用少量氢气还原有机化合物的方法 |
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| 申请号 | CN201080053414.0 | 申请日 | 2010-11-26 | 公开(公告)号 | CN102666440B | 公开(公告)日 | 2014-12-10 |
| 申请人 | 桑多斯股份公司; | 发明人 | M·戴克里斯托夫罗; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及化合物与氢气反应的方法，其中此反应使用含有至多约10体积%氢气和至少约90体积%惰性气体的含氢气体进行，并且其中要与氢气反应的化合物是在液相中提供的。本发明方法特别适用于氢化反应和氢解反应。 | ||||||
| 权利要求 | 1.化合物与氢气反应的方法，其中此反应使用含有至多约10体积％氢气和至少约90体积％惰性气体的含氢气体进行，其中要与氢气反应的化合物是在液相中提供的，其中所述反应是氢化反应，并且要与氢气反应的化合物含有选自以下的双键或三键： |
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| 说明书全文 | 用少量氢气还原有机化合物的方法发明领域 [0001] 本发明涉及化合物与氢气反应的方法，其中此反应使用含有至多约10体积%氢气和至少约90体积%惰性气体的含氢气体进行，并且要与氢气反应的化合物是在液相中提供的。本发明方法特别适用于氢化反应和氢解反应。 [0002] 发明背景 [0003] 氢化反应通常用于还原含有双键或三键的化合物。氢气的来源根据所涉及的反应的类型和规模而变化。气态氢通常在工业规模中使用，而使用氢给体例如肼的转移氢化反应可以用于特殊应用中。 [0004] 在氢解反应中，含有碳-碳或碳-杂原子单键的化合物与氢气反应，从而使碳-碳或碳-杂原子单键断裂。氢解反应以大规模用于石油加工中的脱硫反应。氢解反应也可以在工业上用于从相应的酯制备醇，或用于除去保护基团例如苄基酯、对-硝基苄基酯、二苯甲基酯等。 [0005] CN-A-1569783描述了制备乙烯的非石油途径方法，其中使用纯乙炔、氢气和氮气的气体混合物作为原料气体，其中乙炔在原料反应气中的体积含量是10-40%。 [0006] 目前，使用氢气的反应通常用纯氢气进行。因为所用的气体是爆炸性的或者与空气一起形成爆炸性混合物，所以必须采取严格的安全措施。这些安全措施导致与氢气的反应是复杂和昂贵的。 [0007] 本发明的目的是提供一种改进的方法，其比现有技术方法更简单和/或更便宜。本发明的另一个目的是提供一种能用于大规模应用中的方法。本发明的另一个目的是提供一种不需要常规严格安全措施的方法，例如催化氢化反应通常所需的防止燃烧和/或爆炸的保护性措施。 [0008] 发明概述 [0009] 本发明涉及化合物与氢气反应的方法，其中此反应使用含有至多约10体积%氢气和至少约90体积%惰性气体的含氢气体进行，并且要与氢气反应的化合物是在液相中提供的。 [0011] 图1显示实施例1的产物的1H-NMR图。 [0012] 图2显示实施例2的产物的1H-NMR图。 [0013] 图3显示实施例3的产物的HPLC-色谱图。 [0014] 本发明的详细描述 [0015] 本发明涉及化合物与氢气反应的方法，其中此反应使用含有至多约10体积%氢气和至少约90体积%惰性气体的含氢气体进行，并且其中要与氢气反应的化合物是在液相中提供的。 [0016] 本发明方法可以用于其中化合物能与含氢气体反应的任何工艺。这些工艺的典型例子是氢化反应和氢解反应。 [0017] 氢化反应定义为这样的反应，其中氢气（H2）与含有双键或三键的化合物反应，并且氢气被加成到所述化合物的双键或三键上。在此反应中，氢气在不会使由双键或三键连接的原子之间的键断裂的情况下加成。所得的产物对应于初始化合物，但是根据所采用的氢化反应而具有单键或双键。术语“氢化反应”表示上述反应，而且除非另有说明，不包括其中再生催化剂的步骤。 [0018] 氢化反应如下所示，其中原子用★表示： [0019] [0020] 许多类型的氢化反应是现有技术已知的。本发明方法可以应用于所有已知的其中氢气用作氢源的氢化反应。关于可以用于本发方法中的可能氢化反应的综述可以参见"高等有机化学—部分B：反应和合成（AdvancedOrganic Chemistry·Part B:Reactions and Synthesis）",第 5章，第5 版，Francis A.Carey,Richard J.Sundberg,Springer Verlag,2007,以及M.Freifelder,“有机合成中的催化氢化：工序和评述（Catalytic hydrogenationin Organic Synthesis:Procedures and Commentary）”,Wiley-Interscience,New York,1978,将其全部内容引入本文供参考。 [0021] 氢解反应定义为这样的反应，其中含有碳-碳或碳-杂原子单键的化合物与氢气反应，从而使碳-碳或碳-杂原子单键断裂。 [0022] 氢解反应如下所示，其中原子用★表示： [0023] [0024] 许多类型的氢解反应是现有技术已知的。本发明方法可以应用于所有已知的其中氢气用作氢源的氢解反应。关于可以用于本发方法中的可能氢解反应的综述可以参见"高等有机化学—部分B：反应和合成（AdvancedOrganic Chemistry·Part B:Reactions and Synthesis）",第 5章，第5 版，Francis A.Carey,Richard J.Sundberg,Springer Verlag,2007,以及M.Freifelder,“有机合成中的催化氢化：工序和评述（Catalytic hydrogenationin Organic Synthesis:Procedures and Commentary）”,Wiley-Interscience,New York,1978,将其全部内容引入本文供参考。 [0025] 本发明的反应是在液相中进行的。如果要与氢气反应的化合物是液体，则液相可以是化合物本身，或者可以含有化合物本身。或者，液相可以含有要与氢气反应的化合物的溶液、悬浮液或乳液。 [0026] 液相可以选自任何适用于进行特定反应的任何液体。典型的可以用于液相中的液体的例子包括极性溶剂，例如水、醇（例如C1-4醇）、酯（例如乙酸乙酯，它们可以在现有技术已知的温和条件下使用）、醚（例如二恶烷或THF，它们可以在温和条件下使用，例如室温和大气压）、烷烃（例如环己烷）以及有机酸（例如乙酸）。 [0027] 虽然在气相反应中通常使用大量氢气，但是惊奇地发现本发明方法可以用在含氢气体中的少量氢气进行，所述含氢气体通过液体反应介质，例如鼓泡通过。虽然不希望受限于任何理论，但是假定在含氢气体中的氢气能充分地溶解于液体反应介质中，或如果使用催化剂，则含氢气体能充分与催化剂相互作用，即使在含氢气的反应气体混合物中存在非常少量的氢气。 [0028] 本发明方法能在不使用催化剂的情况下进行。但是，通常希望使用催化剂，这是因为与氢气之间的反应能在更温和的条件下进行。如果存在的话，催化剂通常是均相或非均相催化剂，优选是非均相催化剂。 [0029] 均相催化剂能溶于反应介质中。可能的均相催化剂的例子包括过渡金属的可溶性配合物。合适的过渡金属的例子包括铂族金属（例如Pd、Pt、Ru、Ir和Rh）以及铁、钴和镍。可能的均相催化剂的具体例子可以参见"高等有机化学—部分B：反应和合成（Advanced Organic Chemistry·PartB:Reactions and Synthesis）", 第 5 章，第 5 版，Francis A.Carey,RichardJ.Sundberg,Springer Verlag,2007,以及M.Freifelder,“有机合成中的催化氢化：工序和评述（Catalytic hydrogenation in Organic Synthesis:Procedures and Commentary）”,Wiley-Interscience,New York,1978,将其全部内容引入本文供参考。 [0030] 非均相催化剂不能溶于反应介质中。可能的非均相催化剂的例子是固体过渡金属或它们的化合物，通常是细分的形式，或沉积在载体上的过渡金属或它们的化合物。合适的过渡金属的例子包括铂族金属（例如Pd、Pt、Ru、Ir和Rh）以及铁、钴和镍。铬铁矿催化剂是可能的非均相催化剂的另一类例子。可能的载体的例子是碳、碳酸钙、硫酸钡、氧化铝和二氧化硅。可能的非均相催化剂的例子包括阮内镍、铬铁矿催化剂，以及在载体上的铂族金属（例如在碳上的铂族金属，例如在碳上的铂或钯），或者作为海绵或作为氧化物形式的铂族金属，例如二氧化铂（Adams催化剂）。可能的非均相催化剂的具体例子可以参见"高等有机化学—部分B：反应和合成（Advanced Organic Chemistry·Part B:Reactions andSynthesis）", 第 5 章，第 5 版，Francis A.Carey,Richard J.Sundberg,Springer Verlag,2007,以及M.Freifelder,“有机合成中的催化氢化：工序和评述（Catalytic hydrogenation in Organic Synthesis:Procedures andCommentary）”,Wiley-Interscience,New York,1978,将其全部内容引入本文供参考。 [0031] 此反应可以在任何合适的压力下进行。压力将取决于要进行的具体反应。通常，反5 7 应将在大气压或升高的压力下进行。压力可以例如是在约1×10Pa至约3.5×10Pa的范围 5 内。在本发明的一个实施方案中，压力是约大气压（约1×10Pa）。在另一个实施方案中，压 5 5 5 7 力是约1×10Pa至约7×10Pa。在另一个实施方案中，压力是约7×10Pa至约3.5×10Pa。 关于气体压力的上述数值是表示要用于氢化反应中的气体的总压力，而不是氢气分压。 [0032] 此反应可以在任何合适的温度下进行。温度将取决于要进行的具体反应。通常，反应将在室温（例如约20-25℃）或升高的温度下进行。温度可以例如在约-25℃至约300℃范围内，这取决于要进行的具体反应。在一个实施方案中，温度优选是约-25℃至约250℃，或者约-25℃至约100℃，更优选约0-50℃。 [0033] 在需要时，公知的添加剂和助剂可以用于本发明方法中。例子是用于影响催化剂活性的钝化物质，例如用于在碳酸钙上的钯催化剂的铅，例如参见Lindlar,H.;Dubuis,R.(1973),"用于炔类的部分还原反应的钯催化剂（Palladium Catalyst for Partial Reduction of Acetylenes）",Org.Synth.,Coll.第5卷:880。具有改进的活性的催化剂是例如用于碳-碳三键向碳-碳双键的部分还原反应和用于酰氯向醛的还原反应。 [0034] 本发明方法可以按照间歇或连续方式进行。在一个优选实施方案中，本发明方法通过使含氢气体连续流过液相进行。在一个优选实施方案中，将所述气体简单地鼓泡通过反应液体。或者，所述气体可以通过喷嘴或通过烧结的金属或玻璃烛注射。所述气体也可以在高压釜中在高压下置于液体上，在这种情况下变化数次直到反应完成。 [0035] 含氢气体含有至多约10体积%的氢气和至少约90体积%的惰性气体。本领域技术人员能通过简单的实验确定适用于此反应的氢气的下限。例如，本领域技术人员可以从5体积%氢气的初始量开始，并按照逐步的方式降低在含氢气体中的氢气的量，并且观察是否仍然能从氢化反应或氢解反应形成所需的产物。 [0036] 惊奇的是，本发明人发现本发明方法的整体反应条件在温度和压力方便保持与相应使用纯氢气的方法基本上相同。这意味着可以与氢气在液体反应介质中在室温和环境压力下使用纯氢气作为反应气体进行反应的化合物也能在相同的液体反应介质中在室温和大气压下使用本发明方法中所用的反应气体混合物进行反应。因此，本领域技术人员从与使用纯氢气作为反应气体的公知的与氢气之间的反应相关的丰富知识开始，并且可以使用这些条件作为起点，通过用本发明方法中所用的反应气体混合物代替含有100体积%氢气的气体实施此方法。 [0037] 本发明方法优选使用含有约0.1-10体积%氢气和约90-99.9体积%惰性气体的气体进行。在一个优选实施方案中，所述气体含有约1-7体积%的氢气和约93-99体积%的惰性气体，更优选所述气体含有约2-6体积%的氢气和约94-98体积%的惰性气体，最优选含有约5体积%的氢气和约95体积%的惰性气体。可商购的含有约5体积%氢气/95体积%氮气的混合物特别优选用于本发明方法中。 [0038] 在一个优选实施方案中，所述气体基本上由上述量的氢气和惰性气体组成。在本文中，“基本上由…组成”表示气体可以含有最多约5体积%、优选最多约2体积%、更优选最多约1%的与氢气和惰性气体不同的其它组分。在另一个优选实施方案中，所述气体由上述量的氢气和惰性气体组成。 [0039] 惰性气体可以是在所述反应中呈惰性的任何气体。惰性气体的例子包括氮气和稀有气体（例如氩气），以及它们的混合物。由于成本原因，氮气是优选的惰性气体。 [0040] 通过使用上述含氢气体，本发明提供了简单的、成本有效的和安全的与氢气之间反应的方法。因为所述气体本身不是爆炸性的，或与空气组合时也不是爆炸性的，所以可以避免在现有技术中对于与纯氢气反应时所需的那些严格安全措施。这使得本领域技术人员能使用先前由于缺乏足够安全措施而被认为不适用于与氢气反应的那些设备，和/或能在先前由于缺乏足够安全措施而被认为不适用于此目的的环境中操作。 [0041] 对于基质（即，要与氢气反应的化合物）没有特别的限制，基质可以是能进行所需反应的任何化合物，所需反应是例如所需的氢化反应或氢解反应。优选，所述化合物是有机化合物，更优选具有28Da至100kDa分子量的化合物，甚至更优选具有40Da至50kDa分子量的化合物，例如50Da至10,000Da. [0042] 在氢化反应的情况下，所述基质是含有双键或三键的化合物。所述化合物通常是有机化合物。在一个实施方案中，所述化合物是非聚合的。双键或三键优选是选自： [0043] C＝C C≡C NO2 [0044] C＝N C≡N [0045] C＝O 和–N=N-。 [0046] 合适的含有双键或三键的化合物的例子包括烯烃、炔烃、酮、醛、硝基化合物、亚胺、肟、腈、芳基化合物和杂芳基化合物、腙、嗪和偶氮化合物，其中优选的是烯烃、炔烃、酮、醛、酯、硝基化合物、亚胺、肟和腈，甚至更优选烯烃、炔烃、硝基化合物、亚胺和肟。 [0047] 典型的氢化反应包括以下反应： [0048] （i）烯烃结构部分向烷烃结构部分的还原反应， [0049] （ii）炔烃结构部分向烯烃结构部分的还原反应， [0050] （iii）炔烃结构部分向烷烃结构部分的还原反应， [0051] （iv）硝基结构部分向胺结构部分的还原反应， [0052] （v）亚胺结构部分向胺结构部分的还原反应， [0053] （vi）肟结构部分向胺结构部分的还原反应， [0054] （vii）腈基向胺基的还原反应， [0055] （viii）酮结构部分向醇结构部分的还原反应， [0056] （ix）醛结构部分向醇结构部分的还原反应， [0057] （x）芳族结构部分向相应饱和环状结构部分的还原反应， [0058] （xi）杂芳基结构部分向相应饱和杂环结构部分的还原反应， [0059] （xii）酰氯结构部分向相应醛的还原反应（罗森蒙德（Rosenmund）还原），[0060] 更优选的是反应（i）至（ix），甚至更优选的是反应（i）至（vi）。一般，不太严格的反应可以用于更优选的反应。尤其是，最优选的反应甚至在室温和环境压力至稍微升高的5 不超过7×10Pa的压力下操作。用于要与氢气反应的特定基质的合适的催化剂和/或反应条件可以参见"高等有机化学—部分B：反应和合成（Advanced Organic Chemistry·Part B:Reactions and Synthesis）", 第 5 章， 第 5 版，Francis A.Carey,RichardJ.Sundberg,Springer Verlag,2007,以及M.Freifelder,“有机合成中的催化氢化：工序和评述（Catalytic hydrogenation in Organic Synthesis:Procedures and Commentary）”,Wiley-Interscience,New York,1978,将其全部内容引入本文供参考。 [0061] 一种其中将烯烃结构部分还原成烷烃结构部分的可能应用实施方案是在从可待因制备二氢化可待因期间或从麦角胺、麦角日亭、麦角毒素或麦角酸制备二氢麦角隐亭（dihydroergot-alcaloides）期间采用的氢化反应。这种氢化反应通常使用非均相催化剂5 进行，例如基于Pd、Pt、Ir或Ni的催化剂，并且即使在室温和约大气压（约1×10Pa）下也快速进行。关于合适的条件，可以参见实施例2。 [0062] 一种其中将硝基结构部分还原成胺结构部分的可能应用实施方案是9-硝基二甲胺四环素的氢化反应，例如在替格环素的氢化期间。这种氢化反应通常使用非均相催化剂5 进行，例如基于Pd、Pt、Ir或Ni的催化剂，并且即使在室温和约大气压（约1×10Pa）下也快速进行。关于合适的条件，可以参见实施例3。 [0063] 一种其中将C=N结构部分还原成胺结构部分的可能应用实施方案是阿普瑞明（aprimin）的氢化反应，例如在阿瑞吡坦（aprepitant）的制备期间。这种氢化反应通常使用非均相催化剂进行，例如基于Pd、Pt、Ir或Ni的催化剂。 [0064] 可能的用于氢化反应的均相催化剂的例子包括Wilkinson's催化剂– (Ph3P)3RhHal),Crabtree's催化剂([(三环己基膦)Ir(1,5-环辛二烯)(吡啶)]PF6 )以+ – 及Brown's催化剂([(Ph2P(CH2)4PPh2)Rh(nbd)]BF4 )。所有这些催化剂可以用于本发明中，例如用于氢化烯烃。 [0065] 如果需要的话，氢化反应可以按照对映体选择性方式通过使用手性催化剂进行。可能的对映体选择性催化剂的例子包括与下述物质的过渡金属配合物：DIOP,CHIRAPHOS,PROPHOS,PHENPHOS,CYCPHOS,DBPP,NORPHOS,CAMPHOS,DPCP,PYRPHOS,BPPM,PPPFA,DUPHOS,DIPHEMP,BINAP,DIPAMP,和DINAP。 [0066] 可能的氢化反应的另一个例子是与Lindlar催化剂的反应。 [0067] 上述催化剂作为可能用于本发明氢化反应中的可能催化剂的例子给出。但是，它们仅仅用于说明目的，并不限制本发明的范围。 [0068] 硝基结构部分的氢化反应的例子如下所示： [0069] [0070] 其中催化剂是在炭上的10%钯，用50%水润湿，并且此方法在以下条件下进行：在基质于甲醇/盐酸中的3-5%溶液中加入对应于基质重量的15-20重量%的量的催化剂（基于干重计），然后将5体积%氢气/95体积%氮气的混合物于20-25℃和约100毫巴的轻微过压下鼓泡通过浆液，直到通过HPLC检测到原料已经消失。 [0071] 烯烃向饱和烃的氢化反应的例子如下所示： [0072] [0073] 炔烃向饱和烃的氢化反应的例子如下所示： [0074] [0075] 腈向伯胺的氢化反应的例子如下所示： [0076] [0077] 但是，本领域技术人员将能理解腈向伯胺的还原反应更通常需要50-100℃的高温和高压。 [0078] 在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及化合物与氢气反应的方法，其中此反应是氢化反应，并且使用含有约1-7体积%氢气和约93-99体积%惰性气体的含氢气体进行，并且要与氢气反应的化合物是在液相中提供的，其中所述化合物是分子量为50Da至5 5 10,000Da的有机化合物，其中压力是约1×10Pa至约7×10Pa，其中温度是约0-50℃，尤其是其中用于氢化反应的基质是含有能在上述温度和气体压力条件下发生断裂的双键或三键的化合物，尤其是其中所述反应选自烯烃结构部分向烷烃结构部分的还原反应、炔结构部分向烯烃结构部分的还原反应、炔结构部分向烷烃结构部分的还原反应、硝基结构部分向胺结构部分的还原反应、亚胺结构部分向胺结构部分的还原反应、以及肟结构部分向胺结构部分的还原反应。 [0079] 在氢解反应的情况下，基质是含有能在与氢气的反应中发生断裂的碳-碳或碳-杂原子单键的化合物。所述化合物通常是有机化合物。在一个实施方案中，所述化合物是非聚合的。所述化合物优选具有选自以下的结构部分： [0080] [0081] 其中断裂的键用粗线表示。 [0082] 典型的氢解反应包括以下反应： [0083] （i）通过氢解除去苄基氧基羰基； [0085] （iii）苄基醚向相应苄基化合物和醇的反应； [0086] （iv）苄基二烷基胺向相应二烷基胺和甲苯的反应； [0087] （v）具有C-Hal键的化合物向相应具有C-H键的化合物的反应（其中Hal是Cl、Br、I或F；优选I、Br或Cl；更优选I或Br；甚至更优选I）； [0088] （vi）环氧化物向相应醇的开环反应； [0089] （vii）C-S键断裂形成相应的具有C-H键的化合物和硫化氢；和 [0090] （viii）酯向相应伯醇的反应。 [0091] 优选的是反应（i）至（v），更优选反应（i）至（iv），甚至更优选反应（i）和（ii）。 [0092] 在一个优选实施方案中，可以使用根据本发明的氢解反应以除去保护基团。这种实施方案的一个例子是任选取代的苄基醚向醇和任选取代的苄基化合物的氢解反应。 [0093] [0094] 其中苯环可以任选地被取代（例如被甲氧基或卤素取代），和其中R是能在具体使用条件下与催化氢化反应相容的残基。 [0095] 用于除去保护基团的本发明氢解反应的另一个优选例子是苄基氧基羰基（Cbz）基团的断裂。 [0096] [0097] 其中苯环可以任选地被能在具体使用条件下与催化氢化反应相容的残基取代（例如被烷基、甲氧基或卤素取代），和其中R是能在具体使用条件下与催化氢化反应相容的残基。苄基氧基羰基（Cbz）基团的断裂是例如在室温和约大气压下进行的。 [0098] 另一类氢解反应的例子包括罗森蒙德（Rosenmund）还原，其中酰氯用氢气在部分钝化的钯催化剂存在下被还原成相应的醛（用胆碱、硫化合物等进行钝化）。 [0099] 在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及化合物与氢气反应的方法，其中此反应是氢解反应，并且使用含有约1-7体积%氢气和约93-99体积%惰性气体的含氢气体进行，并且要与氢气反应的化合物是在液相中提供的，其中所述化合物是分子量为50Da至10,000Da的有机化合物，其中压力是约1×105Pa至约7×105Pa，其中温度是约0-50℃，尤其是其中用于氢解反应的基质是含有能在上述温度和气体压力条件下发生断裂的碳-碳或碳-杂原子单键的化合物，尤其是其中所述反应是除去苄基氧基羰基。 [0100] 本发明还涉及含有至多约10体积%氢气和至少约90体积%惰性气体的含氢气体用于能进行催化氢化或氢解的有机化合物的催化氢化或氢解反应的用途，其中用于催化氢化或氢解反应的基质是在液相中提供的，尤其是涉及从上述本发明方法的应用获得的用途。 [0101] 上述催化剂作为可能用于本发明氢解反应的催化剂的例子给出。但是，本发明不限于此。 [0102] 下面通过实施例说明本发明。但是，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。实施例 [0103] 实施例1 [0104] 将4.46g二苯基乙炔溶解在150ml甲醇中。加入1g的10%披钯碳（可作为RD-9210从Hindustan Platinum Inc获得）。使95体积%N2和5体积%H2的混合物（从Linda Gas获得）在室温（20-25℃）和100毫巴的过压下以约30L/h的流速从悬浮液通过11小时。通过过滤除去催化剂。将此溶液真空浓缩。所得的产物通过过滤分离并干燥。获得2.93g二苯基乙烷。 [0105] 1H-NMR(CDCl3,300MHz):2.97ppm(s),4H,2x CH2;7.21-7,26ppm(m),6H,2x H3/4/5arom.;7.30-7.36ppm(m),4H,2x H2/6arom. [0106] 产物的NMR图如附图1所示。