本发明的领域在于磷酸钙粘固剂。 背景技术
磷酸钙无机物是自然界存在的骨骼中最重要的无机成分。骨骼中大部分的磷酸 钙是以羟磷灰石或其变更性形式如碳酸磷灰石(一种羟磷灰石的碳酸盐取代型)存 在的。当天然存在的骨骼遭到破坏或破裂时，经常希望用骨骼代用材料以替换损坏 的骨骼。由于羟磷灰石及其代用形式，无论在化学上还是结构上，与天然存在的骨 骼中发现的磷酸钙无机物极其相似，所以就骨骼的修补和更换而言，合成羟磷灰石 是有吸引力的材料。
合成的羟磷灰石可以由磷酸钙无机物粘固剂制造，该粘固剂含有干和湿的成 分，当这些成分混合而形成可塑性产物时，就会凝固成为固体物质。发现该粘固剂 中的干组分可以含磷酸源和钙源。描述适用于制备磷酸钙无机物的各种粘固剂的美 国专利包括4,880,610；5,047,031；5,129,905；5,053,212；和5,178,845，这些 专利公开的内容都引证于本发明作为参考。
磷酸钙粘固剂的凝固时间和抗压强度受制备该粘固剂所用的各种钙源的影 响。例如，当磷酸三钙在粘固剂前体中作为钙源时，所得到的粘固剂具有高抗压强 度，另外，在粘固剂制备中使用磷酸三钙时能使粘固剂具有更稳定的可重现的性 质。现已观察到由磷酸三钙制备的粘固剂就pH而言在生理上更易于相容。
尽管在制备碳酸钙无机物粘固剂中使用磷酸三钙作钙源具有优点，但是仍存在 与当前所获得的磷酸三钙源有关的一些问题。例如，用磷酸三钙制备粘固剂，主要 是由β-磷酸三钙组成的，通常需要很长的凝固时间，这会使它们在许多的用途方 面不能实际使用，包括粘固剂要就地凝固的应用场合。此外，目前许多可得到的磷 酸三钙源都不是纯相的，例如它们也含有烧结过的羟磷灰石，这会使粘固剂的强度 和凝固特性都非常差。
因此，开发新的磷酸三钙源是有利的，这种磷酸三钙源在室温下是稳定的，而 且磷酸钙粘固剂的制备中用作钙源时，能使粘固剂相当迅速地固化成为具有高抗压 强度的磷酸钙无机物。 有关文献
感兴趣的专利包括美国专利3,787,900；3,913,229；3,679,360；4,097,935； 4,481,175；4,503,157；4,612,053；4,659,617；和4,693,986。还可参见美国专 利申请GB2,248,232-A，这篇专利描述了含α-和β-磷酸三钙的水硬性磷酸 钙组合物以及日本专利3-112838。参见Gregory等人，J.Res，N.B.S(1974)74： 667-674，Chow，Cer.Soc.of Jap(1991)99：954-964。还可参见，Arends和 Jogebloed，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas(1981)100：3-9。用磷酸钙作封闭器-填 料材料已描述于Chohayeb等人，J.Endodontics(1987)13：384-387。还可参见， Ohwaki等人，13th Ann，Mtg.of the Soc.for Biomaterials，June2-6，1987，纽 约，NY，P209。
                        发明提要
提高了适于生产室温稳定、基本上是相纯净的α-磷酸三钙(α-C3P)的方 法。在本发明方法中，加热磷酸三钙至足以使磷酸三钙转化成基本上相纯净的α-C3P的温度。对得到的相纯净α-C3P进行骤冷处理，以得到室温下稳定的、相纯 净的α-C3P产物。磨碎得到的α-C3P产物以提供在磷酸钙无机物粘固剂制备 中适用于作钙源的活性α-C3P组合物。
                      附图简要说明
图1是按本发明制备的室温稳定、相纯净的α-C3P产物的X-射线衍射图。
