8％)。

测定了白色结晶粉末的融点，并对白色结晶粉末和无色油状物 质进行了红外吸收光谱(IR)和核磁共振光谱(NMR)分析，其结果表 示于下。

脱氧内酯Ⅷ(白色结晶粉末)

融点：73～74℃

 IR(CHCl3):1765,1710,1605,972 cm-1

 NMF(CDCl3):δ0.85(t,J=6Hz,3H),1.18 to 1.70 (m,8H),1.90 to 3.00(m,8H),5.02 to 5.38(m,3H), 5.52 to 1.70(m,1H),7.38 to 7.70(m,7H),8.10 (m,2H).

副产物Ⅹ(无色油状物)

IR(neat):3500,1765,1710,1605cm-1

NMR(CDCl3):δ0.87(t,J=6Hz,3H),1.20 to 1.90 (m,13H),2.21 to 3.11(m,6H),3.60(m,1H),5.12 (m,1H),5.30(m,1H),7.35 to 7.70(m,7H),8.05 (m,2H).

实施例2

除了下述变动之外，按实施例1同样的方法进行了反应：

将三乙基甲硅烷的二氯甲烷溶液在氮气氛下冷却至-5℃，然后 往该溶液依次加入无水AlCl3和异丁醇，再将得到的混合溶液与烯酮 的二氯甲烷溶液置0℃搅拌反应1小时。

HPLC分析显示，反应产物中含有75％的脱氧内酯Ⅷ和14％的 副产物Ⅹ。

用实施例1相同的方法，从所得的反应产物中得到了668毫克 的白色结晶粉末状的脱氧内酯(收率：69％)。

用实施例1得到的脱氧内酯作标准品，对该脱氧内酯进行了IR 和NMR分析、鉴定。

实施例3

除了下述变动之外，按实施例1相同的方法进行了反应：

在氮气氛下，将三乙基甲硅烷的二氯甲烷溶液冰冷，然后将无水 AlCl3和异丁醇依次加入到该溶液，再将所得的混合溶液与烯酮的二 氯甲烷溶液于室温搅拌反应30分钟。

HPLC分析显示，反应产物中含有66％的脱氧内酯Ⅷ和26％的 副产物Ⅹ。

用实施例1相同的方法，从所得的反应产物中得到了581毫克 的白色结晶粉末状脱氧内酯(收率：60％)。用实施例1得到的脱氧内 酯作标准品，对该脱氧内酯进行了IR和NMR分析、鉴定。

实施例4

除了异丁醇的添加量为0.1克(0.6当量)之外，按实施例1相 同的方法进行了反应。

按实施例1同样的方法进行了HPLC分析。结果表示于表1。以 实施例1得到的脱氧内酯作标准品，用IR和NMR分析的手段对该 脱氧内酯进行了鉴定。

实施例5至9

除了按表1表示的量加入异丁醇之外，按实施例1相同的方法 进行了反应。按实施例1相同的方式进行了HPLC分析，其结果表 示于表1。用IR和NMR分析的手段，并用实施例1得到的脱氧内酯 作标准品，对所得的脱氧内酯进行了鉴定。

                          表1

        异丁醇的添加量    脱氧内酯Ⅷ    副产物Ⅹ

           (克)(当量)       (％)          (％) 实施例4          0.1(0.6)         73           14 实施例5          0.2(1.2)         84            8 实施例6          0.4(2.4)         86            7 实施例7          0.5(3.0)         87            6 实施例8          0.6(3.6)         84            6 实施例9          0.7(4.2)         78            4

比较例1

除了在反应中不添加醇之外，按实施例1相同的方法进行了反 应。按实施例1相同的方式进行的HPLC分析显示，反应产物中含有 54％的脱氧内酯Ⅷ和26％的副产物Ⅹ。从该结果可知，在没有醇的 存在下，脱氧内酯的收率将降低。

实施例10

按实施例1同样的方法进行了反应，但是在作为路易斯酸的 AlCl3之外，还添加了0.33克的CeCl3·7H2O(0.4当量)。

HPLC分析显示反应产物中含有75％的脱氧内酯Ⅷ和8％的副 产物Ⅹ。

实施例11

除了下述变动之外，按实施例1相同的方法进行了反应：

将三乙基甲硅烷的二氯甲烷溶液在氮气氛下冷却至-5℃，然后 往该溶液中依次加入2.5克的无水TiCl4(6当量)和0.5克的异丁 醇(3当量)，再将所得的混合溶液与烯醇的二氯甲烷溶液置0℃搅拌 反应3小时。

HPLC分析显示，反应产物中含有62％的脱氧化合物Ⅷ和4％ 的副产物Ⅹ。

实施例12至17

除了表2表示的醇各添加3当量之外，均按实施例1相同的方 法进行了反应。各反应产物的组成表示于表2。实施例1和比较例1 的结果也表示于表2，以作为对照。

                       表2

                    反应产物

             醇      脱氧内酯Ⅷ      副产物Ⅹ

                        (％)          (％) 实施例1       异丁醇         87             6 实施例12      甲醇           69             10 实施例13      乙醇           82             6 实施例14      丙醇           87             5 实施例15      异丙醇         86             5 实施例16      丁醇           87             6 实施例17      异戊醇         82             9 比较例1       无             54             26

很显然，在不违背本发明的范围和精神的情况下，本领域熟练技 术人员很容易对本发明做出各种其他改进，因此，本文中权利要求的 保护范围并不局限于所述的范围，而是该权利要求能延伸至更宽的 保护范围。