炔向烷烃的还原反应是基本上完全的，没有检测到来自三键向烯水平的不完全还原的产物，这可以从烷烃质子在2.97ppm处的积分与芳族质子在约7.2-7.3ppm处的积分总和之比以及不存在与烯烃质子对应的峰（5-7ppm之间）看出。 [0107] 实施例2 [0108] 将0.94g的2-[(1R)-1-[3,5-二（三氟 甲基）苯 基]乙氧基]-3-(4-氟 苯基)-5,6-二氢-2H-1,4-嗪溶解在150ml甲醇中。加入1g的10%披钯碳（可作为RD-9210从Hindustan Platinum Inc获得）。使95体积%N2和5体积%H2的混合物（从Linda Gas获得）以约30L/h的流速从悬浮液通过6.5小时。温度是25-30℃，过压是约150毫巴。通过过滤除去催化剂。将此溶液真空浓缩直到获得油。获得了0.9g的2-[(1R)-1-[3,5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-(2R,3S)-吗啉。 [0109] 1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):1.36ppm(d,3H,J=6.6Hz)CH3,2.97ppm(m,2H)CH2;3.50ppm(d,1H,J=10.2Hz)1/2CH2;3.92ppm(d,1H,J=2.4Hz)CH;3.99ppm(m,1H)1/2CH2;4.41ppm(d,1H,J=2.4Hz)CH;4.69ppm(q,1H,J=6.6Hz)CH;7.05ppm(t,2H,J=9.0Hz)2x CH;7.33ppm(dd,2 1 2 H,J=2.1Hz,J=5.7Hz)2x CH;7.40ppm(s,2H)2x CH,7.85ppm(s,1H)CH. [0111] 实施例3 [0112] 将 88.8g 的 (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7- 二 ( 二 甲 基 氨 基 )-9- 硝基-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-并四苯甲酰胺溶解在2.7L甲醇和40ml浓盐酸中。加入32.0g催化剂（10%披钯碳，被50%水润湿，BASF型号#286063）。使用玻璃过滤烛使95体积%N2和5体积%H2的混合物（从Linda Gas获得）以80L/h的流速从悬浮液通过6.5小时。温度是20-25℃，过压是约130毫巴。在HPLC显示基质已完全反应后，通过过滤除去催化剂。将此溶液真空浓缩。向所得液体加入1.4L水，并且产物在110ml的5%氨溶液帮助下结晶。晶体使用布氏漏斗分离，并于35℃真空干燥。获得了 77.2g的(4S,4aS,5aR,12aS)-9-氨基-4,7-二(二甲基氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-并四苯甲酰胺盐酸盐二水合物。 [0113] 使 用 HPLC测 得 产 物 的 纯 度 是 99.3%。 未 还 原 的 起 始 化 合 物(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-二 (二 甲 基 氨 基 )-9-硝 基-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- 八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-并四苯甲酰胺在此分析中操作约10.3分钟，并且峰面积低于0.1%，几乎未检测到。为了比较，在6.856、7.072和7.663处的峰面积分别是0.14%、0.18%和0.11%。因此，硝基化合物向相应胺的还原反应是基本上完全的。 |
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