图2是由日本Sankin Industries作为Apatite Liner出售的市售商品的α-C3P的X-射线衍射图。
图3a-3d提供分别用喷射粉碎机、湿式球磨机、SWECO*粉碎机和碾磨机粉 碎的α-C3P制剂的X-射线衍射图。
图4a-4d提供的是分别用碾磨机、湿式球磨机、SWECO*粉碎机和喷射粉碎 机粉碎的α-C3P制剂的粒径分布曲线图。
                   具体实施方案的描述
提出了适于生产基本上是相纯净的、活性α-C3P产物的方法。在本发明方法 中，将磷酸三钙源加热到足以使至少基本上所有的磷酸三钙源转化成为基本上相纯 净的α-C3P产物的温度。再使基本上相纯净的α-C3P产物骤冷，得到室温下 稳定的、基本上相纯净的α-C3P产物。然后粉碎骤冷过的α-C3P产物以获得 能适合用于制备磷酸钙无机物粘固剂的α-C3P组合物。
本发明方法的第一步骤是加热磷酸三钙源以使至少基本上所有的磷酸三钙转 化成为α-C3P。磷酸三钙源通常是β-C3P。β-C3P可从各种市售源买到， 但也可以从很容易买到的试剂制备。例如，通过首先使化学计算量的CaHPO4与 CaCO3化合而成为钙与磷酸根比例为1.5∶1的产物以制备β-C3P。把化学计算量 的CaHPO4与CaCO3加到含水的反应体积中。然后把所得到的浆料中的固体在压 力下与液体分离，这里的压力范围约5-30psi，较通用的约5-25psi而典型的 约8-15psi。
在至少基本上所有的磷酸三钙源转化成相纯净的α-C3P中，将磷酸三钙直接 加热到足以使基本上所有的磷酸三钙源转化成为α-C3P的温度。通常，温度的范 围介于约1200℃-1700℃，较通用的约1250℃-1500℃，优选的在约1400℃。 在所指定的范围内使高温维持在较稳定值上以使晶格相经受基本上均匀的、多晶型 转变为α-C3P相。将基本上均匀转变成α-C3P相定义为至少约80％，一般至 少约90％，优选至少约95％，更好至少99％的初始磷酸三钙源已转变成按X- 射线衍射(XRD)分析测定为α-C3P的一个值。
实施磷酸三钙的加热可使用加热炉如圆顶炉、坩锅炉、平炉、感应炉、电弧炉 等等。一旦达到所要求的温度范围，通常在约1-8小时内，更好在约2-6小时， 典型的在约4小时内，就会发生热力学晶体转变成为所要求的α-C3P。得到的α-C3P产物通常是以固体物的形式存在的。
在基本上所有的磷酸三钙源都转变成α-C3P以后，通过迅速降低加热α-C3P的温度至少约300℃，通常降温量至少约600℃，更好至少约700℃而使α-C3P冷却(骤冷)。使固体α-C3P温度骤冷到约80℃-约900℃温度，一般为约0 ℃-约700℃，更好为0℃-约200℃，尤其是约0℃-约60℃的温度，典型的 是室温。温度骤冷可导致α-C3P产物在室温下能保持稳定。
任何适用于骤冷处理加热过的、相纯净的α-C3P的适当装置都可以使用。可 以使用的骤冷装置包括把加热的α-C3P产物放人强的冷气流或冷液体流中，把加 热的α-C3P产物放在具有高热导性和热质的散热片(冷金属板)上，以及类似装 置，通过机械破碎加热的α-C3P产物以构成更大的表面积，由此提高冷却外形而 快速冷却也是有利的。为了更快地将热由α-C3P引出，也可将材料置于两块高热 导性和高容积的板之间进行急冷。一般来说，迅速冷却或温度骤冷处理α-C3P产物到所要求的温度范围时将用约2小时以下的时间，一般低于约45分钟，更好 低于约10分钟。
通过向磷酸三钙源引入离子(或阴离子或阳离子)添加剂以稳定高温相而可使 生产相纯净的α3P更为方便。这些添加剂可包括碱金属或碱土金属盐，尤其是在 温度骤冷处理阶段，使用阴离子如磷酸根离子和硫酸根离子，或其它能进一步提高 α-C3P稳定性的离子。当向磷酸三钙源掺入这些稳定剂时，试剂与磷酸三钙的比 例范围一般从0.001-5％，优选0.01-1％。
