磷酸钙盐水泥(calcium phosphate cements，简称CPC)已经被广 泛作为生物兼容性植入物(implant)或填充物(filling material)而用 于牙科和骨头的修补。相关专利例如参见美国第4959104，5092888， 5180426，5262166，5336264，5525148，5053212，5149368，5342441， 5503164，5542973，5545254，5695729，5814681号专利。该等专利的 CPC通常具有一或多个如下缺点：(1)须使用生物活性较差的添加剂；(2) 制程较复杂；(3)操作时间(working time)和凝固时间(setting time) 不符需求，也不易调整；(4)无法直接在水中/血液中/体液中固化成所 需的形状；及(5)固化后在相对较短时间不具有适当强度。

本发明目的之一，在于提供一种磷酸钙盐水泥。
本发明的另一目的，在于提供一种颗粒表面具有须晶/微晶的磷酸 钙盐水泥。
本发明的又一目的，在于提供一种磷酸钙盐水泥的制造方法。
本发明的再一目的，在于提供一种使用磷酸钙盐水泥来治疗一病人 的有缺陷牙齿及骨头的方法。
为了达成上述发明目的，依据本发明所完成的一种磷酸钙盐水泥包 含粒径介于0.05至100微米的磷酸钙盐颗粒，其中该磷酸钙盐颗粒在 它们的外表面上具有须晶/微晶，该须晶/微晶的短径介于1至100纳米， 而长径介于1至1000纳米。
本发明可通过调整磷酸钙盐颗粒的粒径，及/或须晶/微晶的长径及 短径，来符合不同使用目的下的操作时间/凝固时间需求，且本发明的CPC 具有易硬化，且在水或水溶液中不易分散(non-dispersive)的特性。
制备本发明的CPC的一合适方法包含混合磷酸钙盐粉末或碎屑与一 湿化剂，及通过一控制处理控制该磷酸钙盐粉末或碎屑的表面上须晶或 微晶的成长。
适合作为本发明的磷酸钙盐粉末或碎屑，可为任意通常的磷酸钙 盐，例如磷酸二氢钙、磷酸二氢钙水合物、酸性焦磷酸钙、无水磷酸一 氢钙、磷酸一氢钙水合物、焦磷酸钙、三聚磷酸钙、多聚磷酸钙、偏磷 酸钙、无水磷酸三钙、磷酸三钙水合物、磷灰石(apatite)、羟基磷灰 石(hydroxyapatite)，或其混合物或加成物。再者上述的磷酸钙盐粉末 或碎屑的形状可为任意形状的颗粒，可以是圆球形或不规则，而其结晶 构造可为单晶、复晶、混晶、半晶形、无晶形。
较佳地，上述制备CPC的方法进一步包含将控制处理后得到的产品 加予研磨而形成具有一粒径为0.05至100微米的磷酸钙盐颗粒，其中 该须晶或微晶具有一短粒介于1至100nm及一长粒介于1至1000nm。
该控制处理可为一真空处理、有机溶剂处理、微波处理、加热处理 或者其它可控制该须晶或微晶在该磷酸钙盐粉末或碎屑的表面上成长的 处理。
该湿化剂系用于湿化该磷酸钙盐粉末或碎屑，较佳地为一含有磷酸 或磷酸盐的稀磷酸或磷酸盐水溶液。该湿化剂的用量通常须足够实质上 湿化所有的磷酸钙盐粉末或碎屑。但也不一定是必然如此，例如当该控 制处理是有机溶剂处理时，即使稀磷酸或磷酸盐水溶液不足以湿化全部 的磷钙盐粉末或碎屑，仍能由加入一水可兼容有机溶剂而形成一糊状物 以进行后续步骤。
较佳地，该湿化剂为磷酸或磷酸盐浓度大于20ppm的稀磷酸或磷 酸盐水溶液，更佳地大于50ppm，以大于100ppm为最佳。
较佳地，本发明制备CPC的方法包含以一浓度大于100ppm的稀磷 酸或磷酸盐水液浸湿该磷酸钙盐粉末或碎屑，及进行(a)包含在一高于45 ℃的温度干燥所获得的浸湿的磷酸钙盐粉末或碎屑的加热处理；(b)包 含在真空下干燥所获得的浸湿的磷酸钙盐粉末或碎屑的真空处理；或(c) 包含通过微波加热来干燥所获得的浸湿的磷酸钙盐粉末或碎屑的微波处 理。更佳地，在进行该(a)，(b)或(c)处理之前，所获得的浸湿的磷酸 钙盐粉末或碎屑被充分混合以形成一均一的混合物。
选择性地，本发明制备CPC的方法包含以浓度大于100ppm的稀磷 酸或磷酸盐水溶液混合该磷酸钙盐粉末或碎屑，及进行该有机溶剂处 理，包含将所获得的混合物与一水可兼容有机溶剂混合，及在真空下干 燥的。较佳地，该有机溶剂处理系伴随着搅拌同时被进行。更佳地，在 进行该有机溶剂处理之前，浓度大于100ppm的稀磷酸或稀磷酸盐水溶 液与该磷酸钙盐粉末或碎屑的混合物被充分混合。