所得到的基本相纯净的α-C3P在室温下是稳定的。基本相纯净的含义是产物 的α-C3P至少为约80％，一般至少约90％，优选至少约95％，更好至少99％。 XRD分析可证明所产生的α-C3P的纯度，相纯净的α-C3P产品将具有类似于 图1所示产物的XRD花样。
所制得的室温稳定的、基本相纯净的α-C3P，可用于制备磷酸钙无机粘固剂 中，在这种情况下它可以是钙源，其中粘固剂可由一种或多种钙制备。为了用于制 备粘固剂通常把基本相纯净的α-C3P磨成颗粒状组合物，颗粒组合物的粒度范围 从低于1.0到180μm，一般低于1.0-30μm。尽管它决定于所用磨碎的类型， 但磨碎时间的范围从0.1到80小时，通常为0.5-4小时。任何适用的磨碎装置都 可以使用，包括球磨机、喷射粉碎机、SWECO*粉碎机、碾磨机、锤式粉碎机、 行星式球磨机等。
用作钙源的α-C3P组合物性质能影响其中含有α-C3P的粘固剂的功能性 能。如用于磷酸钙无机粘固剂的磨细α-C3P组合物的平均颗粒粒度以及表面积和 粒度分布都能影响粘固剂的凝固时间和由该粘固剂所产生的磷酸钙无机物的抗压 强度。可能影响磷酸钙粘固剂性质的其它因素还包括α-C3P组合物的纯度。
特别感兴趣的是适用于要就地凝固的，即活性α-C3P组合物的粘固剂的制备 中具有足够活性的α-C3P组合物。这种活性α-C3P组合物将：(a)包含平均粒 径为3-5μm，通常约4μm的颗粒；(b)具有表面积范围约2.5-3.5m2/g， 通常约3m2/g；和(c)具有低于1-30μm的颗粒粒径分布。感兴趣的是基本上与 示于图4a中的粒径分布相同的粒径分布。正如本领域技术人员所熟知的，当用于 这一用途时，“基本相同于”的含义是实际的粒度曲线有可能与图4a中所示的偏 差大到10％而仍然认为与图4a所示曲线相同。如图4a所见，粒径分布是用图示 法表示的，以颗粒的数目作为粒径大小的函数，以具有一个宽峰和一个前置台肩的 曲线给出，随着出现在4-6μm之间，通常约5μm处的宽峰，前置台肩由宽 峰移动2-4μm，通常约3μm。活性α-C3P组合物优选具有与图3d所示相 同的X-射线衍射图，用于本文的术语“相同”一词可理解为与图3d所示衍射图 相差10％的衍射图，包括准确相当于图3d所示X-射线衍射图。
除了上述特征以外，活性α-C3P组合物优选的是基本上没有杂质，如来自研 磨介质的杂质，例如氧化锌、氧化铁等，在这种情况下基本上无杂质意指至少90 ％无杂质，通常至少95％无杂质，优选至少约99％无杂质。尽管研磨基本上相纯 净的α-C3P产品以便能获得具有所述这些特性的组合物的任何适用的方法都可 使用，但优选的研磨方法是碾磨粉碎机。碾磨粉碎机对本领域技术人员是熟知的现 有技术并已描述于Richardson，Modern Ceramic Engineering(1982)和Treatise on Materials Science Technology，卷9(Franklin Wang编辑)(1976)，尽管研磨机的研磨 介质可以是任何适用的材料，但是有一种特别适于研磨α-C3P产品的材料是氧化 钇稳定的氧化锆，因为它的硬度和抗磨性是非常的。当α-C3P是用碾磨机研磨 时，典型的研磨时间为10分钟-24小时，通常30分钟-2小时。
尽管上述生产活性磷酸三钙组合物的方法已就使用本发明相纯净的α-C3P作为磷酸三钙源进行了描述，但是其它形式的磷酸三钙也可按本发明的方法进行研 磨以提供活性磷酸三钙组合物。本领域一般技术人员所熟知的另外形式的磷酸三钙 包括有β-磷酸三钙、α′-磷酸三钙等。
本发明的活性C3P组合物，例如由α-C3P制备的，并用于磷酸钙粘固剂的制 备中，如描述于欧洲专利0416761、EP-A-0347028和WO92/02453中，这些 专利公开的内容都引入本发明作为参考。磷酸钙无机物可通过混合基本上没有无结 合水的磷酸源、钙源以及润滑剂，而生产生理上可接受的、能凝固成固体物质的可 塑性产物。当要求磷灰石产物时，钙与磷酸根离子的比优选是约1.0和约2.0，更 好的约1.67。任选地，结晶核，特别是羟磷灰石或磷酸钙晶体，也可包括在混合 物中。当用于制备磷酸钙无机粘固剂时，本发明的活性α-C3P制剂也可与至少一 种外加的钙源，包括β-C3P、磷酸四钙(C4P)、碳酸钙(CaCO3)或氢氧化钙(Ca(OH)2) 混合。还发现活性α-C3P组合物可用于其中钙源至少部分已与酸性磷酸根离子源 反应的磷酸钙无机粘固剂的制备中。这种粘固剂描述于共同待审的1993年7月22 日申请的U.S申请号08/096,161，和1994年8月23日申请的08/294,325中，这些 专利公开的内容引入本文作为参考。
在制备磷酸钙粘固剂中，当本发明活性α-C3P组合物用于磷酸钙粘固剂中 时，钙源优选的是以至少含20％活性α-C3P组合物，通常至少50％活性α-C3P组合物，更好的是至少70％活性α-C3P组合物的混合物形式，其中剩余钙 源百分比包括β-C3P、TCP、CaCO3或Ca(OH)2。当用氢氧化钙作外加钙源时， 一般是以混合物的干成分的0.1-约10重量％，优选1-2重量％的混合物形式 存在。尤其是碳酸磷灰石产物是优选的，CaCO3可用作外加钙源且优选以在混合 物中以约2-约40重量％存在，或者按需要提供具有约3-约8重量％的碳酸盐 的最终产品。当碳酸钙用作外加钙或碳酸根源时，与中和剂如氢氧化钙和氧化钙相 比，反应导致温升比较低；然而，有大量的气体放出，这在混合过程中必须释放的。 依酸源性质而定，一般提供的钙源是反应混合物的干成分的约1-约95重量％， 优选约40-约90重量％，或者按要求提供对要求产品来说合适的钙与磷酸根摩尔 比。
用于反应的磷酸源可以是任何部分被中和的磷酸，尤其是最多到并包括首先的 两个质子完全中和，如在二二元的磷酸钙，更具体地是第一个质子被中和，成为磷酸一 钙一水合物(MCPM)。另外，磷酸可由正磷酸组成，优选以晶体形式，也就是基本 上没有结合水的。通常酸源是混合物干成分的约1.0-约40重量％。
合适的润滑剂或液体成分可以包括任何选自生理上相容的液体的润滑剂，包 括，但不限于，水或其纯化过的多种形式，含水的链烷醇，例如甘油，当链烷醇以 小量存在时，优选是低于约20体积％，pH缓冲的或非缓冲的溶液，描述于美国 专利5,336,264的溶液，该专利公开的内容引入本文作为参考。
在与液体成分混合成为混合物前制备干成分，随后与液体成分混合直到获得基 本上均匀的成分分散体。当加入各种组份时，可使用混合以结合各成分并且可用于 调整粘固剂各成分间的反应程度。任何或所有的成分都可在混合开始前或机械混合 完全前加入。混合方法所包括球磨、Brabender混合、在一个或多个轧辊和一个可 塑性容器之间进行辊压，或类似方法。优选地，混合要完全而且能在较短的时间内 进行或者直到获得均匀的成分分散体为止。当有气体排出时，混合会使大股气体释 放。
混合后，在保持静止的同时使混合物退火，随后持续一段时间使混合物硬化。 在硬化过程中，钙和磷酸源会进行基本上完全的结合反应，出现晶体生长，而最后 产品成为一个整体。
由本发明活性α-C3P制剂制备的磷酸钙粘固剂是生物相容的，pH在约5- 8范围内，通常在约6-7.5。所制备的粘固剂要使其在0-45℃的温度范围的条 件下施用，通常在约正常的生理温度37℃的条件下。当按已描述的方法制备时， 磷酸钙产物具有很低的或没有毒性，基本上是惰性的，与各种宿主成分基本上不具 有有害的相互作用，也就是说，它们是非变应性和非致免疫的，并易于植入。