本发明的CPC的磷酸钙盐颗粒较佳的具有0.2至80微米的粒径， 以介于0.5至50微米为更佳。
前述所指须晶的短径是指须晶的横截面的径长的一平均值；而前述 所指微晶的短径是指该微晶的径长分布的前30％部份的一平均值。前述 所指微晶的长径是指该微晶的径长分布的后70％部份的一平均值。
较佳的，上述须晶/微晶的短径介于2至70nm及长径介于5至800 nm，以长径介于10至700nm为更佳。
上述磷酸钙盐颗粒，其钙/磷莫耳比以0.5至2.5为较佳，以0.8 至2.3为更佳，以1.0至2.2为最佳。
本发明的CPC为生物兼容的，而由其所调配成的糊状物具有在水中 不分散(non-dispersive)的性质，且该糊状物具有一操作时间为数分钟 至数小时，及一凝固时间为数分钟至数小时。因此，由本发明的CPC所 制成的糊状物特别适用于必须与体液或血液接触的骨头/牙科修补的植 入物或填充料，尤其适用于直接注入一骨头的缺陷或空穴中作为填充料 /植入物。
本发明公开了一种治疗一病人的具有缺陷的骨头或牙齿的方法，包 含将本发明的磷酸钙盐水泥与一含硬化促进剂水溶液混合而形成一糊状 物，及a)将该糊状物注入该病人的一骨头的缺陷或空穴内，或b)将该 糊状物塑成一形状并植入该病人的一骨头的缺陷或空穴内。
于本发明的治疗方法中的磷酸钙盐水泥或者该含硬化促进剂水溶 液，必要时可被加入生长因子(growth factor)、医药载体(drug-carrier) 或BMP(bone morphology protein)等。
上述含硬化促进剂水溶液可为含任意可促进磷酸钙盐固化的通常化 合物或组成物的水溶液，例如含磷酸盐、钙盐或氟化物的水溶液。即该 含硬化促进剂水溶液可为含磷酸盐离子、含钙离子或含氟离子的水溶 液，或同时含磷酸盐和氟离子的水溶液。
上述含硬化促进剂水溶液中的硬化促进剂的含量并无特定限制，但 以1mM至3M为较佳，10mM至1M为更佳。
上述磷酸钙盐水泥和含硬化促进剂水溶液的比例并无特定限制，然 而该水溶液的用量必须足以使实质上全部磷酸钙盐水泥达到湿化 (wetting)的结果即可，不足的水分，可由注入或植入处的体液或唾液 补充。只有当该水溶液用量比例减少时，水溶液中的硬化促进剂含量宜 相对提高。
本发明提供的磷酸钙盐水泥颗粒表面具有须晶/微晶的；本发明可 通过调整磷酸钙盐颗粒的粒径，及/或须晶/微晶的长径及短径，来符合 不同使用目的下的操作时间/凝固时间需求，且本发明的CPC具有易硬 化，且在水或水溶液中不易分散(non-dispersive)的特性。
本发明的CPC为生物兼容的，而由其所调配成的糊状物具有在水中 不分散(non-dispersive)的性质，且该糊状物具有一操作时间为数分钟 至数小时，及一凝固时间为数分钟至数小时。因此，由本发明的CPC所 制成的糊状物特别适用于必须与体液或血液接触的骨头/牙科修补的植 入物或填充料，尤其适用于直接注入一骨头的缺陷或空穴中作为填充料 /植入物。
附图说明
图1为本发明实施例6所制备的磷酸钙盐水泥的正规化(normalized) 粒子量(％)对粒径(μm)的作图，显示出其粒径分布。
图2为本发明实施例6所制备的磷酸钙盐水泥的扫描式电子显微镜 放大照片(SEM)。
图3及4分别为本发明实施例6磷酸钙盐水泥通过穿透式电子显微 镜放大照片(TEM)所测定的颗粒表面的须晶/微晶的长径及短径分布图。
图5-a至5-c为通常CPC在调配成糊状物后3，10及30秒以针筒 注入水中后的照片。
图6-a至6-c为通常本发明实施例7所制备的CPC在调配成糊状物 后3，10及30秒以针筒注入水中后的照片。
图7-a至7-c为CPC和本发明实施例7所制备的CPC分别被调配成 糊状物及塑成圆柱后，浸在水中5，20及60秒后的照片。
图8及9均为本发明实施例7所制备的CPC的TEM照片。 制备本发明的CPC的一合适方法包含混合磷酸钙盐粉末或碎屑与一湿化 剂，及通过一控制处理控制该磷酸钙盐粉末或碎屑的表面上须晶或微晶 的成长。