当用作粘固剂或填料时，用本发明α-C3P组合物制备的磷酸钙粘固剂，在施 用于磷灰石表面时，例如主要由碳酸磷灰石和胶原组成的骨骼或牙齿上时，粘固剂 会与别的磷灰石结合。有利的组合物能与湿的或涂有唾液、血或淋巴液的表面粘附 和结合，会填满空隙，并且与不规则的表面如凹的和凸的相适应。该组合物可涂成 连续物，而不形成显著程度的毛刺或松驰颗粒。此外，发现部分由本发明产物构成 的组合物与替换的骨骼所提供的结构功能在结构上是相容的。
提出下列实施例作为说明而并不限制。
                      实验部分 实施例1合成室温稳定的、相纯净的α-C3P，方法1
把2摩尔的CaHPO4和1摩尔的CaCO3加到272ml水中而产生钙与磷酸根比 例为1.5∶1的浆料。将得到的浆料倒入压滤机然后在10psi压力下从液体中分离出 固体。得到的滤饼置于约1400℃的炉中加热4小时。
为了使加热的滤饼骤冷，把滤饼从炉子里取出放在一个很大的盘上，小心地用 大杵捣碎成为碎片，当暴露于环境的室温条件下时，这些碎片的温度在约30秒钟 内降到700℃，之后连续降至室温。冷却碎片的XRD分析表明碎片是由基本上相 纯净的α-C3P组成的，见图1。
通过在各反应时间段扫描已反应的磷酸钙组合物可获得本次和随后实验的 XRD谱图。粉末X-射线衍射测量是通过在用杵和研钵研磨的生物材料样品上将 样品放于铝样品容器中，用装配42271/0测角计的Philips XRG5000，采用铜kα 照射而完成的。扫描速度为3°/分，步长0.02，2θ角为20-35°，进行样品 扫描。
当降温速度不够迅速时，在得到的产品中鉴定出是羟磷灰石，表明得到的产品 不是相纯净的。为了对比本方法所获得的α-C3P和市售的α-C3P的纯度，也 对日本Sankin Industries销售的(商品名Apatite Liner)α-C3P产品进行了XRD分 析。见图2。市售的α-C3P不是纯的α-C3P，而且含有β-C3P和羟磷灰石。 实施例2合成活性的α-C3P，方法2
使1摩尔的MCPM和2摩尔的CaCO3与316ml水混合获得钙与磷酸根比为 1.5∶1的浆料。将所得到的浆料倒入薄的模具(浅盘)中，在那里CaCO3和MCPM进 行反应。所得反应产物称为“陶坯”该陶坯在炉内被加热至1400℃4小时。然后 从炉中取出1400℃的陶坯放入瓷杵中，由此使陶坯骤冷。
在最终产品的形成中热的陶坯的骤冷速度是重要的。发现当加热材料的温度在 2分钟内降低到600℃时，按XRD分析表明，可以获得室温稳定的、基本上相纯 净的α-C3P产物。如果温度在2分钟内降不到至少600℃时，所得到的磷酸三钙 产品除含α-C3P外还含β-C3P。 实施例3合成活性的α-C3P，方法3
将化学计算量的MCPM和CaCO3混合以产生钙与磷酸根比为1.5∶1的组合物。 使该组合物加压成球。然后将球体置于输送机上而将它们送经温度为1400℃的加 热区。输送机带的移动速度要使球体在加热区保持4小时。在加热区结束时，球体 的温度在通过使小球从运输带上落入冷却的散热片上而迅速降低。 实施例4由含活性α-C3P制剂的粘固剂制备磷酸钙无机物质
通过按化学计量将实施例1制备的活性α-C3P与正磷酸(OPA)、碳酸钙 (CaCO3)或氢氧化钙(Ca(OH)2)、以及磷酸钠水溶液相混合而制备磷酸钙无机物，其 中α-C3P已用球磨机研磨以获得粒径范围低于1-100μm的组合物，而各种 物类和溶液中磷酸钠浓度要调节到在不同配方之间达到一致的流变性质。依配方而 定，与干成分相结合的磷酸钠水溶液的量为6ml-8.25ml。CaCO3和Ca(OH)2在反应中用作外加钙源。碳酸根对于合成磷酸磷灰石是必要的，且进一步起pH缓 冲液的作用。
检测一些含上述成分的不同配方以便确定各种配方的凝固时间*和抗压强度 **。由这些试验所得结果列于下表1中。 *为了测定凝固时间，使用了压痕试验。在压痕试验中，磷酸钙组合物经混合后放 入32mm外径，25mm内径，5mm厚度的样品环中，使用刮刀，将材料压入样 品环内，顶部是平滑的且与凝固环的顶部齐平。在2分钟内，使凝固环小心地滑出 它们在其上制备的平面上，并浸没于37℃的牛血清中再放入恒温箱中，使样品固 化10分钟后从恒温箱中取出样品并进行试验。使用Gilmore针式装置。丁字头速 度定于0.6英寸/分，丁字头移动定为0.05英寸，和电子载荷极限定为最大值，100 磅。在校准Gilmore针式装置(样品制备前)后，把针压入样品0.05英寸，测量针压 入这段距离所需的载荷。 **为了测量各种配方的抗压强度，使用用于测量骨粘固剂(PMMA)抗压强度的 ASTM F451检测法所推荐的一种试验方法。磷酸钙组合物经过混合后装回入注射 器中。然后从注射器中把材料喷入压模中，该压模具有6mm直径，12mm长的圆 柱形的孔。压模装入过量的材料用手指压紧(加压)材料，然后把过量材料抹掉，第 二次过量填注材料并用手指压紧。使过量的材料布满压模表面以形成薄层。另外一 侧也涂装成薄薄一层材料。然后把压模放入小的拉锁(Ziplock)袋中，这个袋再放入 稍大的一个袋中并装满37℃的牛血清然后浸没于保持在37℃和100％RH下的恒 温箱内的水浴中。样品经24小时固化后，很快结束薄层材料并将其从压模中取出， 然后在Instron上进行检测。对于Instron的设定值为在400磅最大载荷下，丁字头 速度为0.1英寸/分。将样品放在盘上并加以破碎。
                                      表1 配方 压痕强度(Ibs) 抗压强度 (MPa) 混合物#1 1.919goPA 9.110gC3P 3.190gCaCO3 0.783gCa(OH)2 足够的0.75m Na3PO4以达 到液固比为0.6  15分-19.81  18分-16.00*  30分-38.5 20.73±1.87 混合物#2 1.326goPA 10.50gC3P 2.550gCaCO3 0.632gCa(OH)X 足够的0.25mNa2HPO4以 达到液固比为0.45  15分-18.5  20分-38.77  30分-58.0 44.25±2.6 混合物#3 0.690goPA 12.01gC3P 1.845gCaCO3 0.459gCa(OH)2 足够的0.25m Na2HPO4以 达到液固比为0.45  16分-44.5  17分-37  18分-37 34.73±2.33 混合物#4 2.989goPA 9.918gC3P 2.400gCaCO3 0.589gCa(OH)2 足够的0.25m Na2HPO4以 达到液固比为0.52  低 30.44 混合物#5 1.450goPA 11.47gC3P 1.666gCaCO3 0.411gCa(OH)2 足够的0.25m Na2HPO4以 达到液固比为0.45 未测 36.04 混合物#6 0.760goPA 13.16gC3P 1.276gCaCO3 0.215Ca(OH)2 足够的0.75m Na，HPO4以 达到液固比为0.45 15分-0.32 20分-0.81 30分-7.31 41.85±2.51 混合物#7 1.11goPA 12.30gC3P 1.276gCaCO3 0.314Ca(OH)2 足够的0.75m Na3PO4以达 到液固比为0.45 15分-43.0 20分-37.9 30分-91.0 34.41±1.96
*低压痕强度表示样品制备问题
上述结果表明用本发明室温稳定的、基本上相纯净的α-C3P制备的磷酸钙粘 固剂可提供具有高抗压强度的磷酸钙无机物产品。然而，由于这些配方的凝固时间 比较长，包含球磨α-C3P组合物的粘固剂不适用于要求粘固剂快速凝固的场合。 实施例5α-C3P组合物的制备
将大量(约10kg)的按实施例1方法制备的室温稳定的、基本上相纯净的α-C3P分成4个等份。每份都经过不同的研磨程序以获得α-C3P组合物。
第一份用研磨机磨碎而获得α-C3P组合物。用于研磨α-C3P产物的研磨机 包含有一个大的、衬有氧化铝的磨缸，其中装有一个有几个氧化钇稳定的氧化锆辊 的研磨辊，氧化锆辊以不同的角度从磨辊伸出。操作磨机时，磨辊以350rpm旋 转。在磨缸中还有数千个5mm的氧化钇稳定氧化锆的圆柱体。接着把α-C3P送 入研磨机中，磨机转动60分钟。每10分钟，往磨机中加入1.5ml无水乙醇以有助 于磨机的研磨效率。
第二份是用Fluid Energy Aljet(宾夕法尼亚)研磨的，其中首先将α-C3P以17 磅/小时的加料速度在10磅压力下加入磨机，然后在110磅下以5磅/小时的加料速 度加入磨机。第二步是重复另外四次。第三份样品是由Norian Corporation用湿球 磨机在有乙醇的情况下研磨18小时。第四份样品由Sweco(肯塔基州)使用SWECO* 粉碎机研磨78小时。
使用各种不同的研磨方法所得的四种不同的α-C3P组合物的特性列于下表2 中。 研磨法 粒度分布* 平均粒径(μm) 表面积(m2/g)** 研磨 见图4a 4.40 2.78 喷射 见图4b 2.84 1.79 湿球磨 见图4c 3.26 2.10 SWECO* 见图4d 1.3 7.88 *研磨过的磷酸三钙样品的粒度分布是用Malvern Masterrsizer MS20仪器测定的。 把约1克的样品放入样品杯中，随后加入约30ml异丙醇以分散干样品。其次，将 样品杯放在摇动盘上并将超声集音器浸入样品杯中。该项技术使用直接射经含要分 析的颗粒浆料的激光源。在操作样品之前，调准和校正装置，使异丙醇流经样品室 而测量本底。样品量是通过加入足够的样品以产生介于0.2和0.3的模糊值而测定 的。分析样品并将结果自动计算。得到平均直径和分布。 **表面积测量是采用Micromeretics Gemini2360 BET表面积分析仪在磨细的磷酸三 钙样品上进行的。把介于1-2克的样品放入样品容器中并记录精确重量。将橡皮 塞放在样品容器上，该容器放入装置的脱气室中。针状气管小心地推入样品粉末， 使流动氮气经过样品粉末。这种氮气流是用作载气以赶净任何吸附的气体。样品管 放置在嵌有脱气室的炉内，温度定存250℃上。试验前，样品脱气12小时以上。 脱气后，把样品密封住再使之冷却，一旦与周围环境条件平衡后将样品放在仪器 上，用键固定样品的鉴定、重量和环境参数并进行样品分析。在本方法中，样品浸 入液氮浴中并与液氮温度平衡。氮气流经样品。平衡后，当氮分子退出样品管时检 测从颗粒表面解吸的氮分子。取5个样品点，再根据这些点确定比表面积。
研磨机磨碎产生的α-C3P组合物含有极少量的杂质，它是由所使用的具体研 磨介质引入的。研磨机研磨的α-C3P呈白色，而球磨的α-C3P呈灰色，喷射 粉碎机研磨的α-C3P呈淡灰色，而SWECO*研磨的α-C3P呈棕色。
各种磨细的α-C3P组合物的晶格结构用XRD分析进行比较。图1提供了烧 结α-C3P的XRD花样，揭示30.00附近有一尖锐峰，这表明高度有序的晶格结 构。喷射粉碎机研磨和球磨研磨的α-C3P组合物的XRD谱图，分别示于图3a 和3b，显示比烧结α-C3P的晶格结构有序程度稍低。对于SWECO*研磨的α-C3P组合物的XRD花样示于图3c，表明，高度毁坏、很少完整的晶格结构。最后 研磨机研磨的α-C3P组合物的XRD花样，示意图3d，表明研磨机研磨的组合 物，比球磨或喷射粉碎机研磨的α-C3P，具有更小的平均晶体尺寸的更多缺陷的 晶体结构，但是比SWECO*磨细的α-C3P，具有较大平均晶体尺寸的更有序的 晶体结构。 实施例6各种α-C3P组合物的活性
实施例4制备的各种类型磨细的α-C3P组合物的活性是通过使用下列粘固剂 配方中各种类型磨细的α-C3P而测定：
0.00196Ca(H2PO4)2·H2O＋0.048Ca3(PO4)2＋0.0185CaCO3
对研磨机、湿球磨机和喷射粉碎机磨细的α-C3P，是将12.65gα-C3P， 1.85g CaCO3和0.493g MCPM与7.2g的0.075m Na2HPO4相混合。对于SWECO* 磨细的α-C3P，是将上述量的干成分与9.6g的0.075m Na2HPO4混合。
活性的测定是通过对各粘固剂的凝固时间和由各种粘固剂的磷酸钙无机物的 抗压强度的测量而进行的。结果列于下表3中。
                                    表3   研磨方法 压痕(＞100磅) 抗压强度(MPa)    磨磅机   ＜10分钟     62±6     喷射   ＞16分钟     50±13    湿球磨   ＞16分钟     38±7    SWECO*     15分钟     12±5
从上述结果明显地看到，用于制备特定α-C3P组合物的研磨类型对含有该组 合物的磷酸钙无机粘合剂有显著的影向。强度达到的程度与包含喷射粉碎机，湿球 机和SWECO*磨细的材料的粘固剂相类似。粘固剂配方中的研磨机磨细的α-C3P在浸没于在37℃下平衡的血清中时，在不到10分钟内通过100磅的最大载荷。由 于认为凝固时间为10分钟时对临床应用是理想的，所以这种粘固剂组合物可用于 就地凝固，含有研磨机磨细的α-C3P组合物的粘固剂在所研究的粘固剂中具有最 好的凝固特性。
就其功能来说，使用SWECO*磨细的α-C3P的粘固剂提供一种不能注射的 且加工困难的非常干的膏状物。此外，最终磷酸钙无机物的抗压强度比用研磨机磨 细的α-C3P制备的水泥所获抗压强度低得多。
可以得出结论研磨机研磨可以提供合适用于磷酸钙粘固剂的活性α-C3P组 合物，因为它提供的粘固剂能在理想的时间内凝固而且生产的磷酸钙无机物具有高 抗压强度。更准确地说，研磨机研磨能提供一种具有临床上合适的凝固和强度特性 的粘固剂所必需的必要粒径分布的α-C3P组合物。尽管其它研究过的研磨方法不 能提供具有必要粒径分布的α-C3P，但变化研磨参数，例如研磨时间，就有可能 产生具有与研磨机磨细的组合物相类似的粒径分布的α-C3P组合物。
根据上述实施例和讨论，很明显本发明提供一种制备室温稳定的，基本上相纯 净的α-C3P产物的方法。本发明的α-C3P产物适合于制备磷酸钙粘固剂，它 使由该粘固剂产生的产物具有很高的抗拉强度。还提供一种研磨本发明α-C3P产物成为有足够活性以用于制备按设计能就地凝固的粘固剂的α-C3P组合物。
在本说明书中提到的所有出版物和专利申请，表明本发明有关的本领域技术人 员的技术水平。所有出版物和专利申请被本文引入作为参考，与每一单个的出版物 或专利申请特定地和分开地表明被引证作参考的是同等。
尽管上述专利通过举例说明和实施例相当详细地进行了说明，是为了更清楚的 理解，但很明显实施一些改变和修正方案仍在所附的权利要求书的范围内。